專利名稱：用于預(yù)計量dpi的干粉制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制劑和適于新的填充方法的干粉藥物的形成和裝填，該方法能產(chǎn)生具有預(yù)定用于預(yù)計量干粉吸入器(DPI)的改良性能的計量藥物劑量。
背景在目前的醫(yī)療服務(wù)中，用大量的不同方法實行藥物的定量給藥。在健康護理領(lǐng)域，為獲得有效、快速、用戶容易掌握的這類物質(zhì)的傳遞，通過吸入器將粉末狀藥物直接提供給患者的氣道和肺的可能性的興趣快速增長。由于所吸入劑量的功效往往遠高于，例如，口服給藥的膠囊，因此，吸入的劑量只需是口服膠囊中的一小部分藥物粉末。從而，對更好的藥物組合物和獲得具有相對低的標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)的小和精確的吸入劑量的裝填方法有日益增長的需求。
到目前為止，測定體積的(volumetric)裝填是確定藥物劑量的最普通的方法。通常，第一步中，用機械裝置例如活塞(piston)將一定量的粉末引入標(biāo)有體積的接受器，或所述接受器可經(jīng)重力和/或吸取力裝填。再于第二步中，移動所述接受器至卸載位置，其中，例如所述活塞或所施用的過壓使所裝填的粉末從所述接受器噴入(eject)例如水泡眼(blister)或膠囊等的容器?？蓪⒋罅康慕邮芷靼才旁趧┝?形成器械(dose-forming tool)內(nèi)，這些器械適于機械生成符合相應(yīng)接受器的大量容器，例如，水泡眼或膠囊，以便粉末的劑量可裝入所述容器內(nèi)。劑量-形成的接受器器械可與裝填機聯(lián)結(jié)在一起，以便所述接受器可或多或少地以連續(xù)、循環(huán)方式裝填和清空?？裳芯坷缭诔霭嫖顴P 0 319 131 B1、WO 95/21768、US 5,826,633、US 6,267,155 B1、US 6,581,650 B2、DE 202 09 156 U1、WO 03/026965 A1、WO 03/66436A1和WO 03/66437 A1中的先有技術(shù)的實施例。
適用于吸入的干粉末形式中的活性物質(zhì)需要被精細地分散，以便所述粉末中大多數(shù)(質(zhì)量)顆粒的空氣動力學(xué)直徑(AD)介于1和5μm之間。被吸入時，大于5μm的粉狀顆粒趨于不沉積于肺中，但粘附于口和上氣道，從而造成藥物浪費，甚至可產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。然而，適于吸入的細分散粉末難以自由流動，而趨于粘附于它們所接觸的所有表面，而且小顆粒趨于結(jié)成塊。這是因為范德華力一般強于重力而作用于直徑為10μm或更小的小顆粒。因此，例如，要達到的標(biāo)稱劑量質(zhì)量越小，計量和裝載準(zhǔn)確量的干燥、可吸入粉末組合物進入劑量容器，例如水泡眼，變得越來越困難。因為大多數(shù)活性藥物是非常有效的，多數(shù)情況下，一個劑量中只需要幾分之一毫克。因此，在著手制備藥物劑量前，必須用適用的生理學(xué)上惰性的賦形劑，例如乳糖，稀釋藥物。如今少于1mg、甚至少于0.5mg的標(biāo)稱(nominal)吸入劑量是常見的。用先有技術(shù)方法計量和裝填這么小的劑量是非常困難的。例如，參見出版物US 5,865,012和WO 03/026965A1。往往通過選擇作為稀釋劑的賦形劑處理粉末的流動性差的問題，所述賦形劑含有比所述藥物更大的顆粒，即所述賦形劑的空氣動力學(xué)顆粒直徑大于10μm。然而，在所述活性藥物顆粒和稀釋劑間存在相互作用，以致所述稀釋劑顆粒的規(guī)格發(fā)揮作用，這不僅影響流動性，而且影響活性藥物的小顆粒部分傳遞至DPI的使用者。因此，必須打破相抵觸的目標(biāo)的平衡。例如，參見出版物WO 02/30389。在制藥工業(yè)中的普通慣例是進一步稀釋所述活性物質(zhì)，以使標(biāo)稱劑量增加到可選擇裝填方法的水平。典型地，現(xiàn)有技術(shù)中測定體積的劑量的質(zhì)量在5-50mg之間。這往往意味著所述活性物質(zhì)被稀釋上千倍或更多。困難的是確定活性物質(zhì)和稀釋劑的混合是均勻的和確保劑量物質(zhì)裝載時在每個經(jīng)計量的劑量中的活性物質(zhì)的量是正確的。例如，如果所述組合物含有大顆粒，以改善流動性，就必須關(guān)注對所述粉末的處理，以避免在輸送和處理所述粉末期間易于發(fā)生的顆粒分離。大顆粒趨于停留于貯存腔的最上部而小顆粒趨于落于底部，這當(dāng)然引起所貯存的粉末中細分散的藥物和大顆粒的賦形劑之間的不一致的混合比例。
針對所述藥物制劑，有大量眾所周知的技術(shù)來獲得適當(dāng)?shù)某跫夘w粒大小分布，以確保高百分比的劑量的恰當(dāng)肺沉積。這類技術(shù)包括氣流粉碎、噴霧干燥和超臨界結(jié)晶。還有大量眾所周知的技術(shù)，修飾顆粒間的力，從而獲得具有適當(dāng)粘附力的粉末。這類方法包括對顆粒，例如疏松顆粒和控制形成的粉末狀顆粒的形狀和表面性質(zhì)的修飾，以及加入較大平均粒度的惰性載體(所謂的有序的混合物)。制備細分散粉末的更簡單的方法是碾磨，它生成晶狀顆粒，而噴霧干燥等生成非晶形顆粒。局部和全身傳遞的新藥物往往包括生物大分子，這對所述制劑提出完全新的需求。在我們的出版物WO 02/11803(US 6,696,090)中，公開了適用于經(jīng)電動力學(xué)方法形成劑量的所謂帶電粉末的制備方法和過程。所述公開強調(diào)控制藥物粉末的電性質(zhì)的重要性，并指出劑量形成(dose forming)期間所述粉末中的水分問題和對大氣中的低相對濕度的需要。
