Yin等，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol. 94, No. 7, 2005年7月中所述，使該粉末物質(zhì)進一步接受高 溫?zé)崤_光學(xué)顯微鏡技術(shù)（Hot-stage Optical Microscopy technique)測定。簡而言之，將 粉末物質(zhì)固定至載玻片上，以受控的速率（例如，l〇°C/min)進行加熱。通過DSC和變溫粉 末X-射線衍射確認在高溫下殘余的顆粒為結(jié)晶藥物顆粒。
[0187] 或者，還可通過將片劑分散在合適的溶劑中對片劑中的納米顆粒制劑的粒徑進行 測定，其中，與納米顆粒制劑相比，在該溶劑中賦形劑高度可溶，從而使納米顆粒制劑保持 分散的形式。此外，可通過上述方法對分散物的粒徑進行測定。
[0188] 在另一方法中，可使用PXRD峰展寬技術(shù)、然后應(yīng)用Scherrer方程式T = Κλ/ β τ cos Θ，對藥物組合物中的化合物I的鉀鹽納米分散物的粒徑進行測定，其中，τ為平 均顆粒尺寸，Κ為常數(shù)0.9, λ為X-射線波長，β τ為歸因于晶體尺寸減小的峰展寬值，gp， 在納米顆粒分散物和微米級賦形劑之間，以一定的布拉格角（Bragg angle，Θ)表示的處于 弧度的半峰全寬（fulliidth-at-half-maximal，F(xiàn)WHM)的差值（參考：Dantuluri A.等， Sciforum e-conference ECPS 2011Communication)〇
[0189] 進一步而言，可使用不同的成像技術(shù)或方法學(xué)來暴露藥物組合物（例如片劑）中 包含的顆粒制劑，其中，可進行原位粒徑測量。現(xiàn)有多種能夠測定矩陣中的粒徑的方法，例 如拉曼光譜法、透射電子顯微鏡法（TEM)、飛行時間次級離子質(zhì)譜法（T0F-S頂S)、FTIR和 NIR顯微鏡法、以及微熱分析法（μ TA)。
[0190] 盡管在本文中已經(jīng)參考特定的實施方式對本發(fā)明進行了描述，但是應(yīng)理解的是， 這些實施方式僅為本發(fā)明的原理和應(yīng)用的說明。因此，應(yīng)理解的是，可對說明性的實施方式 作出許多改進。
[0191] 在本申請中引用的所有出版物、專利和專利申請均以引用的方式并入本文，與具 體且分別指明每個單獨的出版物、專利或?qū)＠暾堃砸玫姆绞讲⑷氡疚牡那樾蜗嗤?br>【主權(quán)項】
1. 一種納米顆粒制劑，所述納米顆粒制劑包含化合物N-{4-[2, 4-二氟-3-(三氟甲 基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-5-基）乙酰胺（"化合物I"）或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面穩(wěn)定劑，所述表面穩(wěn) 定劑選自聚合物或表面活性劑，所述制劑的有效平均粒徑的范圍為約20nm至約lOOOnm。2. 如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述表面穩(wěn)定劑為聚合物，所述聚合物選自如下聚 合物中的一種或多種：聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、聚乙二醇和天然樹膠。3. 如權(quán)利要求2所述的制劑，其中，所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述聚合物 的重量比的范圍為約1:0. 1至約1:100。4. 如權(quán)利要求2所述的制劑，其中，所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述聚合物 的重量比的范圍為約1:0. 5至約1:50。5. 如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述表面穩(wěn)定劑為表面活性劑，所述表面活性劑 選自如下表面活性劑中的一種或多種：泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻 油、單硬脂酸甘油酯、磷脂、苯扎氯銨、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素ETPGS 和大豆卵磷脂。6. 如權(quán)利要求5所述的制劑，其中，所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述表面活 性劑的重量比的范圍為約1:0. 1至約1:100。7. 如權(quán)利要求5所述的制劑，其中，所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述表面活 性劑的重量比的范圍為約1:0. 5至約1:50。8. -種納米顆粒制劑，所述納米顆粒制劑包含化合物N-{4-[2, 4-二氟-3-(三氟甲 基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-5-基）乙酰胺（"化合物I"）或其藥學(xué)上可接受的鹽、聚合物以及表面活性劑，所述 制劑的有效平均粒徑的范圍為約30nm至約800nm。9. 如權(quán)利要求8所述的制劑，其中，所述化合物I處于鉀鹽的形式。10. 如權(quán)利要求8-9中任一項所述的制劑，其中，所述有效平均粒徑的范圍為約50nm至 約 600nm〇11. 如權(quán)利要求8-9中任一項所述的制劑，其中，所述有效平均粒徑的范圍為約70nm至 約 500nm。12. 如權(quán)利要求8-9中任一項所述的制劑，其中，所述有效平均粒徑的范圍為約100nm 至約400nm。13. 如權(quán)利要求8-12中任一項所述的制劑，其中，所述聚合物選自如下聚合物中的一 種或多種：聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 聚乙二醇和天然樹膠。14. 如權(quán)利要求13所述的制劑，其中，所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述聚合 物的重量比的范圍為約1:0. 1至約1:50。15. 如權(quán)利要求13所述的制劑，其中，所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述聚合 物的重量比的范圍為約1:1至約1:10。