干粉制劑及使用方法
【專利說明】干粉制劑及使用方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年4月30日遞交的美國臨時申請第61 /817，435號的權(quán)益，該申請 通過引用整體并入本文。
[0003] 領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明技術(shù)整體而言涉及NSAID如阿司匹林的肺部遞送。本發(fā)明技術(shù)整體而言還 涉及用于遞送物質(zhì)的裝置和方法，例如通過吸入遞送藥物至肺部來治療疾病的裝置和方 法。
[0005] 背景
[0006] 肺部遞送治療劑相對于其它遞送形式能夠提供若干優(yōu)勢。這些優(yōu)勢包括快速起 效、患者便于自行施用、減少藥物副作用的潛力、通過吸入易于遞送、消除用針等。吸入治療 能夠提供易于在住院或門診環(huán)境中使用的藥物遞送系統(tǒng)，使得藥物作用非?？焖俚仄鹦?， 并產(chǎn)生最小的副作用。
[0007] 計量吸入器(MDI)被用于將治療劑遞送到呼吸道。MDI通常適合于施用治療劑，所 述治療劑能夠作為固體可吸入干顆粒被配制在壓力下的揮發(fā)性液體中。打開閥以相對高的 速度釋放懸浮液。然后，液體揮發(fā)，留下快速移動的含治療劑的干顆粒的氣溶膠。
[0008] 液體氣溶膠遞送是最古老的肺部藥物遞送形式之一。通常，液體氣溶膠通過空氣 噴射霧化器(air jet nebulizer)產(chǎn)生，該空氣噴射霧化器以高速度從小孔釋放壓縮空氣， 由于Bernoulli效應(yīng)導(dǎo)致在出口區(qū)域形成低壓。參見例如美國專利第5，511，726號。低壓被 用于從第二管抽取待霧化的流體。這一流體隨著其在空氣流中加速而破碎成小液滴。這一 標(biāo)準(zhǔn)霧化器設(shè)計的缺點包括相對大的初級液體氣溶膠液滴尺寸通常需要使初級液滴碰撞 到隔板上以產(chǎn)生可吸入尺寸的次級飛濺液滴;液體氣溶膠液滴尺寸缺乏均勻性;原料藥溶 液的顯著再循環(huán)；以及小的可吸入液體氣溶膠液滴在吸入的空氣中的密度低。此外，所關(guān)注 的特定化合物可能與霧化器遞送系統(tǒng)中通常使用的溶劑不相容。
[0009] 超聲霧化器使用浸沒在貯液器下方的平的或凹的壓電盤以使貯液器的表面共振， 形成液錐（liquid cone)，液錐使氣溶膠顆粒從其表面脫離(U.S. 2006/0249144和U.S. 5， 551，416)。由于在霧化過程中不需要空氣流，因此能夠獲得高的氣溶膠濃度，然而，壓電組 件的生產(chǎn)相對昂貴，并且在霧化懸浮液時是低效的，因此需要活性藥物以低濃度溶解在水 或鹽水溶液中。更新的液體氣溶膠技術(shù)涉及通過使待霧化的液體通過微米尺寸的孔來產(chǎn)生 更小且更均勻的液體可吸入干顆粒。參見例如美國專利第6，131，570號;美國專利第5，724， 957號；以及美國專利第6，098,620號。這一技術(shù)的缺點包括相對昂貴的壓電組件和細網(wǎng)組 件，以及孔被殘留的鹽和固體懸浮液污染。
[0010] 干粉吸入過去依賴于乳糖混合以允許足夠小以被吸入的顆粒的給藥，但是其本身 不是足夠可分散的。已知這一過程是低效的，并且對于一些藥物不起作用。許多團隊已試圖 通過開發(fā)干粉吸入器(DPI)制劑來改善這些缺點，所述干粉吸入器(DPI)制劑是可吸入的且 可分散的，并且因此不需要乳糖混合。用于吸入療法的干粉制劑描述于Sutton等人的美國 專利第5,993,805號;Platz等人的美國專利第6,9216527號;Robinson等人的WO 0000176; Tarara等人的WO 9916419;Bot等人的WO 0000215;Hanes等人的美國專利第5,855，913號； 以及Edwards等人的美國專利第6，136，295號和第5，874，064號。
