Applic.Biol.Sci.，4:11-17, 1988的算法來(lái)計(jì)算，例如，如在程序PC/GE肥中實(shí) 現(xiàn)的（Intelli邑enetics,Mount曰inView,C曰lif,USA)。
[0116]"序列同一性百分比"意指通過(guò)在比較窗上比較兩個(gè)最佳比對(duì)序列確定的值，其中 多核巧酸序列在比較窗中的部分與用于兩個(gè)序列的最佳比對(duì)的參考序列（其不包括添加、 置換或缺失）相比可包括添加、置換或缺失（即，缺口）。百分比如下計(jì)算，通過(guò)確定兩個(gè)序 列中出現(xiàn)相同的核酸堿基或氨基酸殘基的位置的數(shù)目，W產(chǎn)生匹配位置的數(shù)目，將匹配位 置的數(shù)目除W比較窗中位置的總數(shù)目，并將結(jié)果乘W100W得到序列同一性的百分比。
[0117] 在多核巧酸的上下文中術(shù)語(yǔ)"基本同一性"或W其多種語(yǔ)法形式的"同源性"意 指多核巧酸包含如下序列，所述序列使用利用標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)描述的一種比對(duì)程序與參考序列相 比具有期望的同一性，例如，至少60%同一性，優(yōu)選地至少70%序列同一性，更優(yōu)選地至少 80%，仍更優(yōu)選地至少90 %且甚至更優(yōu)選地至少95%。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，運(yùn)些值 可通過(guò)考慮密碼子簡(jiǎn)并性、氨基酸相似性、閱讀框定位等被適當(dāng)?shù)卣{(diào)整，W確定由兩個(gè)核巧 酸序列編碼的蛋白的相應(yīng)同一性。用于運(yùn)些目的的氨基酸序列的基本同一性通常意指至少 60%、更優(yōu)地選至少70%、80%、85%、90%、且甚至更優(yōu)選地至少95%的序列同一性。
[011引"參考序列"是用作序列比較的基礎(chǔ)的確定序列。參考序列可W是指定序列的子集 或整體；例如，全長(zhǎng)cDNA或基因序列或的區(qū)段，或完整cDNA或基因序列。對(duì)于多膚，參考多 膚序列的長(zhǎng)度將通常是至少約5個(gè)、10個(gè)或15個(gè)氨基酸，優(yōu)選地至少約20個(gè)氨基酸，更優(yōu) 選地至少約25個(gè)氨基酸，且甚至更優(yōu)選地約35個(gè)氨基酸，約50個(gè)氨基酸，約100個(gè)氨基酸 或約150個(gè)氨基酸。
[0119]II.治療血管生成依賴性疾病和淋己管生成依賴性疾病的方法
[0120] A.代表性實(shí)施方案
[0121] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的膚展現(xiàn)出抗血管生成、抗淋己管生成、抗腫瘤發(fā) 生和/或抗血管通透性特性。血管生成是指起源于現(xiàn)有的血管的新血管的生長(zhǎng)。淋己管生 成是指淋己管W被認(rèn)為與血管發(fā)育或血管生成相似的方法從頭或從預(yù)先存在的淋己管的 形成。腫瘤發(fā)生是指腫瘤的形成。血管通透性是指允許物質(zhì)的選擇性交換的微血管壁（包 括毛細(xì)血管壁）的屬性。
[0122] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了用于抑制牽設(shè)細(xì)胞的血管生成、淋 己管生成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生的方法。該方法包括使細(xì)胞與W足W抑制該細(xì)胞的 血管生成、淋己管生成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生的量的本發(fā)明公開的分離的膚或其功 能變體接觸。細(xì)胞的接觸可導(dǎo)致牽設(shè)該細(xì)胞的附著、遷移、增殖和/或管形成的抑制。在特 定的實(shí)施方案中，細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞。
[0123] 在其他實(shí)施方案中，用于抑制牽設(shè)細(xì)胞的血管生成、淋己管生成、血管通透 性和/或腫瘤發(fā)生的方法包括使該細(xì)胞與W足W抑制牽設(shè)該細(xì)胞的血管生成、淋 己管生成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生的量的分離的膚接觸，所述分離的膚包含與 LRRFSTAPFAFIDINDVINF(SEQIDN0:1)至少85%同一的氨基酸序列。在另外的實(shí)施方案 中，接觸細(xì)胞導(dǎo)致牽設(shè)該細(xì)胞的附著、遷移、增殖和/或管形成的抑制。在特定的實(shí)施方案 中，細(xì)胞選自由W下組成的組：內(nèi)皮細(xì)胞、微血管細(xì)胞和淋己細(xì)胞。在其他實(shí)施方案中，細(xì)胞 被發(fā)現(xiàn)在脂肪組織中，并且該方法減少或防止肥胖。在仍其他實(shí)施方案中，細(xì)胞是移植的細(xì) 胞，并且該方法在細(xì)胞移植之后減少或防止組織和/或器官排斥。就"細(xì)胞移植"而言，它 意指該細(xì)胞從一個(gè)身體被移動(dòng)至另一個(gè)身體。
