替米考星腸溶微丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種替米考星腸溶微丸及其制備方法，屬于獸藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)發(fā)明人所知，替米考星（Tilmicosin)是英國Elanco公司于20世紀(jì)80年代開 發(fā)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素，具有很強的抗菌活性，耐藥性低，抗菌譜廣，對所 有的革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，尤其是對多種支 原體及螺旋體也具有很強的抑制作用。替米考星的抗菌活性優(yōu)于泰樂菌素、單諾沙星、土霉 素、氟苯尼考和壯觀霉素等多種抗生素。替米考星主要用于治療山羊、奶牛、豬、雞等動物的 感染性疾病，特別是畜禽呼吸道感染，如豬的胸膜肺炎、雞的支原體病和動物巴氏桿菌病， 對奶牛的乳房炎也有很好的治療效果。
[0003] 由于替米考星殺菌譜廣，殺菌效果好，因此受到廣大養(yǎng)殖戶的信任。目前，市場上 替米考星的主要制劑有：預(yù)混劑、溶液、注射液等。其中，注射液屬于個體給藥，起效迅速，缺 點是不適合集約化大規(guī)模養(yǎng)殖的使用；其他制劑均為口服劑型，適合規(guī)模化養(yǎng)殖，但替米考 星氣味大且味苦又易飛散，影響適口性，以致采食量下降，藥物療效降低，達(dá)不到理想效果。
[0004] 因此，臨床亟需穩(wěn)定、高效、使用方便的替米考星新制劑，以保證其臨床療效、增強 適口性以及減輕人工勞動強度。
[0005] 經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，申請?zhí)?01310535665. 8、申請公布號CN104606141A、名稱《一種替米 考星腸溶微丸》的中國發(fā)明專利申請中，先將替米考星、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉制成 微丸丸芯，再加入粘合劑制成軟材，擠出滾圓后包衣即得成品，能掩蓋替米考星所特有的苦 味，提高替米考星的酸中穩(wěn)定性。
[0006] 重慶大學(xué)的2014年碩士學(xué)位論文《脂質(zhì)體、分散體和腸溶包衣替米考星體外釋放 和抑菌研究》中，以三種處方分別制備替米考星腸溶包衣顆粒，并檢測其體外溶出度，結(jié)果 除處方一外，其余兩處方均能滿足腸溶特性的溶出要求。然而，該文獻(xiàn)并未涉及替米考星的 掩味問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種替米考星腸 溶微丸，能掩蓋替米考星的苦味，保證制劑的酸中穩(wěn)定性，并顯著提高生物利用度；同時提 供相應(yīng)的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的主要技術(shù)構(gòu)思如下：發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)方案并不能兼 顧"保證制劑酸中穩(wěn)定性"、"掩蓋苦味"、"具有較高生物利用度"三方面，往往只能實現(xiàn)"保 證制劑酸中穩(wěn)定性"，至多在實現(xiàn)"保證制劑酸中穩(wěn)定性"的基礎(chǔ)上實現(xiàn)"掩蓋苦味"。有基 于此，發(fā)明人經(jīng)深入地實踐研究后終于得出了能有效克服上述缺憾的技術(shù)方案。
[0009] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：
[0010] 一種替米考星腸溶微丸，由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外側(cè)的包衣層構(gòu)成，其特征 是，所述微丸丸芯由以下組分按重量百分比組成：替米考星20 - 60%，泊洛沙姆1885 - 35%，微晶纖維素20 - 75%;所述微丸丸芯的大小不大于24目篩的篩孔孔徑、且不小于28 目篩的篩孔孔徑；所述包衣層的重量占替米考星腸溶微丸總重量的8 - 20%。
[0011] 優(yōu)選地，所述包衣層采用的包衣材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基 纖維素鈉、甲基乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯、滑 石粉之一或其組合。
[0012] 更優(yōu)選地，所述包衣層采用的包衣材料由以下三種組分組成：
[0013] 檸檬酸三乙酯，
[0014] 滑石粉，
[0015] 以及羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂之一。
[0016] 優(yōu)選地，所述微丸丸芯由以下組分按重量百分比組成：替米考星30 - 50%，泊洛 沙姆18810 - 30%，微晶纖維素30 - 60% ;或者，所述微丸丸芯由以下組分按重量百分比 組成：替米考星30 - 40%，泊洛沙姆18810 - 20%，微晶纖維素40 - 60%。
[0017] 本發(fā)明還提供：
[0018] -種替米考星腸溶微丸制備方法，其特征是，包括以下步驟：