[0011] 干粉吸入遞送的廣泛臨床應(yīng)用已受限于難以產(chǎn)生具有適當(dāng)?shù)牧?、顆粒密度和可 分散性的干粉，難以保持干粉以干燥狀態(tài)儲存，以及難以開發(fā)在空氣中有效分散待吸入的 可吸入干顆粒的方便的手持裝置。此外，用于吸入遞送的干粉粒徑固有地受限于以下事實： 越小的可吸入干顆粒越難在空氣中分散。盡管干粉制劑相對于不便的液體劑型和推進劑驅(qū) 動型制劑(propellant-driven formulation)提供一些優(yōu)勢，然而干粉制劑具有聚集和低 流動性的傾向，這明顯降低了可分散性以及基于干粉的吸入療法的功效。例如，已知顆粒間 的范德華相互作用以及毛細凝聚效應(yīng)促進干顆粒的聚集。Hickey，A. et al .，"Factors Influencing the Dispersion of Dry Particles as Aerosols"，Pharmaceutical Technology,August，1994。
[0012] 為了克服顆粒間的粘附力，Batycky等人在美國專利第7,182,961號中教導(dǎo)了所謂 的"空氣動力學(xué)上輕的可吸入顆粒(aerodynamically light respirable particle)"的生 產(chǎn)，使用諸如HELOS(由Sympatec，Princeton，N.J.制造）的激光衍射儀器測量時，所述顆粒 具有大于5微米(Mi)的體積中值幾何直徑(VMGD)。參見Batycky等人，第7欄，第42-65行。提 高具有小于IOym的平均粒徑的可吸入顆粒的可分散性的另一方法涉及加入水溶性多肽或 按總組合物的重量計以50%至99.9%的量加入合適的賦形劑(包括氨基酸賦形劑，如亮氨 酸）Al jamal等人，美國專利第6，582，729號，第4欄，第12-19行和第5欄第55行至第6欄第31 行。然而，這一方法降低了使用固定量的粉末能夠遞送的活性劑的量。因此，需要增加干粉 的量來實現(xiàn)所預(yù)期的治療結(jié)果，例如，可能需要多次吸入和/或頻繁施用。另外的方法涉及 在施用期間或在即將施用之前將機械力（如來自壓縮氣體的壓力)施加到小顆粒以破壞顆 粒間粘附的裝置的使用。參見例如，Lewis等人的美國專利第7，601，336號、Dickinson等人 的美國專利第6，737，044號、Ashurst等人的美國專利第6，546，928號或Johnston等人的美 國專利申請20090208582。
[0013] 以上各方法所共有的另一限制是通常產(chǎn)生的氣溶膠包括大量的惰性載體、溶劑、 乳化劑、推進劑和其它非藥物材料?？偟膩碚f，需要大量的非藥物材料來有效形成用于肺泡 遞送的足夠小的可吸入干顆粒(例如小于5μπι，優(yōu)選小于3μπι)。然而，這些量的非藥物材料也 具有減少能夠遞送的活性藥物物質(zhì)的純度和量的作用。因此，這些方法基本上仍然不能夠 將大劑量活性藥物準(zhǔn)確地引入到患者以便全身遞送。
[0014] 血檢檢塞事件（thromboembolic event)如心肌梗塞（myocardial infarction)、 深靜脈血檢形成（deep venous thrombosis)、肺檢塞（pulmonary embolism)、血檢性中風(fēng) (thrombotic stroke)等，可呈現(xiàn)某些癥狀，所述癥狀允許患者或臨床醫(yī)生對該事件提供初 始療法或治療。在某些情況下，可以口服施用81mg、低劑量或嬰兒阿司匹林或常規(guī)阿司匹林 (330mg)以對患者提供初始治療。
[0015]仍然需要提供適合于肺部遞送的非甾體類抗炎藥（"NSAID"）如阿司匹林的新制 劑。
[0016] 概述