[0124] 在一些實(shí)施方案中，分離的膚在接觸細(xì)胞之前被負(fù)載到或負(fù)載進(jìn)納米粒子或微米 粒子。在其他實(shí)施方案中，納米粒子或微米粒子包含PLGA和/或PLGA-PEG。
[01巧]本發(fā)明公開的主題的方法可在體內(nèi)被實(shí)踐，作為用于治療設(shè)及血管生成、淋己管 生成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生的疾病或素亂的治療方法，或作為預(yù)防血管生成、淋己管 生成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生的預(yù)防方法。同樣地，該方法可在體外被實(shí)踐作為研究血 管生成、淋己管生成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生對(duì)細(xì)胞的影響的研究工具。該方法還可被 離體實(shí)踐用于治療或研究目的。
[0126]"接觸"意指導(dǎo)致本發(fā)明公開的主題的至少一種分離的膚物理接觸至少一個(gè)細(xì)胞 的任何行動(dòng)。因此，它可包括使細(xì)胞暴露于足W導(dǎo)致至少一種分離的膚與至少一個(gè)細(xì)胞接 觸的量的分離的膚。該方法可通過(guò)如下體外或離體被實(shí)踐：通過(guò)在受控環(huán)境諸如培養(yǎng)皿或 管中引入，且優(yōu)選地混合分離的膚和細(xì)胞。該方法可在體內(nèi)實(shí)踐，在該情況下接觸手段使受 試者中的至少一個(gè)細(xì)胞暴露于本發(fā)明公開的主題的至少一種分離的膚，諸如經(jīng)由任何適合 的途徑將分離的膚施用至受試者。根據(jù)本發(fā)明公開的主題，接觸可包括在遠(yuǎn)離待接觸的細(xì) 胞的位點(diǎn)使分離的膚引入、暴露等，并允許受試者的身體機(jī)能，或天然（例如，擴(kuò)散）或人為 引入（例如，旋轉(zhuǎn)）的流體的運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致分離的膚和細(xì)胞接觸。
[0127] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了用于治療患有與血管生成、淋己管 生成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生相關(guān)的疾病的受試者，或預(yù)防或延遲受試者發(fā)展與血管 生成、淋己管生成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生相關(guān)的疾病的方法，該方法包括：W足W治 療、延遲或預(yù)防受試者中疾病的量將本發(fā)明公開的分離的膚或其功能變體施用至受試者。 [012引在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了用于治療患有與血管生成、淋己 管生成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生相關(guān)的疾病的受試者，或預(yù)防或延遲受試者發(fā)展與血 管生成、淋己管生成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括：將分 離的膚W足W治療、延遲或預(yù)防所述受試者中所述疾病的量施用至所述受試者，所述分離 的膚包含與LRRFSTAPFAFIDINDVINF(SEQIDN0:1)至少85%同一的氨基酸序列。
[0129] 在一些實(shí)施方案中，受試者是人。在其他實(shí)施方案中，受試者非人類。