在現(xiàn)有技術(shù)裝填方法的另一方面，所選擇的稀釋劑的粒徑要選擇在10-200μm的范圍，即，所述賦形劑也起到更小的活性顆粒的載體的作用。這使所組成的粉末混合物更具可流動性，極大地使膠囊或水泡眼的裝填簡單化。普通計量體積裝填方法是采用劑量分配裝置或用于例如WO 03/066437 A1中的“dosator(劑量填充器)”，或者相當(dāng)簡單地使粉末落到已經(jīng)壓有起計量空穴作用的大量空穴的載體箔上。例如，在將所述劑量推入接收杯狀物例如膠囊或水泡眼之前，dosator(劑量填充器)會將所述粉末壓縮到預(yù)定的程度。但輸送到接收杯狀物期間dosator(劑量填充器)開口端的一些粉末會掉落，或者粉末可粘附于所述dosator(劑量填充器)的其它表面，以至跌落出所述dosator(劑量填充器)的顆粒會生成塵霧并粘附于假定是干凈的臨界面積和表面。往往安排過量的粉末落入或填入所述空穴，因此經(jīng)例如在各種箔密封所述空穴前(使空穴粘合或熔合于載體箔)，用刮片從所述載體箔去除所述過量粉末。所述過程有兩個內(nèi)在的問題；第一個問題是落下的藥物粉末散發(fā)塵霧，于是塵粒停留于附近的其它表面，包括箔的密封區(qū)域，第二個問題是刮片的擦試作用是非常敏感的操作，可能將粉末顆粒留在密封區(qū)域，以至對某些水泡眼的密封不夠完全。密封不好會引起貯存期間各劑量藥物的過早變質(zhì)，以至當(dāng)使用者吸入時，受影響的藥物不能起到預(yù)定的作用，對需要治療的使用者潛在地產(chǎn)生嚴(yán)重問題。
所述現(xiàn)有技術(shù)的藥物劑量制備方法的使用者所面臨的另一個問題是，當(dāng)制備可用于干粉吸入器(DPI)的劑量時，所述粉末組合物的去聚集(de-aggregating)問題。因為制備中首先需要優(yōu)先考慮的是制備幾乎自由流動的粉末組合物的劑量，以實現(xiàn)劑量之間一致性和各批次粉末之間的小變異，使DPI中的劑量藥物去聚集的能力未得到同樣的關(guān)注。因此所述藥物劑量的功效是普通的；所傳遞藥物的細顆粒部分往往低于25％。
形成計量劑量的最近的現(xiàn)有技術(shù)方法采用靜電或電-動力學(xué)領(lǐng)域的沉積工藝或它們的結(jié)合，以使藥物粉末的荷電顆粒沉積至基質(zhì)元件(substrate member)，例如靜電吸盤(chuck)或劑量給藥元件(dosingmember)上。采用電場技術(shù)沉積微克和毫克量的干粉的方法公開于我們的美國專利號6,592,930B2，該文獻通過引用全文結(jié)合到本文中。所述方法特別適用于制備質(zhì)量小于10mg的小劑量。形成于基底元件上的藥物粉末的適用劑量的實例是電-劑量(electro-dose)。術(shù)語電-劑量出現(xiàn)于我們的瑞典專利號SE 0003082-5(其通過引用結(jié)合到本文中)指預(yù)計用于干粉吸入器的預(yù)計量藥物粉末的劑量。電-劑量由包括含或不含一種或多種賦形劑的活性粉末物質(zhì)或干粉藥物制劑的帶電粉末形成，電-劑量形成于為給藥元件部分的基底元件上。根據(jù)所占區(qū)域、粉末外形、顆粒大小、質(zhì)量、疏松性、粘附性等，這樣形成的電-劑量表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)男再|(zhì)，以通過采用適用的干粉吸入裝置易于去聚集并分散進入空氣中。
然而，還需要改進的藥物制劑和更好地適合于劑量形成的方法，使裝填過程準(zhǔn)確、可靠，以精確計量和形成用于吸入的細分散的干粉藥物劑量。
概述本發(fā)明公開干粉藥物制劑和形成和裝載所述制劑的結(jié)合顆粒的、計量的、無粉塵的疏松裝載物至預(yù)期用于插入干粉吸入器的劑量容器中的方法。這些劑量被排列用于經(jīng)吸入延長遞藥，由此高度可傳遞的細顆粒劑量從所述吸入器中散發(fā)出來。
所公開的制劑包含至少一種平均粒徑不小于0.5μm且不大于6μm的細分散的藥理學(xué)活性成分和任選的至少一種藥理學(xué)上可接受的、干的細分散賦形劑。所述制劑適于形成和裝載過程，所述過程可以以測定體積的裝填或以粉末顆粒的電-動力的(electro-dynamic)沉積為基礎(chǔ)，這樣制劑的計量劑量的特征在于，在預(yù)先限定尺寸的大結(jié)構(gòu)中含有一種或多種無粉塵的疏松裝載物且具有預(yù)期的機械強度。
在本發(fā)明的其它方面，對所述藥物劑量的在線或離線檢查可能通過應(yīng)用一種或多種測量系統(tǒng)，例如，光學(xué)觀測系統(tǒng)、激光系統(tǒng)、近紅外系統(tǒng)、電場系統(tǒng)和電容系統(tǒng)實現(xiàn)。如此，質(zhì)量控制被簡單化。
藥理學(xué)活性成分以顆粒質(zhì)量的至少80％且優(yōu)選至少90％，以1-10μm，更優(yōu)選1-5μm，且最優(yōu)選1-3μm范圍的空氣動力學(xué)直徑存在，后者的范圍特別適合于全身起作用的活性成分。
此外，組成劑量的計量裝載物有利地形成并裝入經(jīng)選擇的劑量容器中，優(yōu)選用于正常室溫和低于30％，優(yōu)選低于20％和最優(yōu)選10％相對濕度的環(huán)境條件下的防潮的高度防滲密封容器(high barriercontainer)。
所述制劑典型地產(chǎn)生范圍在0.1-50mg，且優(yōu)選0.5-25mg的預(yù)計量劑量。
制備和裝載計量劑量的特定方法采用所公開的干粉制劑的適于改進的測定體積的裝填和計量和電-動力的劑量和計量。因此，針對經(jīng)干粉吸入器(DPI)延長的傳遞，特別調(diào)整所述粉末制劑和疏松裝載物?？刹捎酶鞣N現(xiàn)有技術(shù)的DPI，例如具有延長劑量傳遞特征的類型、裝備有空氣刮刀(razor)裝置的類型和在帶有可剝離密封帶的延長帶中具有多劑量容器的類型。