[0017]本發(fā)明技術(shù)整體而言涉及包含干顆粒的可吸入干粉，所述干顆粒包含NSAID如乙 酰水楊酸作為活性成分?？晌敫深w?？梢允谴蟮幕蛐〉?，例如幾何直徑(VMGD)在0.5μπι和 3ΟμL?之間?？商娲鼗蛄硗獾兀晌敫煞劭删哂屑s2ΟμL?或更小的質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直 徑(MMAD)。任選地，顆粒的MMAD可以在0.5和1 Ομπι之間，更優(yōu)選在1和1 Ομπι之間。
[0018] 干粉也可以包含大尺寸顆粒（例如20-30μπι)和小尺寸顆粒(例如5μπι或更?。┑幕?合物。這樣，較小的顆粒能夠到達下呼吸道而較大的顆粒將在上呼吸道被捕獲。
[0019] 可吸入干粉組合物可包括藥學(xué)上可接受的賦形劑，如亮氨酸、檸檬酸鈉、麥芽糖糊 精或甘露醇，其可以按重量計以約5%至約90%的量存在。對賦形劑的包括是任選的。
[0020] 在一些實施方式中，以干粉制劑提供NSAID，如乙酰水楊酸，所述干粉制劑包含不 同尺寸的顆粒的混合物，例如（i)具有5wii或更小的中值幾何直徑(VMGD)和/或質(zhì)量中值空 氣動力學(xué)直徑(MMAD)的顆粒與（i i)具有15μπι或更大的中值幾何直徑(VMGD)和/或質(zhì)量中值 空氣動力學(xué)直徑(MMAD)的顆粒的混合物。在一些實施方式中，組合物還可以包括藥學(xué)上可 接受的賦形劑。在其它實施方式中，組合物不含或基本上不含賦形劑。在某些實施方式中， 組合物不含或基本上不含抗聚集賦形劑。
[0021] 本發(fā)明技術(shù)還涉及如本文所述的可吸入干粉或干顆粒用于療法(例如治療、預(yù)防 或診斷）。本發(fā)明技術(shù)還涉及如本文所述的可吸入干顆?；蚋煞塾糜谥委煟òA(yù)防性治 療，如預(yù)防或降低風(fēng)險)如本文所述的心血管疾病(如血栓形成(thrombosis))，以及用于生 產(chǎn)用于治療、預(yù)防或診斷如本文所述的心血管疾病(如血栓形成)的藥物。
[0022] 本發(fā)明技術(shù)還提供了用于治療(包括預(yù)防性治療或降低其風(fēng)險）心血管疾病(如血 栓形成）的藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括:治療有效劑量的干粉形式的NSAID(如乙酰水楊酸）； 干粉吸入器，該干粉吸入器包括吸嘴、用于接收所述劑量的NSAID(如乙酰水楊酸）的儲存 器、以及用于使所述劑量的乙酰水楊酸可通過吸嘴被患者吸入的驅(qū)動件。優(yōu)選地，NSAID(如 乙酰水楊酸）的劑量為約40mg或更低，更優(yōu)選30mg或更低。
[0023] 本文公開的至少一個實施方式的另一方面包括認(rèn)識到需要用于遞送藥物來治療 疾病的改進的裝置和方法，其利用的劑量有效地降低患者的血栓栓塞事件的風(fēng)險，比常規(guī) 劑量低，且使用更加直接的遞送機制施用于全身血流。
[0024] 本發(fā)明技術(shù)的其它特征和優(yōu)點將在下面的描述中進行闡述，并且根據(jù)所述描述， 部分是顯然的，或者可以通過實踐本發(fā)明技術(shù)而獲悉。通過在書面說明書和其權(quán)利要求以 及附圖中特別指出的結(jié)構(gòu)將認(rèn)識并獲得本發(fā)明技術(shù)的優(yōu)點。
[0025] 應(yīng)理解，前述的一般性描述和以下的詳細描述都是示例性和說明性的，并且旨在 提供對所要求保護的本發(fā)明技術(shù)的進一步說明。
[0026] 附圖簡述
[0027]所包括的附圖用于提供對本發(fā)明技術(shù)的進一步理解，并被并入本說明書且構(gòu)成本 說明書的一部分，這些附圖舉例說明本發(fā)明技術(shù)的各方面，并且和說明書一起用于解釋說 明本發(fā)明技術(shù)的原理。