[0130] 代表性疾病包括是血管生成依賴性疾病、淋己管生成依賴性疾病、腫瘤發(fā)生依賴 性疾病和或血管通過(guò)性依賴性疾病的那些。因此，在一些實(shí)施方案中，疾病是癌癥。在其他 實(shí)施方案中，癌癥選自由w下組成的組：乳腺癌、肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、 頭部癌和頸部癌。在仍其他實(shí)施方案中，方法抑制在腫瘤內(nèi)或周圍的血管生成、淋己管生 成、血管通透性和/或腫瘤發(fā)生。在另外的實(shí)施方案中，腫瘤是原發(fā)性腫瘤或建立的轉(zhuǎn)移性 腫瘤。在仍另外的實(shí)施方案中，方法抑制轉(zhuǎn)移的建立或抑制癌癥的進(jìn)一步轉(zhuǎn)移。在其他實(shí) 施方案中，方法抑制腫瘤細(xì)胞通過(guò)血管系統(tǒng)和/或淋己管系統(tǒng)播散。
[0131] 在一些實(shí)施方案中，方法抑制手術(shù)期間淋己管生成、血管生成和/或腫瘤發(fā)生，W 減少或防止腫瘤再生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在其他實(shí)施方案中，該方法抑制手術(shù)后，在原發(fā)性腫瘤的手 術(shù)完全或部分切除之后的淋己管生成、血管生成和/或腫瘤發(fā)生，從而減少或防止腫瘤再 生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。因此，在一些實(shí)施方案中，方法抑制手術(shù)期間和/或手術(shù)后的淋己管生成、血 管生成和/或腫瘤發(fā)生。
[0132] 在仍另外的實(shí)施方案中，方法抑制淋己管生成，從而減少或預(yù)防在例如W皮膚移 植物、骨移植物和其他組織和器官移植之后的組織和器官排斥。
[0133] 在一些實(shí)施方案中，方法抑制脂肪組織中的血管生成和/或淋己管生成，從而減 少或防止肥胖。
[0134] 在一些實(shí)施方案中，疾病設(shè)及眼部血管生成或糖尿病性視網(wǎng)膜病。在其他實(shí)施方 案中，疾病選自由W下組成的組：年齡相關(guān)性黃斑變性、黃斑水腫、新血管形成性青光眼、增 殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。
[0135] 在另外的實(shí)施方案中，分離的膚在施用至受試者之前被負(fù)載到或負(fù)載進(jìn)納米粒子 或微米粒子。在仍另外的實(shí)施方案中，納米粒子或微米粒子包含PLGA和/或PLGA-PEG。在 其他實(shí)施方案中，按質(zhì)量計(jì)約2%至約5%的分離的膚被負(fù)載到或進(jìn)入PLGA納米粒子或微 米粒子。在又其他實(shí)施方案中，按質(zhì)量計(jì)約6%至約10%的分離的膚被負(fù)載到或進(jìn)入PLGA 和/或PLGA-PEG納米粒子或微米粒子。
[0136] 在一些實(shí)施方案中，分離的膚與至少一種其他抗血管生成劑組合被施用。在特 定實(shí)施方案中，至少一種其他抗血管生成劑選自由W下組成的組：阿柏西普、蘭尼單抗 (ranibizum油）、貝伐單抗，及其組合。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的主題提供了分離的 膚在治療與血管生成、淋己管生成、腫瘤發(fā)生和/或血管通透性相關(guān)的疾病中的用途。用途 是特別用于抑制血管生成、淋己管生成、腫瘤發(fā)生和/或血管通透性的體內(nèi)治療或預(yù)防方 法。某些實(shí)施方案提供了分離的膚在制備用于醫(yī)療用途的組合物，諸如藥物或治療組合物 中的用途。通常，分離的膚的用途是其與其他物質(zhì)組合W制備醫(yī)學(xué)組合物。
[0137] 根據(jù)本公開內(nèi)容的膚在寬的劑量范圍內(nèi)有效。例如，在治療成年人中，每天從0. 01 至lOOOmg、從0. 5至lOOmg、從1至50mg和每天從5至40mg的劑量是可使用的劑量的實(shí)例。 非限制性劑量是每天10至30mg。確切的劑量將取決于施用途徑、其中化合物被施用的形 式、待治療的受試者、待治療的受試者的體重W及主治醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗(yàn)。
[0138] B.-般術(shù)語(yǔ)
[0139] 就"疾病"而言意指損害或干擾細(xì)胞、組織或器官的正常機(jī)能的任何狀況、功能障 礙或素亂。
[0140] 在動(dòng)物中的"癌癥"是指擁有致癌細(xì)胞的典型特征的細(xì)胞的存在，致癌細(xì)胞的典型 特征例如，不受控制的增殖、專口化功能的損失、永生、顯著轉(zhuǎn)移潛能、抗調(diào)亡活性的顯著增 加、快速生長(zhǎng)和增殖速率W及某些特征形態(tài)和細(xì)胞標(biāo)志物。在一些情況下，癌細(xì)胞將呈腫瘤 的形式；運(yùn)樣的細(xì)胞可局部存在于動(dòng)物內(nèi)，或在血流中循環(huán)作為獨(dú)立的細(xì)胞，例如，白血病 細(xì)胞。