本發(fā)明制劑由獨立權(quán)利要求1和附屬權(quán)利要求2-14提出，裝載方法分別由獨立權(quán)利要求15和25和附屬權(quán)利要求16-24和26-33提出。
圖的簡述通過參考帶有附圖的下列詳述，可最好地理解本發(fā)明及其其它目的和優(yōu)點，其中

圖1說明表示要求保護的測定體積的裝填方法的步驟的流程圖；圖2說明表示要求保護的電-動力的定量給藥方法的步驟的流程圖；圖3表示裝填器械的優(yōu)選實施方案的程序化主圖及相關(guān)細節(jié)；圖4大體表示裝填器械和空氣噴嘴、空氣補給管的實施方案的縱剖面圖，和器械、帶粉末釋放斜槽的貯存腔中的粉末和要裝填的容器的相對位置；圖5用照片表示裝載于根據(jù)本發(fā)明的劑量容器的普通劑量床上的兩種典型的測定體積的裝載物的實施方案；圖6用照片表示根據(jù)本發(fā)明，具有結(jié)合顆粒的完整裝載物并裝載于的劑量容器的劑量床上的兩種典型的測定體積的藥物劑量的特寫鏡頭，和圖8表示電-動力的劑量生成方法的實施方案的程序化主圖。
發(fā)明描述本發(fā)明公開干粉藥物制劑和形成和裝載組成所述制劑的預(yù)計量劑量的結(jié)合顆粒的、無粉塵化疏松裝載物進入劑量容器的方法。所述劑量打算用于吸入，用于對抗呼吸疾病的局部肺沉積或用于深度肺沉積和全身作用。本發(fā)明的目的是提供具有下列性質(zhì)的制劑和計量劑量·所述制劑的粉末顆粒間的控制的內(nèi)聚力·粉塵化疏松裝載物的可以忽略的傾角(inclination)·易于壓制用于測定體積的計量和均勻裝填相對小劑量的制劑·易于使經(jīng)吸入分散進入空氣的結(jié)合顆粒的粘附的裝載物的去聚集·適于延長傳遞和逐漸煙霧化的制劑和計量劑量如果不是明確地另有所指，在本文的上下文中，所有涉及的比率，包括以百分?jǐn)?shù)給出的比例，都涉及到質(zhì)量。
通過試驗，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含細分散的、干粉狀的藥理學(xué)活性成分任選與至少一種生理學(xué)上可接受的、干燥的、細分散的賦形劑相混合的藥物制劑可有利地用測定體積的計量和裝填方法，以制備一致的、經(jīng)計量劑量的藥物制劑。所述藥理學(xué)活性成分應(yīng)以顆粒的至少80％質(zhì)量，且優(yōu)選至少90％質(zhì)量，以介于1-10μm，優(yōu)選1-5μm，最優(yōu)選1-3μm范圍的空氣動力學(xué)直徑存在，后者特別適合于打算用于全身吸收的成分。對于局部起作用的藥物，優(yōu)選的在肺部的藥物沉積取決于特定疾病的部位，因此，在上氣道和下氣道的沉積是重要的。對于藥物的全身傳遞，藥物的深度肺沉積是優(yōu)選的且往往需要最大效率?！吧疃确巍钡谋硎鰬?yīng)被理解為指外周的肺和肺泡，其中可直接向血液輸送活性物質(zhì)。
任選的細分散賦形劑的平均顆粒直徑應(yīng)小于10μm。盡管所述干粉藥物制劑的流動性也許是低的，但制成的粉末可在用于裝填操作的中間貯庫中被處理和獲得。下面公開預(yù)計量劑量的制劑的特殊制備方法，由此，可有利地制備范圍為0.1-50mg，更優(yōu)選在0.5-25mg的劑量。
根據(jù)活性成分的效力并考慮優(yōu)選的、標(biāo)定的(targeted)總劑量質(zhì)量，即包括所選擇的賦形劑，或多或少有效的藥理學(xué)活性成分(API)和賦形劑之間的比例一般選擇在10∶1-1∶200的范圍。例如，對于非常有效的成分例如tiotropium，其對使用者的劑量一般為10μg，1∶99的比例應(yīng)該產(chǎn)生1mg的總劑量。在該例中，從稀釋的觀點討論所選擇的賦形劑，但所述賦形劑也可在其它方面對成功的藥物制劑有貢獻。從這點上，術(shù)語“賦形劑”被用來描述，出于無論什么目的與純活性試劑相混合的任何化學(xué)或生物物質(zhì)。為賦予所述制劑所希望的性質(zhì)，所述制劑可包含幾種不同的生理學(xué)上可接受的、干燥的賦形劑，例如增強劑、載體和稀釋劑。另一方面，現(xiàn)有藥物的常規(guī)劑量中，需要數(shù)十毫克的純藥理學(xué)活性劑。在這類情況下，沒有必要向所述活性成分加入賦形劑以稀釋所述藥物，盡管這樣做可能有其它理由。
本發(fā)明可有利地應(yīng)用于大多數(shù)類型的藥物，它也公開了包括多于一種藥理學(xué)活性成分的可能性。如今在大多數(shù)治療領(lǐng)域，特別是，例如，在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治療和疼痛控制方面，兩種或更多種不同藥物的混合劑量正引起注意。然而，特別適于干粉吸入器(DPI)的技術(shù)水平的干燥藥物制劑很快可市售得到，其中新制劑和新DPI的結(jié)合往往會使所傳遞的細顆粒藥物劑量最高達計量劑量的質(zhì)量的50％以上。因此，不久的將來，在許多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，預(yù)計對基于DPI的全身治療的需求會急劇上升。
用于預(yù)計量劑量的優(yōu)選干粉吸入器是提供延長的劑量遞藥的類型，其優(yōu)點在出版物US 6,622,723 B1中研究，結(jié)合空氣刮刀裝置的類型公開于出版物US-2003-0192538-A1中，采用帶可剝離密封箔的水泡眼包裝容器的類型描述于出版物US 6,536,427 B2，本文所附出版物通過引用全部結(jié)合到本文中。