[0028]圖1是根據(jù)本文所公開的方法和系統(tǒng)的一些實施方案，患者使用干粉吸入器的示 意圖。
[0029]圖2A至圖2F示出了根據(jù)一些實施方式，干粉吸入器的用法和配置。
[0030] 詳細描述
[0031]在以下的詳細描述中，陳述了許多具體的細節(jié)以提供對本發(fā)明技術(shù)的全面理解。 但是，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的是，在缺少這些具體細節(jié)中的一些細節(jié)的情況下 仍可以實踐本發(fā)明技術(shù)。在其它實例中，未詳細示出公知的結(jié)構(gòu)和技術(shù)以免模糊本發(fā)明技 術(shù)。
[0032] 1.介紹
[0033] 血栓栓塞癥狀和事件
[0034] 血栓栓塞事件如心肌梗塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、血栓性中風(fēng)等，可呈現(xiàn)某些 癥狀，所述癥狀允許患者或臨床醫(yī)生對該事件提供初始療法或治療。在某些情況下，可以口 服施用81mg、低劑量或嬰兒阿司匹林或常規(guī)阿司匹林(330mg)以對患者提供初始治療。
[0035] 根據(jù)本文所公開的一些實施方式，認(rèn)識到這種治療可能不能如提供足夠的治療效 果所必需的那樣快速地起作用，并因此可能導(dǎo)致不太優(yōu)選的結(jié)果。因此，在一些實施方式 中，公開了一種藥物遞送系統(tǒng)和相關(guān)的方法，其提供了加速的且更有效的用于減少血栓栓 塞事件的風(fēng)險和/或為血栓栓塞事件提供治療的途徑和治療。例如，一些實施方式提供了通 過吸入(如通過干粉吸入器（"DPI"）或計量吸入器（"MDI"））施用非留體類抗炎藥（"NSAID"） 的系統(tǒng)和方法。
[0036] 藥物遞送機制
[0037] 可以以不同方式口服施用藥物，如液體、膠囊、片劑或咀嚼片劑。口服途徑是最常 用的，這是因為其是最方便、最安全且最便宜的。然而，由于藥物通常通過消化道的方式，口 服藥物遞送具有局限性。
[0038] 例如，當(dāng)口服施用藥物時，其在口、胃和小腸中被吸收。在藥物進入血流之前，其必 須穿過腸壁并到達肝臟。在穿過腸壁和肝臟的同時，藥物被代謝，這可降低實際到達血流的 藥物量。藥物的代謝降低了藥物的生物利用度，這經(jīng)常被稱為"首過效應(yīng)"。通常通過在肝臟 和腸壁中的吸收以及胃腸道腔酶、腸壁酶、細菌酶和肝(肝臟)酶來確定首過效應(yīng)過程中損 失的藥物部分。
[0039] 通常，阿司匹林的首過效應(yīng)顯著降低了所施用的劑量的生物利用度。例如，由于胃 中的酸性條件，阿司匹林被胃和小腸上段吸收。被吸收后，阿司匹林被代謝成乙酸和水楊酸 鹽?？诜r，由于首過效應(yīng)，通常僅有約三分之一至三分之二劑量的阿司匹林是生物可利用 的。
[0040] 例如，在Iwamoto K. ,GASTROINTESTINAL AND HEPATIC FIRST-PASS METABOLISM OF ASPIRIN IN RATS, J Pharm Pharmacol .1982Mar;34(3)，pp.176-80中，研究考查了4個 男性受試者在口服650mg溶液后阿司匹林的吸收。如研究報告中所陳述的："吸收過程似乎 遵循一級動力學(xué)，受試者之間的半衰期范圍為4.5至16.0分鐘。靜脈途徑和口服途徑后的阿 司匹林血漿濃度-時間曲線下面積的比較表明，僅有68%的劑量完整地到達外周循環(huán)。"
[0041] 申請人已確定，即便是通過吸入施用的藥物也經(jīng)歷首過效應(yīng)。對于通過吸入的藥 物施用而言，較小的顆粒經(jīng)由鼻途徑向下行進至氣管(windpipe)(氣管(trachea))并進入 肺部。顆粒的尺寸可以決定治療的整體療效。一旦進入肺內(nèi)部，這些顆粒被吸收到血流中。