16. 如權(quán)利要求8-12中任一項所述的制劑，其中，所述表面活性劑選自如下表面活性 劑中的一種或多種：泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、單硬脂酸甘油 酯、磷脂、苯扎氯銨、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素ETPGS和大豆卵磷脂。17. 如權(quán)利要求16所述的制劑，其中，所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述表面 活性劑的重量比的范圍為約1:0. 05至約1:50。18. 如權(quán)利要求16所述的制劑，其中，所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述表面 活性劑的重量比的范圍為約1:0. 5至約1:10。19. 一種納米顆粒制劑，所述納米顆粒制劑包含化合物N-{4-[2, 4-二氟-3-(三氟甲 基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-5-基）乙酰胺（"化合物I"）的鉀鹽、共聚維酮、十二烷基硫酸鈉或聚乙二醇、以及 泊洛沙姆，所述制劑的有效平均粒徑的范圍為約7〇nm至約500nm。20. 如權(quán)利要求19所述的納米顆粒制劑，其中，所述有效平均粒徑的范圍為約100nm至 約 400nm。21. 如權(quán)利要求19-20中任一項所述的納米顆粒制劑，其中，化合物I的鉀鹽、共聚維 酮、十二烷基硫酸鈉或聚乙二醇、以及泊洛沙姆的重量比為約1:4:0. 5:1。22. 如權(quán)利要求1-21中任一項所述的納米顆粒制劑，其中，所述制劑處于分散劑、液態(tài) 混懸劑、半固態(tài)混懸劑或散劑的形式。23. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-21中任一項所述的納米顆粒制 劑、以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。24. 如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中，所述組合物為適用于口服給予的速釋組 合物。25. 如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中，所述組合物為適用于口服給予的延長釋 放組合物或延遲釋放組合物。26. 如權(quán)利要求23-25中任一項所述的藥物組合物，所述組合物用于對受試者中的呼 吸疾患或疼痛進行治療。27. -種制備納米顆粒制劑的方法，所述納米顆粒制劑包含化合物N-{4-[2, 4-二 氟-3-(三氟甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3-二甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四 氫噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）乙酰胺（"化合物I"）或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面 穩(wěn)定劑，所述方法包括以下步驟： (a) 將所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述表面穩(wěn)定劑混合以形成混合物；以 及 (b) 減小所述混合物的粒徑。28. -種制備納米顆粒制劑的方法，所述納米顆粒制劑包含N-{4-[2, 4-二氟-3-(三 氟甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2-(1，3-二甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-5-基）乙酰胺（"化合物I"）或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面穩(wěn)定劑，所 述方法包括以下步驟： (a) 減小所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的粒徑；以及 (b) 將所述化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述表面穩(wěn)定劑混合。29. 化合物N- {4-[2, 4-二氟-3-(三氟甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3-二甲 基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）乙酰胺（"化合物I"）或其 藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面穩(wěn)定劑在制備納米顆粒制劑中的用途，所述納米顆粒制劑用 于對受試者中的呼吸疾患或疼痛進行治療，所述制劑的有效平均粒徑的范圍為約20nm至 約lOOOnm。30. 如權(quán)利要求29所述的用途，其中，所述納米顆粒制劑的有效平均粒徑的范圍為約 30nm至約 800nm、或約 50nm至 600nm。31. 如權(quán)利要求29所述的用途，其中，所述納米顆粒制劑的有效平均粒徑的范圍為約 70nm至約 500nm、或約 100nm至 400nm。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含瞬時受體電位錨蛋白-1受體(“TRPA1”)拮抗劑的納米顆粒制劑。具體而言，本發(fā)明涉及包含噻吩并嘧啶二酮衍生物(作為TRPA1拮抗劑)以及表面穩(wěn)定劑的納米顆粒制劑、制備此類制劑的方法、以及該制劑在對受試者中的呼吸疾患或疼痛進行治療方面的用途。
【IPC分類】A61K9/16, A61K9/51
【公開號】CN105307642
【申請?zhí)枴緾N201480035009
【發(fā)明人】烏爾哈什·迪帕德, 蘇尼爾·喬德阿里, 祖雷斯·拉朱卡, 尼爾什·賈殷
【申請人】格蘭馬克藥品股份有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2014年6月20日
【公告號】CA2912578A1, EP3010489A1, US20140377358, WO2014203210A1