[0141] 就"血管形成"而言意指動(dòng)態(tài)過(guò)程，其包括一個(gè)或多個(gè)血管發(fā)育和/或成熟的步 驟，諸如血管生成、血管發(fā)生、不成熟的血管網(wǎng)的形成、血管重塑、血管穩(wěn)定化、血管成熟、血 管分化或功能性血管網(wǎng)絡(luò)的建立。
[0142] 就"血管生成"而言意指起源于干細(xì)胞、成血管細(xì)胞或其他前體細(xì)胞的新血管的發(fā) 育。
[0143] 就"血管穩(wěn)定性"而言意指血管網(wǎng)絡(luò)的保持。
[0144] 就"瘤形成（neoplasia)"而言，意指由W下引起或?qū)е耊下的疾?。翰贿m當(dāng)高水 平的細(xì)胞分裂、不適當(dāng)?shù)氐退降恼{(diào)亡或兩者。實(shí)體瘤、造血系統(tǒng)素亂和癌癥是瘤形成的實(shí) 例。
[0145] 如本文所用的"腫瘤"是指所有的寶生性細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，不論惡性或良性，W及 所有的癌前和癌變細(xì)胞和組織。
[0146]如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"治療（treat)，，、"治療（treatment)，，、"治療（treatment)，，等 是指減少或改善素亂和/或與其其相關(guān)的癥狀。將理解，盡管不排除，治療素亂或狀況不要 求素亂、狀況或與其相關(guān)的癥狀完全被消除。
[0147] 如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"預(yù)防（prevent)"、"預(yù)防（preventing)"、"預(yù)防 (prevention)"、"預(yù)防性治療（pro地}dactictreatment)"等是指減少受試者發(fā)展素亂或 狀況的概率，所述受試者不具有，但處于發(fā)展素亂或狀況的風(fēng)險(xiǎn)或易于發(fā)展素亂或狀況。
[014引就"減少"而言意指如通過(guò)領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法諸如本文中描述的那些方法檢測(cè) 的參數(shù)（例如，血管形成）的減少。如本文所用，減少包括10 %的變化，優(yōu)選地25 %的變化， 更優(yōu)選地40 %的變化，并且甚至更優(yōu)選地50 %或更大的變化。
[0149] 通過(guò)本發(fā)明公開的方法在其許多實(shí)施方案中治療的受試者期望地是人受試者，盡 管應(yīng)該理解，本文描述的方法關(guān)于所有脊椎動(dòng)物物種是有效的，所述所有脊椎動(dòng)物物種旨 在被包括在術(shù)語(yǔ)"受試者"中。因此，"受試者"可包括用于醫(yī)療目的，諸如用于現(xiàn)存狀況或 疾病的治療或用于狀況或疾病的發(fā)作的預(yù)防性治療的人受試者，或用于醫(yī)療目的、獸醫(yī)目 的或發(fā)育目的的動(dòng)物受試者。適合的動(dòng)物受試者包括哺乳動(dòng)物，哺乳動(dòng)物包括但不限于，靈 長(zhǎng)類動(dòng)物，例如人、猴、猿等；?？苿?dòng)物，例如，家牛、公牛等；羊（ovine),例如，綿羊（sheep) 等；如羊（caprine)，例如，山羊（goat)等；豬類（porcines)，例如，豬、畜牧豬（hogs)等馮 科動(dòng)物（equities)，例如，馬、驢、斑馬等；貓科動(dòng)物，包括野生貓和家養(yǎng)貓；犬類（canine)， 包括狗；兔類動(dòng)物，包括家兔、野兔等；和曬齒類動(dòng)物，包括小鼠、大鼠等。動(dòng)物可W是轉(zhuǎn)基 因動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，受試者是人，包括但不限于，胎兒、新生兒、嬰兒、青少年和成年 受試者。此外受試者"可包括患有或懷疑患有狀況或疾病的患者。因此，術(shù)語(yǔ)"受試者" 和"患者"在本文可互換地使用。
[0150] 在治療和/或診斷應(yīng)用中，本公開內(nèi)容的組合物可被配制用于多種施用模式，包 括全身施用及局部外用或局部施用。技術(shù)和制劑通?？砂l(fā)現(xiàn)于Remington:TheScience andPracticeofPharmacy(第 20 版）Lippincott,Williams&Wnkins(2000)中。為了有 助于生物利用度，本公開內(nèi)容的組合物可WW納米粒子或微米粒子來(lái)遞送。