典型的、不排他的、說明性實施例不限制本發(fā)明的范圍，適用的藥理學(xué)活性成分選自加壓素、加壓素類似物、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽(GLP-I、GLP-2)、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、降鈣素、胰島素的C-肽、甲狀旁腺激素、人生長激素、生長激素、生長激素釋放激素、縮宮素、促腎上腺皮質(zhì)激放激素、生長抑素類似物、促性腺激素激動劑類似物、心鈉肽(atrial natriuretic peptide)、甲狀腺素釋放激素、促卵泡激素、催乳激素、白介素、生長因子、多肽疫苗、酶、內(nèi)啡肽、糖蛋白、脂蛋白、激酶、細胞內(nèi)受體、轉(zhuǎn)錄因子、基因轉(zhuǎn)錄激活劑/抑制劑、神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白多糖、涉及發(fā)揮其全身藥理學(xué)作用的血液凝固級聯(lián)的多肽、具有最高達200kDa蛋白質(zhì)的分子量(道爾頓)的任何其它多肽、多糖、脂、核酸及它們的組合，或選自亮丙立德和沙丁胺醇、阿片(opiates)煙堿、煙堿衍生物、東莨菪堿、嗎啡、阿撲嗎啡類似物、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦、阿莫曲普坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、用于呼吸疾病的藥學(xué)上的活性化學(xué)藥品及其鹽，例如福莫特羅、布地奈德、異丙基阿托品(ipratropium)、氟替卡松、噻托銨(tiotropium)、沙丁胺醇和莫米松。
至少一種生理學(xué)上可接受的賦形劑通常為選自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、麥芽糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氯化鈉、碳酸鈣的物質(zhì)或它們的混合物。
在現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)注的是良好的流動性，因為通常必須使藥物組合物適于重力裝填，其中粉末通過重力傾入計量空穴或直接傾入水泡眼和膠囊中。在現(xiàn)有技術(shù)中，每一劑量的粉末量一般是相當(dāng)大的，認(rèn)為活性藥物和稀釋劑間的比例高。另一方面，本發(fā)明致力于從選擇的干粉吸入器裝置中獲得非常高的被傳遞的細顆粒劑量。因此，計量劑量質(zhì)量應(yīng)該處于可期望吸入器有最佳性能的范圍內(nèi)，根據(jù)這一觀點，把標(biāo)稱計量劑量質(zhì)量作為目標(biāo)。用于預(yù)計量劑量的新式干粉吸入器表現(xiàn)出其最佳性能，給藥劑量的質(zhì)量為約或低于約10mg。
所選擇的標(biāo)稱劑量質(zhì)量和所選擇的藥理學(xué)活性成分和它們的各自的劑量要包括在標(biāo)稱劑量內(nèi)，從而確定活性成分和任選的生理學(xué)上可接受的賦形劑之間的質(zhì)量比。因此，必須根據(jù)這些約束制備藥物制劑，同時，應(yīng)提供成功適應(yīng)形成和將計量的劑量裝入容器的優(yōu)選方法所需要的性質(zhì)。干粉制劑必須能在裝填過程中被處理，例如，在顆粒的帶靜電和粉末粘附和堵塞的相關(guān)風(fēng)險、顆粒趨于結(jié)塊和形成粉末顆粒、組合物中變化的容積密度使得體積計量和裝填不可靠等方面沒有太多問題。所得到的平均粉末顆粒的規(guī)格越小，要處理所述粉末就越困難。不同粉末組合物之間的難度大不相同，它取決于實際粉末及其性質(zhì)。大的賦形劑顆粒，即至少15-20μm大小的，往往被要求生成均勻的干粉混合物，混合物由細分散的藥理學(xué)活性藥物和流動性最小的大的賦形劑顆粒組成。小顆粒粘附于較大顆粒，所述粉末保持由大顆粒組成的粉末的性質(zhì)。
在處理干粉尤其是細分散的粉末中，靜電常常是個問題。當(dāng)輸送時，不僅通過與輸送系統(tǒng)的物體而且通過與流動的空氣接觸，細顆粒容易摩擦帶電。為了不影響所述粉末的質(zhì)量和性質(zhì)，必須在干燥大氣，至少低于30％，優(yōu)選低于20％的相對濕度中處理粉末，這使所述問題更加嚴(yán)重。通過采用例如來自產(chǎn)生NRD LLC，Grand Island，New York的靜電消除裝置，所述粉末顆?？煞烹姟．?dāng)在定量過程的不同步驟中需要使整個定量步驟中的粉末、計量空穴和相關(guān)裝備的靜電最小，可采用這類靜電消除裝置。在定量過程中，由于顆粒粘附和靜電的其它干擾，消除靜電可使顆粒的損失最小。
在本發(fā)明的不同方面，已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，將藥理學(xué)活性的、可吸入的藥物和任選的賦形劑的混合物配制成能將顆粒結(jié)合成大的聚結(jié)結(jié)構(gòu)而不像孩子的沙堡(sandcastle)的藥物制劑是可能的。所述制劑特別適用于經(jīng)修改的容積測定的裝填方法，但所述制劑的性質(zhì)也有利于電計量方法。在具體實施方案中，所選擇的活性藥物成分被噴射研磨微粉化，這可任選重復(fù)至少一次?？芍苽涞纳煞勰┑念w粒大小分布非常窄，可呈現(xiàn)所需的約在0.5-6μm范圍的峰值。一般用激光散射法例如Malvern Mastersizer測定90％直徑(D(V，0.9))和10％直徑(D(V，0.1))之間的比率約為3。