[0019] 第一步、先將替米考星、泊洛沙姆188、微晶纖維素混合均勻后，再與純化水按固液 重量比0. 9 - I. 1 :1進(jìn)行混合均勻，制得軟材；將軟材經(jīng)球面擠出機(jī)及滾圓機(jī)進(jìn)行擠出和 滾圓，然后經(jīng)干燥制得微丸丸芯；所述微丸丸芯由以下組分按重量百分比組成：替米考星 20 - 60 %，泊洛沙姆1885 - 35 %，微晶纖維素20 - 75% ;
[0020] 第二步、將微丸丸芯進(jìn)行篩分，取大小位于24目篩篩孔孔徑和28目篩篩孔孔徑之 間的微丸丸芯，待用；將包衣材料與純化水制成包衣液，待用；
[0021] 第三步、將待用微丸丸芯置流化床中，以待用包衣液進(jìn)行包衣、形成包裹于微丸丸 芯外側(cè)的包衣層，干燥后即得替米考星腸溶微丸；所述包衣層的重量占替米考星腸溶微丸 總重量的8 - 20%。
[0022] 優(yōu)選地，第三步中，包衣的具體過程為：將流化床的進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)定為70°C - 80°C， 出風(fēng)溫度設(shè)定為40°C - 55°C，風(fēng)機(jī)頻率設(shè)定為25 - 55HZ ;流化床啟動后，當(dāng)待用微丸丸芯 的溫度達(dá)到45°C - 55°C后噴包衣液，將待用微丸丸芯的溫度維持在45°C - 50°C之間進(jìn)行 包衣，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥30 - 60min后出料。
[0023] 優(yōu)選地，第二步中，所述包衣材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、甲基乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯、滑石 粉之一或其組合。
[0024] 更優(yōu)選地，所述包衣層采用的包衣材料由以下三種組分組成：
[0025] 檸檬酸三乙酯，
[0026] 滑石粉，
[0027] 以及羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂之一。
[0028] 優(yōu)選地，第一步中，干燥過程在流化床中完成，干燥溫度為40°C - 50°C。
[0029] 發(fā)明人在實踐研究中發(fā)現(xiàn)，雖然加入泊洛沙姆188可以提高生物利用度，但是若 在現(xiàn)有技術(shù)已知處方的基礎(chǔ)上直接向微丸丸芯加入泊洛沙姆188,則需要在腸溶微丸的微 丸丸芯和包衣層之間加設(shè)隔離層，才能確保制劑的酸中穩(wěn)定性，以及保證掩蓋苦味的效果。 發(fā)明人在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步地深入實踐研究，終于得出了上述技術(shù)方案，其核 心為嚴(yán)格的微丸丸芯組分組成限定、嚴(yán)格的微丸丸芯大小限定、以及嚴(yán)格的包衣層重量占 比限定，這樣即可使僅由微丸丸芯和包衣層構(gòu)成的替米考星腸溶微丸同時具備"保證制劑 酸中穩(wěn)定性"、"掩蓋苦味"、"具有較高生物利用度"三方面特性，徹底克服現(xiàn)有技術(shù)存在的 缺憾。
[0030] 本發(fā)明的替米考星腸溶微丸具備良好的酸中穩(wěn)定性，可使藥物免受胃酸的影響； 具備良好的掩蓋苦味效果，增加動物適口性，減少對胃腸道的刺激；具備較高的生物利用 度，藥效良好。此外，本發(fā)明的替米考星腸溶微丸流動性好，減少了粉塵，利于生產(chǎn)；用藥方 便，僅需拌料加入即可，有效保證動物的正常采食量，避免對動物養(yǎng)殖造成影響。
【附圖說明】
[0031] 圖1為本發(fā)明實施例11的血藥濃度一時間曲線示意圖。
【具體實施方式】
[0032] 具體實施時，本發(fā)明的替米考星腸溶微丸由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外側(cè)的包 衣層構(gòu)成，微丸丸芯由以下組分按重量百分比組成：替米考星20 - 60%，泊洛沙姆1885 - 35%，微晶纖維素20 - 75% ;微丸丸芯的大小不大于24目篩的篩孔孔徑、且不小于28目 篩的篩孔孔徑；包衣層的重量占替米考星腸溶微丸總重量的8 - 20%。
[0033] 包衣層采用的包衣材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲 基乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯、滑石粉之一或其 組合。
[0034] 本發(fā)明的替米考星腸溶微丸制備方法包括：
[0035] 第一步、先將替米考星、泊洛沙姆188、微晶纖維素混合均勻后，再與純化水按固液 重量比0. 9 - I. 1 :1進(jìn)行混合均勻，制得軟材；將軟材經(jīng)球面擠出機(jī)及滾圓機(jī)進(jìn)行擠出和 滾圓，然后經(jīng)干燥制得微丸丸芯；所述微丸丸芯由以下組分按重量百分比組成：替米考星 20 - 60 %，泊洛沙姆188 5 - 35 %，微晶纖維素20 - 75% ;
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