[0151] 藥學(xué)上可接受的鹽通常是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，并且可包括，例如，但不限 于，乙酸鹽、苯橫酸鹽化enzenesulfonate)、苯橫酸鹽化estate)、苯甲酸鹽、碳酸氨鹽、酒 石酸氨鹽、漠化物、依地酸巧、carns^ate、碳酸鹽、巧樣酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二橫酸 鹽、依托酸鹽、乙橫酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酷基胺基苯化酸 鹽、己基間苯二酪鹽、海己明、氨漠酸鹽、鹽酸鹽、徑基糞甲酸鹽、艦化物、徑乙基橫酸鹽、乳 酸鹽、乳糖醒酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲橫酸鹽、粘酸鹽、糞橫酸鹽、硝酸鹽、撲 酸鹽（雙徑糞酸鹽）、泛酸鹽、憐酸鹽/二憐酸鹽、聚半乳糖醒酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿 式乙酸鹽、班巧酸鹽、硫酸鹽、較酸鹽、酒石酸鹽或茶氯酸鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽可發(fā)現(xiàn) 于，例女曰，Remin邑ton:TheScienceandPracticeofPharmacy(第 20 片反）Lippincott,Wi lliams&Wnkins(2000)中。藥學(xué)上可接受的鹽包括，例如，乙酸鹽、苯甲酸鹽、漠化物、碳酸 鹽、巧樣酸鹽、葡糖酸鹽、氨漠酸鹽、鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲橫酸鹽、糞橫酸鹽、撲酸鹽（雙徑 糞酸鹽）、憐酸鹽、水楊酸鹽、班巧酸鹽、硫酸鹽，或酒石酸鹽。
[0152] 取決于被治療的具體狀況，運(yùn)樣的試劑可被配制成液體或固體劑型且被全身或局 部施用。試劑可例如，W本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的時(shí)間-或持續(xù)-低釋放形式被遞送。用于 配制和施用的技術(shù)可發(fā)現(xiàn)于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(第 20 版）Lippincott,Williams&Wnkins(2000)中。適合的途徑可包括口服、含服，通過(guò)吸入噴 霧，舌下、直腸、經(jīng)皮、陰道、經(jīng)粘膜、經(jīng)鼻或腸施用；非腸道遞送，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射、 W及銷內(nèi)、直接屯、室內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、胸內(nèi)、滑膜內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)、煩內(nèi)、腹腔內(nèi)、鼻內(nèi)或 眼內(nèi)注射或其他遞送模式。
[0153] 對(duì)于注射，本公開內(nèi)容的試劑可在水溶液中，諸如在生理學(xué)上兼容的緩沖液諸如 Hank氏溶液、林格氏溶液或生理鹽水緩沖液中來(lái)配制和稀釋。對(duì)于運(yùn)樣的經(jīng)粘膜施用，在制 劑中使用適于待滲透的屏障的滲透液。運(yùn)樣的滲透液通常是本領(lǐng)域熟知的。
[0154] 使用藥學(xué)上可接受的惰性載體將用于實(shí)踐本公開內(nèi)容的本文公開的組合物配制 為適用于全身施用的劑量在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。隨著載體和適合的制造實(shí)踐的適當(dāng)選 擇，本公開內(nèi)容的組合物，特別是配制為溶液的那些，可被非腸道施用，諸如通過(guò)靜脈注射。 組合物可使用本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體容易地被配制成適合于口服施用的劑量。 運(yùn)樣的載體使得本公開內(nèi)容的組合物被配制為片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸 液等，用于被治療的受試者（例如，患者）口服攝入。
[01巧]對(duì)于經(jīng)鼻或吸入遞送，本公開內(nèi)容的試劑還可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái) 配制，并且可包括，例如，但不限于，增溶、稀釋、或分散物質(zhì)的實(shí)例諸如，鹽水、防腐劑，諸如 節(jié)醇、吸收促進(jìn)劑和碳?xì)饣衔铩?br>[0156] 適用于本公開內(nèi)容中使用的藥物組合物包括其中活性成分W實(shí)現(xiàn)其預(yù)期的目的 有效量被包含的組合物。有效量的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力內(nèi)，特別是根據(jù)本文 提供的詳細(xì)公開內(nèi)容。