不同的API對水分或多或少是敏感的，在水分存在下，小顆粒形式容易聚結(jié)，聚結(jié)物要去聚集會相當(dāng)困難。從穩(wěn)定性的觀點看，固體粉末制劑貯存于干燥條件下并避開升高的溫度往往是最好的選擇。一般說來，適于吸入的干粉形式中的API對水分是敏感的，始終經(jīng)由裝填、密封、輸送和貯存步驟保護計量的藥物劑量不受水分的影響是本發(fā)明的重要方面。
因此，當(dāng)所制備的粉末被裝填和輕輕壓入專門形成的計量空穴中時，一定量的所述藥物制劑會形成粘在一起的、但疏松的大結(jié)構(gòu)。除了具有預(yù)先確定的體積外，所述空穴的形狀使之適于形成裝載物的大結(jié)構(gòu)，以使所生成的裝載物的幾何外形符合所選劑量容器的形狀和大小。優(yōu)選圓錐形的、長方形的空穴，例如截棱錐形或橢圓形，但圓柱形的圓錐體同樣是可能的。計量的裝載物的特征在于，當(dāng)它從計量空穴中排出時，它結(jié)合在一起，保持形狀完整而不崩解。當(dāng)所述裝載物在噴出后下落到劑量容器中的劑量床上時，其外形優(yōu)選保持完整。這就排除了所述裝載物從計量空穴遷移至所選容器時所述裝載物中的顆粒走入歧途的風(fēng)險。此外，從而當(dāng)所述裝載物落入到所述容器中時，不發(fā)散顆?；覊m。因此排除了漂移的塵粒對所述劑量容器周圍的敏感密封區(qū)域的污染。大大減少了對容器載體系統(tǒng)，例如延長的箔帶、裝填裝置和相關(guān)設(shè)備的頻繁清潔的需要。盡管如此，所述壓制并未進行到顆粒形成的聚結(jié)物需要高水平的能量脫去聚集的地步，而僅僅足夠而已，以致在所述劑量容器被引入DPI前，例如，經(jīng)晃動所述容器和向裝載物本身施加能量，所述裝載物結(jié)構(gòu)易于破碎。但是，當(dāng)所述劑量被傳遞給吸入使用者時，構(gòu)成所述裝載物大結(jié)構(gòu)的顆粒聚結(jié)物的最優(yōu)選的去聚集發(fā)生在經(jīng)選擇的合適的DPI中。在這樣的情況下，所傳遞的計量劑量中的活性藥物的細顆粒藥物劑量應(yīng)維持在多于30％，優(yōu)選多于40％，最優(yōu)選多于50％的計量活性藥物劑量。
通過實驗，已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在吸入循環(huán)中所傳遞的公開制劑的細顆粒藥物劑量(FPD)強烈依賴于傳遞的時間選擇。理想地，在使用者提供的吸力已經(jīng)超過約2kPa后，傳遞才應(yīng)該開始。將吸引能量集中到放置所述制劑的裝載物的準(zhǔn)確區(qū)域，提供高的局部氣流速度，這足以完全使所述裝載物煙霧化和去聚集。采用適合的DPI，用延長的時間間隔釋放所述藥物劑量的裝載物是特別有利的，即安排所述劑量逐漸釋放，并非所述制劑的所有裝載物立刻釋放。所述劑量優(yōu)選適于在不少于0.1秒和不大于5秒，優(yōu)選在0.2-2秒范圍的時間框架內(nèi)延長傳遞。適用的吸入器的實例公開于我們的美國專利號6,422,236 B1中，吸入器的設(shè)計原則公開于我們的美國專利號6,571,793 B1中。
采用電場技術(shù)對直接進入容器的藥粉的荷電顆粒進行定量的電-動力的方法可為測定體積的裝填方法的另一種選擇。在這種情況下，除了前述討論的化學(xué)、生物和物理標(biāo)準(zhǔn)之外，所述制劑還需要符合電標(biāo)準(zhǔn)。優(yōu)選的電-動力的方法采用至少一個顆粒遷移電極，用來形成帶相關(guān)電場的電虹彩光闌和光閘，以從粉末貯庫中遷出粉末顆粒。經(jīng)適用的設(shè)備，例如電刷，從貯庫中收集顆粒，并經(jīng)例如摩擦電使其帶電荷，再被引入電場，電場轉(zhuǎn)輸所述顆粒至其沉積的所選容器的劑量床尚。安排所述容器接收經(jīng)所述電-動力的方法直接沉積的計量粉末劑量，電-動力的方法控制劑量形成和裝載過程中的顆粒沉積。通過控制顆粒的電荷、電場強度、顆粒流動和顆粒的空間沉積，可控制所述藥物劑量的質(zhì)量密度，即孔隙率，從而所述藥物劑量實體的大結(jié)構(gòu)得到想要的物理形狀和恰當(dāng)?shù)臋C械強度。
劑量容器的優(yōu)選實施方案是高度防滲密封容器，即，呈現(xiàn)高屏障密封防水的容器。劑量床往往是高度防滲密封容器的固有部分。優(yōu)選所述高度防滲密封容器應(yīng)由一種類型被批準(zhǔn)直接接觸藥物的鋁箔制備。在這些方面真正起作用的鋁箔一般由與所述鋁箔層壓在一起的專門的聚合物組成，以賦予所述箔恰當(dāng)?shù)臋C械性能，避免成形時鋁破裂。一般采用純鋁或?qū)訅哼^的鋁和聚合物的較薄覆蓋箔密封所形成的容器。再用至少幾種可能的方法之一將所述容器和覆蓋箔密封在一起，例如·采用熱封涂漆法，通過加壓加熱；·采用加熱加壓以使所述材料熔合在一起；·超聲焊接相互接觸的材料。
密封表面的顆粒帶來的任何污染危害到所述高屏障密封的質(zhì)量因此必須避免。根據(jù)本發(fā)明，所述制劑的計量裝載物結(jié)合在大結(jié)構(gòu)內(nèi)，有助于實現(xiàn)該目的。
在本發(fā)明的另一方面，補足裝入容器的劑量的裝載物代表一種測量物。所述裝載物的外形具有相應(yīng)計量空穴的形狀和大小，或者具有來自電-動力的沉積過程的給定形狀和大小。這使得在密封前可采用例如光學(xué)系統(tǒng)例如激光、視覺系統(tǒng)或NIR-系統(tǒng)測量所述容器中的計量劑量的質(zhì)量，但同樣可采用超聲波、電場或電容原理運行的分布測定系統(tǒng)。通過在線或離線測量經(jīng)計量質(zhì)量的劑量，可檢驗各劑量間的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)，并可檢查平均劑量是否接近目標(biāo)，超出每批中所設(shè)定界限的劑量的數(shù)量是否可接受。測量系統(tǒng)也可能因為任何理由而拒絕不符合規(guī)格的劑量。
