一種提高藥物制劑中細粒子比例的方法及其制劑的制作方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及提高藥物制劑中細粒子比例的方法及由此方 法獲得的阿地溴銨干粉吸入劑。
【背景技術】
[0002] 肺部吸入給藥是防治哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的首選給藥方式。常 見的吸入給藥制劑包括定量吸入氣霧劑、干粉吸入劑（DryPowderInhaler，DPI)和霧化吸 入劑，所用藥物主要為受體激動劑、抗膽堿藥物、吸入性糖皮質激素及復方藥物等。
[0003] 干粉吸入劑藥物粉末進入體內的動力來源于患者的自助吸氣或由患者吸氣而啟 動裝置遞送藥物（如機械動力、電力等），故消除了協(xié)同困難。此特點使得干粉吸入劑受到 歡迎和普及（臨床藥物治療雜志，2014, 3,Vol. 12,No. 2)。
[0004] 干粉吸入劑中，原料藥的粒度控制是獲得較高細粒子比例的關鍵。原料藥可以使 用激光粒度儀測定其粒度，吸入制劑組合物一般使用粒子撞擊器來考察其空氣動力學粒度 分布。粒子撞擊器可以模擬不同空氣動力學直徑的藥物顆粒在不同呼吸道部位的沉積情 況；微粒的空氣動力學粒徑與光學直徑近似1. 2倍的關系，一般認為空氣動力學粒徑在1~ 7ym的粒子可以在肺部有效沉積，在肺部沉積的粒子稱為細粒子（FineParticle)。
[0005] 大于5ym的顆粒主要在口腔和食道沉積，無療效；小于5ym的顆粒一般沉積在 外周氣道和肺泡，具有部分療效；1~5ym的微粒主要在中央氣路沉積，是主要發(fā)揮療效的 部分，即細粒子。因此，為了提高藥物的細粒子比例，須將原料藥粉碎到理想的粒度（1~ 5ym) 〇
[0006] 在干粉吸入劑中，乳糖作為載體，其粒度的大小和表面性質可影響產品的細粒子 比例，小粒度的乳糖可以提高組合物的細粒子比例，大粒度乳糖則降低細粒子比例。
[0007]阿地溴銨（aclidiniumbromide)為（3R)-(2_ 羥基 _2,2_ 二噻吩-2-基乙酰氧 基）-1-(3-苯氧丙基）-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，是西班牙Almirall制藥公司和 美國Forest實驗室共同研發(fā)的一種長效M受體阻斷藥，于2012年7月獲得FDA批準上市， 用于慢性阻塞性肺疾病（COPD)的治療。它是繼異丙托溴銨和噻托溴銨后第三個上市的抗 膽堿能支氣管擴張藥，其作用機制與目前臨床廣泛運用的長效吸入性抗膽堿能藥物噻托溴 銨相似，是一種高效、長效的選擇性M受體拮抗劑。噻托溴銨的起效時間相對較緩慢，在吸 入后30分鐘起效，120分鐘達到最大效應，藥效持續(xù)時間超過24小時，因此，極大提高了患 者用藥的依從性。而阿地溴銨的支氣管擴張作用的起效時間更快，約為用藥后的15分鐘， 達峰時間為2-3小時。研究表明其進入體內后可與M2和M3受體結構，但與M3受體結合的 能力更強，半衰期是M2受體的6倍，因而其不良反應如心動過速等則相對較少（阿地溴銨 治療慢性阻塞性肺疾病的研究，醫(yī)學美學美容：中旬刊；2014, 4)。
[0008] 臨床隨機對照實驗數(shù)據證明，相對于噻托溴銨，阿地溴銨對coro患者肺功能及生 存質量具有明顯的改善，能使患者FEVi(肺功能）顯著提高，減少患者coro急性發(fā)作頻率， 更大程度減少患者呼吸困難和夜間發(fā)作癥狀，而且采用每日兩次吸入劑量能使患者更加耐 受，并降低治療費用，減輕患者經濟負擔（阿地溴銨對coro患者肺功能及生存質量的相關 性研究，中國實用醫(yī)藥，2014年9月，Vol9，No. 25)。因此，臨床應用前景廣泛，與其他抗膽 堿能藥物相比具有潛在的優(yōu)勢。
[0009] 關于阿地溴銨干粉吸入劑的制備方法，目前還沒有具體有效的工藝方法；中國專 利CN102083417A公開了阿地溴銨干粉吸入劑的制備方法，專利中公開了阿地溴銨的粒度 通常為1~10ym，較佳為2~5ym，并未明確表示如何將粒度控制在2~5ym，也未提及 如何提高細粒子百分比的方法。中國專利CN102083416A中提出了對乳糖的粒度要求，要 求乳糖顆粒的D1。為90~160ym，D5。為170~270ym，而D9。則為290~400ym，但未明 確各種粒徑下的乳糖所占比例，而且范圍較寬，無法有效控制藥品的質量，尤其是細粒子的 比例。