[0157] 除了活性成分W外，運(yùn)些藥物組合物可W含包含有助于將活性組分加工成可被藥 學(xué)上使用的制劑的賦形劑和助劑的適合的藥學(xué)上可接受的載體。用于口服施用配制的制劑 可呈片劑、錠劑、膠囊或溶液的形式。
[015引用于口服用途的藥物制劑可通過(guò)如下獲得：將活性組分與固體賦形劑結(jié)合，任選 地研磨所得混合物，并且如需要在添加適合的助劑之后加工顆?；旌衔?，W獲得片劑或糖 衣丸忍。適合的賦形劑是，特別是填充劑諸如糖，包括乳糖、薦糖、甘露醇或山梨醇；纖維素 制劑，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴馨淀粉、明膠、黃著膠、甲基纖維素、徑丙基 甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼（scC)和/或聚乙締化咯燒酬（PVP:聚維酬）。如需要，可添 加崩解劑，諸如交聯(lián)的聚乙締化咯燒酬、瓊脂或海藻酸或其鹽諸如藻酸鋼。
[0159] 糖衣丸忍被提供適合的涂層。為了該目的，可使用濃縮的糖溶液，其可任選地包含 阿拉伯樹膠、滑石、聚乙締化咯燒酬、卡波姆凝膠、聚乙二醇（陽(yáng)G)和/或二氧化鐵、漆溶液 和適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蝾伭咸砑又疗瑒┗蛱且峦柰繉佑糜诒孀R(shí)或表 征活性化合物劑量的不同組合。
[0160] 可口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入配合膠囊，W及由明膠和增塑劑， 諸如甘油或山梨醇制成的軟的密封膠囊。推入配合膠囊可包含與填充劑諸如乳糖，粘合 劑諸如淀粉和/或潤(rùn)滑劑諸如滑石或硬脂酸儀和任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠 囊中，活性組合物可被溶解或懸浮于適合的液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇 牌G)中。另外，可添加穩(wěn)定劑。
[0161] 盡管本文中采用了特定術(shù)語(yǔ)，但它們僅用于一般的和描述性的意義，而非用于限 制的目的。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與由本發(fā)明描述 的主題所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。
[016引根據(jù)長(zhǎng)期W來(lái)的專利法慣例，在該申請(qǐng)包括權(quán)利要求書中當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)"一（a)…一 (an)"和"該（the)"時(shí)，指"一個(gè)或更多個(gè)"。因此，例如，提及"受試者（asubject)"包括 多個(gè)受試者，除非上下文清楚地是意思相反的（例如，多個(gè)受試者）等等。
[0163] 貫穿該說(shuō)明書和權(quán)利要求書，術(shù)語(yǔ)"包含（comprise)"、"包含（comprises)"和"包 含（comprising)"被用于在非排他性含義，除非當(dāng)上下文另有要求時(shí)。同樣地，術(shù)語(yǔ)"包括 (include)"和其語(yǔ)法變體旨在非限制，使得列表中項(xiàng)目的列舉不排除可被取代或添加至所 列項(xiàng)目的其他類似的項(xiàng)目。
[0164] 為了該說(shuō)明書W及所附的權(quán)利要求書的目的，除非另有說(shuō)明，在所有的實(shí)例中，在 說(shuō)明書和權(quán)利要求書中使用的所有表示量、大小、維度、比例、形狀、制劑、參數(shù)、百分比、數(shù) 量、特征、及其它數(shù)值的數(shù)字要理解為由術(shù)語(yǔ)"約"修飾，即使術(shù)語(yǔ)"約"可能未明確地與該 值、量或范圍一起出現(xiàn)。因此，除非相反地指示，在W下說(shuō)明書和所附的權(quán)利要求書中列出 的數(shù)值參數(shù)不是精確的且不需要是精確的，但是如所期望的可W是接近的和/或更大或更 小，反映了公差、轉(zhuǎn)換因子、四舍五入、測(cè)量誤差等，W及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它