圖1說明表示要求保護的測定體積的裝填方法的步驟的流程圖，而圖2說明要求保護的電-動力學(xué)給予劑量方法的流程圖。
圖3說明測定體積的計量裝載物的裝填器械的實例的3(a)中的橫截面A-A和3(b)中的橫截面B-B。還表明接受器10的經(jīng)放大的橫截面A3(d)和B3(c)。
圖4用縱向的橫截面表示裝備有安放在裝填器械之上并最接近它的典型貯存室110的裝填器械100的優(yōu)選實施方案的程序化主圖，在裝置101中，簡單的斜道排列111用于從貯存室釋放粉末至代表計量空穴的每個單獨的接受器10。大量的容器130被安放在裝置103的接受器10之下，剛排出的裝載物131在去它們各自容器的途中懸在空中。還表示出彈性密封條105，織物過濾器106，空氣噴嘴13和分別產(chǎn)生裝填時的吸力114、卸載時的壓力115相關(guān)的空氣管112和113。分開的空氣管道表示在實施方案中，以使讀者對所述原理的理解簡單化，但實際上在整個裝填和卸載程序期間，同一根空氣道道輪流用于產(chǎn)生吸力和壓力。
兩個經(jīng)測定體積的計量的裝載物131，各自的質(zhì)量為4.5mg，表示于圖5中。所述裝載物裝在容器部分的共用劑量床132之上，所述裝載物仍有完整的幾何體結(jié)構(gòu)。帶每毫米分隔線的尺子包括在所述插圖中，提供實施例中容器和裝載物的物理尺寸的概念。圖6表示裝載于共用劑量床132上的兩個計量裝載物131的特寫，類似于圖5，它們具有裝填接受器10所賦予的體形。圖7表示，相同制劑的計量裝載物131和盡管未壓制，但表現(xiàn)出與計量劑量相同質(zhì)量的一堆粉末，圖中包括前述尺子，以提供關(guān)于尺寸的某些信息。
將顆粒定量送到劑量床132上的電-動力的方法示于圖8。用不同的電壓U1-U4建立電場，電場控制顆粒遷移到劑量床上，劑量床可相對粉末存儲器移動，從而能夠任選不止一層地建立所選劑量藥物的外形、劑量藥物體。
在測定體積的裝填方法的優(yōu)選實施方案中，經(jīng)延長的裝填器械包括至少一個，但優(yōu)選多個，發(fā)揮計量空穴或杯作用的精確的接受器。每個接受器有第一末端和第二末端。較小的第二末端與噴嘴排列在一起并與之相連，噴嘴通過至少一個快速作用的開關(guān)閥，依次與真空和壓縮空氣供應(yīng)管相連。為了簡便，所述閥可被所有噴嘴共用。例如，經(jīng)來自貯存室的斜槽排列，例如槽或漏斗，使粉末到達接受器，實現(xiàn)接受器的裝填。粉末往往經(jīng)重力進料，任選輔以施加能量，例如振動所述槽。當(dāng)包含所述接受器的設(shè)備已經(jīng)使得至少一個接受器在要裝填的適當(dāng)位置上，從真空源向各空氣噴嘴施加吸力，空氣噴嘴依次吸取從斜槽落下的粉末至接受器中，在接受器中將所述粉末裝載物壓實至一定純度。將吸力設(shè)定在使所述粉末裝載物略微壓實成粘在一起，但卻是完全充滿接受器的疏松的劑量實體。專用的織物過濾器阻止粉末進入噴嘴。在裝填器械的部分或所有接受器完成裝填后，清掃所述器械上多余的粉末，并移至在下方指明的位置，卸載來自至少一個接收器的劑量實體至所選擇的容器。當(dāng)閥打開時，一股壓縮空氣經(jīng)至少一個噴嘴和過濾器被導(dǎo)入至少一個接受器中，其中所述空氣在所述接受器中對所述粉末施加壓力。從而，如果容器位于接收劑量的正確位置，該藥物劑量被排出接受器并落入所選擇的容器中。如果所述器械含有大量接受器，控制壓縮空氣一個接一個地依次導(dǎo)入接受器中是有利的，而嚴(yán)格控制空氣壓力也可排除卸載期間空氣壓力瞬間下降的風(fēng)險，否則這會產(chǎn)生不均勻的劑量排出。
前文已述的只是舉例，在不脫離所附權(quán)利要求書中所定義的本發(fā)明精神和范圍下，所公開實施方案的許多改變，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是可以是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種干粉藥物制劑，它包含至少一種細分散的藥理學(xué)活性成分，所述制劑被設(shè)計用于經(jīng)干粉吸入器煙霧化，其特征在于，至少一種活性成分以平均顆粒直徑不少于0.5μm和不大于6μm存在；所述制劑適用于形成過程，其中所述制劑被計量并被輕輕地壓成結(jié)合顆粒的非粉塵化的疏松裝載物，和裝入劑量容器的制劑的一種或多種疏松裝載物組成適于用干粉吸入器延長劑量傳遞的計量藥物劑量。
2.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，至少一種生物學(xué)上可接受的賦形劑被包含于所述制劑中。
3.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，組成計量劑量的一種或多種疏松裝載物被調(diào)節(jié)至逐漸去聚集并分散進入吸入氣流中，所述氣流經(jīng)使用干粉吸入器實現(xiàn)的吸入作用產(chǎn)生。
4.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，至少一種活性成分以至少80％，且優(yōu)選至少90％質(zhì)量的顆粒存在，其空氣動力學(xué)直徑在0.1-10μm，更優(yōu)選0.1-5μm，且最優(yōu)選0.1-3μm的范圍，后一范圍特別適用于全身起作用的活性成分。