[0042] 極少的藥物通過吸入施用，這是因為吸入藥物的劑量以及遞送時間常常難以測 量。通常，使用這一方法來施用特異性作用于肺部的藥物，如在計量容器中的氣霧化抗哮喘 藥物，以及施用氣體用于全身麻醉。
[0043]阿司匹林的藥代動力學(xué)
[0044]阿司匹林是水楊酸的乙?；问?，并且阿司匹林中的活性化學(xué)物質(zhì)被稱為乙酰水 楊酸(ASA)。數(shù)百萬人使用阿司匹林，獲得了理想的效果，并且許多人經(jīng)常每天使用嬰兒阿 司匹林。阿司匹林的主要作用是損傷環(huán)氧酶(具體地是COXl和C0X2酶）的功能。
[0045] 通過抑制COXl，阿司匹林能不可逆地抑制血小板凝集，從而降低血液凝塊的風(fēng)險。 此外，C0X2酶的損傷可以通過抑制前列腺素和血栓素來降低體內(nèi)炎癥、僵硬和疼痛。如此， 心臟病發(fā)作、中風(fēng)的高風(fēng)險個體或患有炎癥的個體經(jīng)常服用阿司匹林以解決這些病況的癥 狀和影響。如所注意到的，阿司匹林可有效地減少此類心肌事件的可能性，并采用與嬰兒阿 司匹林一樣小的劑量來減少疼痛和炎癥。然而，至少部分由于其對COXl的抑制，阿司匹林可 增加出血的風(fēng)險并造成器官如胃和腸的損傷，這可能是疼痛的。
[0046] 干粉吸入器技術(shù)
[0047] 如上所述，口服遞送阿司匹林可能產(chǎn)生損傷胃壁的風(fēng)險，導(dǎo)致疼痛、消化不良和高 出血風(fēng)險。此外，根據(jù)本文所公開的實施方式的至少一個方面，認(rèn)識到，在可能牽涉或?qū)е?血栓栓塞事件的緊急情況下，常常難以口服施用藥物。例如，患者可能正經(jīng)歷嘔吐或因其它 情況而無法口服藥物。此外，藥物的口服施用可能是不理想的，因為藥物不能立即到達全身 血流，因而延遲藥物的重要作用。即便如此，由于肝臟和腸中的首過效應(yīng)，到達全身循環(huán)的 藥物的量比所施用的量少得多。因此，根據(jù)本文所公開的各種實施方式的多個方面，認(rèn)識 到，一種可替代的施用途徑可以避免這些不想要的副作用。
[0048] 本文所公開的各種實施方式反映了新的認(rèn)識，即在緊急情況的早期階段通過吸入 遞送藥物可對某些醫(yī)學(xué)病況提供一種快速起作用、有效的初步治療形式。例如，在一些實施 方式中，一旦受到嚴(yán)重血栓栓塞事件的癥狀的困擾，患者可以通過DPI施用治療量的NSAID。 NSAID可以解決與該醫(yī)學(xué)病況相關(guān)的問題或?qū)υ撫t(yī)學(xué)病況提供初始治療。
[0049] 然而，藥物的干粉吸入通常受到咳嗽的限制，使劑量小于毫克。最近在顆粒工程中 的發(fā)展，尤其是PulmoSphere?技術(shù)的發(fā)展，已能在單次動作中遞送較大量的干粉到肺部。參 見David E.Geller，M.D.et al.,DEVELOPMENT OF AN INHALED DRY-POWDER FORMULATION OF TOBRAMYCIN USING PULM0SPHERE? TECHNOLOGY,J Aerosol Med Pulm Drug Deliv.2011August;24(4)，pp. 175-82。在此公開文獻中，經(jīng)由PulmoSpheres?有效遞送了劑 量為112mg的妥布霉素(tobramycin)(在四個膠囊中）。
[0050] 根據(jù)一些實施方式，認(rèn)識到，身體包括各種限制吸入藥物的功效的顆粒過濾器。例 如，口咽傾向于阻止直徑大于5μπι的顆粒通過。然而，為了到達肺泡，顆粒必須具有約Ιμπι至 約5μπι的尺寸。因此，本文的一些實施方式公開了可吸入阿司匹林的制備和用途，其使用類 似于PulmoSpheres?的技術(shù)，以產(chǎn)生