5.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，標(biāo)定的標(biāo)稱活性藥物成分產(chǎn)生在0.1-50mg，且優(yōu)選0.5-25mg范圍的制劑的預(yù)計量的劑量。
6.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，所述劑量容器具有高度防滲密封性質(zhì)，使其不受水分和其它外來物質(zhì)的影響。
7.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，在相對濕度低于30％，優(yōu)選低于20％，且最優(yōu)選低于10％的環(huán)境條件下，測量制劑的劑量，并裝填至為高度防滲密封容器一部分的劑量床上。
8.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，所選擇的形成過程是電場定量過程(ELFID)，該過程采用利用電場和藥物制劑的荷電藥物顆粒以形成直接在為所選類型的劑量容器的一部分的劑量床上的、預(yù)計量劑量的方法。
9.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，所選擇的形成過程是測定體積的方法，該方法采用重力和任選的電能、機械能或風(fēng)能計量和裝填所述藥物制劑的裝載物，從而形成進入所選類型的劑量容器的預(yù)計量的劑量。
10.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，至少一種活性藥物成分選自以下的一組物質(zhì)包括加壓素、加壓素類似物、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、降鈣素、胰島素的C-肽、甲狀旁腺激素、人生長激素、生長激素、生長激素釋放激素、縮宮素、促腎上腺皮質(zhì)激放激素、生長抑素類似物、促性腺激素激動劑類似物、心鈉肽、甲狀腺素釋放激素、促卵泡激素、催乳激素、白介素、生長因子、多肽疫苗、酶、內(nèi)啡肽、糖蛋白、脂蛋白、激酶、細胞內(nèi)受體、轉(zhuǎn)錄因子、基因轉(zhuǎn)錄激活劑/抑制劑、神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白多糖、涉及發(fā)揮其全身藥理學(xué)作用的血液凝固級聯(lián)的多肽、具有最高達200kDa蛋白質(zhì)的分子量(道爾頓)的任何其它多肽、多糖、脂、核酸及它們的組合，或選自亮丙立德和沙丁胺醇、阿片煙堿、煙堿衍生物、東莨菪堿、嗎啡、阿撲嗎啡類似物、舒馬曲坦、利扎曲普坦、阿莫曲普坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、用于呼吸疾病的活性化學(xué)藥品及其鹽，例如福莫特羅、布地奈德、異丙基阿托品、氟替卡松、噻托銨、沙丁胺醇和莫米松。
11.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，至少一種生理學(xué)上可接受的、干燥的、細分散的賦形劑選自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、麥芽糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氯化鈉、碳酸鈣的物質(zhì)或它們的混合物。
12.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，具有顆粒質(zhì)量中位數(shù)空氣動力學(xué)直徑大于20μm的至少一種生理學(xué)上可接受的、固體賦形劑被任選加到混合步驟中，所述賦形劑選自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、麥芽糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氯化鈉、碳酸鈣的物質(zhì)或它們的混合物。
13.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，結(jié)合有空氣刮片裝置的干粉吸入器被選擇用于發(fā)散經(jīng)選擇的計量劑量。
14.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，干粉吸入器裝置被選擇用于發(fā)散經(jīng)選擇的計量劑量，所述裝置適于被可剝離箔密封的呈水泡眼形式的劑量容器，所述箔在通過吸入裝置吸入給予使用者劑量前被剝離。
15.一種形成和裝填測量體積計量劑量的干粉制劑進入所選類型的劑量容器的方法，所述劑量打算供經(jīng)選擇的干粉吸入器使用，其特征在于下列步驟選擇所述制劑以包含至少一種藥理學(xué)活性的、干燥的、細分散的成分，其平均顆粒直徑不小于0.5μm且不大于6μm；在形成和裝載計量劑量時，控制所述制劑的環(huán)境條件，以使相對濕度保持在低于30％，優(yōu)選低于20％，且最優(yōu)選低于10％；將來自散裝粉末貯存器的制劑填充到至少一個起計量空穴作用的粉末接受器中；通過加入能量輕輕壓實所述裝載物，以使粉末顆粒在計量空穴中結(jié)合在一起成為結(jié)合顆粒的疏松裝載物，和再將外形呈限定的幾何形狀的所述裝載物排入所選類型的容器中，以避免所述劑量實體崩解成一堆。
16.權(quán)利要求15的形成方法，其特征在于進一步的步驟要求至少一種活性成分以至少80％，優(yōu)選至少90％質(zhì)量的顆粒存在，其空氣動力學(xué)直徑在0.1-10μm，更優(yōu)選0.1-5μm，且最優(yōu)選0.1-3μm的范圍內(nèi)，后一范圍特別適合于全身起作用的活性成分。
17.權(quán)利要求15的方法，其特征在于進一步的步驟在劑量計量空穴中輕輕壓實粉末顆粒成疏松，但結(jié)合的劑量裝載物，以便當(dāng)排出所述裝載物時，來自裝載物的顆粒不會散布到所述容器外邊，從而防止在密封步驟前顆粒污染所述容器的密封表面。
18.權(quán)利要求15的方法，其特征在于進一步的步驟制備質(zhì)量范圍為0.1-50mg，且優(yōu)選范圍在0.5-25mg的計量劑量的制劑。
19.權(quán)利要求15的方法，其特征在于進一步的步驟選擇裝備有空氣刮刀裝置的干粉吸入器給予使用者經(jīng)選擇的、計量的劑量，由此使所傳遞的細顆粒劑量構(gòu)成總的藥理學(xué)活性成分的至少30％，優(yōu)選大于40％，且最優(yōu)選50％質(zhì)量。
20.權(quán)利要求15的方法，其特征在于進一步的步驟選擇干粉吸入器裝置，向使用者提供經(jīng)選擇的、計量劑量的延長傳遞。
21.權(quán)利要求15的方法，其特征在于進一步的步驟選擇適于用可剝離箔密封水泡眼的形式的劑量容器的干粉吸入器裝置，在通過吸入裝置吸入而給予使用者經(jīng)選擇的、計量的劑量前要剝離所述箔。
22.權(quán)利要求15的方法，其特征在于進一步的步驟采用高度防滲密封所述劑量容器，所述劑量容器將保持所述劑量在使用前貯藏的特定時間和使用中的特定時間內(nèi)，不受環(huán)境條件正常變化的影響。
23.權(quán)利要求15的方法，其特征在于進一步的步驟當(dāng)壓實所述劑量時，采用吸力和壓縮空氣作為附加的能量。
24.權(quán)利要求15的方法，其特征在于進一步的步驟為使裝填器械和相關(guān)裝置和貯藏器中的粉末顆粒上的靜電荷成為電中和的，在對所述劑量接受器的工作距離和任選在對散裝粉末貯藏器內(nèi)的粉末的工作距離處安排電荷源，優(yōu)選離子源，以使裝填過程不受不利的影響。
25.一種電-動力的裝填，它將計量劑量的干粉藥物制劑裝入所選類型的容器，所述劑量打算用于經(jīng)選擇的干粉吸入器，其特征在于，選擇要裝填的制劑，它包括至少一種藥理學(xué)活性的、干燥的、細分散的成分，其平均顆粒直徑不小于0.5μm且不大于6μm，以及任選的至少一種生理學(xué)上可接受的、干燥的、細分散的賦形劑；在裝填經(jīng)計量的劑量時控制所述制劑的環(huán)境條件，以保持相對濕度低于30％，優(yōu)選低于20％，且最優(yōu)選低于10％；采用電場定量過程，將所述制劑的顆粒沉積到為所選容器的一部分的劑量床上，直到達到所述劑量的預(yù)定的預(yù)計量的質(zhì)量和恰當(dāng)?shù)目紫堵剩话才潘鲅b填物，使所述劑量的外形呈現(xiàn)預(yù)定的幾何形狀，以便適于通過采用所選干粉吸入器進行延長的劑量傳遞。
26.權(quán)利要求25的裝填，其特征在于，至少一種活性成分以至少80％，且優(yōu)選至少90％質(zhì)量的顆粒存在，其空氣動力學(xué)直徑在0.1-10μm，更優(yōu)選0.1-5μm，且最優(yōu)選0.1-3μm的范圍內(nèi)，后一范圍特別適合于全身起作用的活性成分。
27.權(quán)利要求25的裝填，其特征在于，選擇為高度防滲密封容器的所述劑量容器，和用高度防滲密封箔密封所述劑量容器，從而將所述劑量封入緊密密封的包裝中，以便使所述劑量在特定時間內(nèi)不受周圍環(huán)境正常變化的影響。
28.權(quán)利要求25的裝填，其特征在于，控制粉末顆粒的沉積，以使涉及電場定量過程的顆粒不會擴散出所述高度防滲密封容器，從而防止在密封步驟前，顆粒污染容器的密封表面。
29.權(quán)利要求25的裝填，其特征在于，制備質(zhì)量范圍為0.1-50mg，且優(yōu)選范圍為0.5-25mg的計量劑量的制劑。
30.權(quán)利要求25的裝填，其特征在于，選擇裝備有空氣刮刀裝置的干粉吸入器以傳遞經(jīng)選擇的、預(yù)計量的劑量，由此，所發(fā)散的細顆粒劑量以質(zhì)量計構(gòu)成計量劑量的總的藥理學(xué)活性成分的至少30％，優(yōu)選大于40％，且最優(yōu)選大于50％。
31.權(quán)利要求25的裝填，其特征在于，選擇適于用可剝離箔密封水泡眼的形式的劑量容器的干粉吸入器裝置，在通過吸入裝置吸入而給予使用者經(jīng)選擇的、計量的劑量前要剝離所述箔。
32.權(quán)利要求25的裝填，其特征在于，為使與定量過程相關(guān)的裝置和貯藏器中的粉末顆粒上的靜電荷成為電中和的，在對所述劑量床的工作距離和任選在對散裝粉末貯藏器內(nèi)的粉末的工作距離處安排電荷源，優(yōu)選離子源，以使定量過程不受不利的影響。
全文摘要
公開一種干粉藥物制劑。還公開形成和裝填所述制劑的計量劑量進入打算插入干粉吸入器的劑量容器方法。安排所述劑量經(jīng)吸入傳遞給使用者，從而產(chǎn)生高度傳遞的細顆粒劑量。所述制劑適于一種劑量形成方法，它可以以粉末顆粒的測定體積的裝填或電－動力的沉積為基礎(chǔ)，如此則所述制劑的計量劑量的特征在于，具有至少一種結(jié)合到預(yù)先限定尺寸的大結(jié)構(gòu)中的合在一起的顆粒裝填物，并表現(xiàn)出預(yù)期的機械強度。所述藥理學(xué)活性成分以至少50％質(zhì)量的顆粒存在，其典型的空氣動力學(xué)直徑范圍在1－5μm。此外，將這樣形成的劑量裝入高度防滲密封容器中。
文檔編號B65B1/36GK1933815SQ200580009403
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月29日
發(fā)明者T·尼爾松, C·弗里貝里, L·卡克斯, A·尼米, S·卡蘭德 申請人:梅德里奧股份公司