【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術中的不足，提供一種提高藥物制劑中細粒子比例的 方法，及由此方法獲得的具有較好細粒子比例的阿地溴銨干粉吸入劑，用于廣大的慢性阻 塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，C0PD)患者的治療。通過對阿地 溴銨原料藥有效的粉碎和粒度控制，對載體乳糖不同規(guī)格配比的選擇，來提高阿地溴銨干 粉吸入劑的細粒子比例。
[0011] 實際工業(yè)生產中，若將所有的藥物顆粒的粒徑都控制在1~5ym是非常困難的， 為了使粉碎后物料的粒度更加均勻和避免堵塞氣流粉碎機，粉碎前的粒度控制非常必要。 將篩分后的原料藥經過多次氣流粉碎，粉碎次數(shù)可以是1~3次，優(yōu)選2次，盡量提高粒度 在1~5ym的藥物粒子；為了減小因靜電排斥帶來的物料損失，對粉碎后的物料進行除靜 電處理非常重要；再將粉碎后的原料按一定比例制成干粉吸入劑，實現(xiàn)更高的細粒子百分 比。按照本方法制得的原料藥制成藥物組合物后，用安德森粒子撞擊器（Andersoncascade impactor，ACI)測定粒度分布，細粒子比例可高達35%~45%;顯著提高了干粉吸入劑中 細粒子的比例，降低了成本，提高了原料藥的回收率。
[0012] 為實現(xiàn)上述技術目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：
[0013] 本發(fā)明提供了一種提高藥物制劑中細粒子比例的方法，該方法包括如下步驟：
[0014] 步驟1、一次氣流粉碎：選擇粒度分布范圍符合D9。為30~80ym，D5。為15~ 50ym，D1。為5~25ym的原料藥進行一次氣流粉碎，氣流壓力為0. 6~0. 8Mpa，進氣溫度 為0~15°C，對一次粉碎后的顆粒使用激光粒度儀測定粒度，粒度范圍符合D9。為3~7ym， D50為 2 ~4ym，D10為 0? 5 ~1. 0ym;
[0015] 步驟2、除靜電處理：將步驟1獲得的物料使用離子風槍吹掃，將物料表面靜電控 制在±5KV以下，再在空氣相對濕度為30%~50%RH的環(huán)境中放置，放置時間為0~72小 時，以消除靜電干擾；
[0016] 步驟3、多次氣流粉碎：將步驟2的物料進行二次粉碎，粉碎壓力為0. 5~0. 7Mpa， 進氣溫度為〇~15°C;對二次粉碎后的物料使用激光粒度儀測定粒度，粒度范圍符合D9。為 3 ~7ym，D50為 2 ~4ym，D10為 0? 5 ~1. 0ym;
[0017] 步驟4、加入不同規(guī)格的吸入乳糖，制成藥物制劑：取二次粉碎后的物料，按步驟2 除靜電處理后，按配方比例加入不同型號的吸入乳糖，灌裝3#專用膠囊，保存?zhèn)溆茫?br>[0018] 步驟5、粒度檢測：將膠囊置于吸入器，使用安德森粒子撞擊器（ACI)檢測粒度分 布；用液相色譜儀測定含量，計算各采樣級上的藥物量，與整個劑量比較，計算得到細粒子 比例的數(shù)據，細粒子比例高達35 %~45 %。
[0019] 其中，所述步驟1中一次氣流粉碎的壓力為0. 7Mpa，進氣溫度為5°C;
[0020] 其中，所述步驟2中的放置時間優(yōu)選為12~18小時；
[0021] 其中，所述步驟3中二次氣流粉碎的壓力為0. 6Mpa，進氣溫度為5°C;
[0022] 本發(fā)明同時提供了一種提高藥物制劑中細粒子比例的方法，該方法還包括如下步 驟：
[0023] 該方法包括在所述的步驟2之后往物料中添加乳糖的步驟。
[0024] 其中，所述的添加乳糖的步驟為：往物料中加入吸入乳糖，一起粉碎，乳糖的粒徑 是10~200ym，乳糖的比例是10%~90%。
[0025] 其中，所述的吸入乳糖優(yōu)選250目乳糖。
[0026] 其中，所述吸入乳糖的比例優(yōu)選30%~70%。
[0027] 根據上述方法制成的藥物制劑為干粉吸入劑。
[0028] 本發(fā)明同時提供了一種經由上述方法獲得的阿地溴銨干粉吸入劑，其中阿地溴銨 含量為〇. 4mg，乳糖含量為11. 6mg~24. 6mg;其中，乳糖含量優(yōu)選為24. 6mg。
[0029] 其中，所述阿地溴銨干粉吸入劑，最終粉碎后的阿地溴銨的粒度分布符合D9。為 3 ~7ym，D50為 1 ~5ym，D10為 0? 3 ~I. 0ym;優(yōu)選D90為 3. 0 ~6. 0ym，D50為 1. 5 ~ 3. 0ym，D1。為 0? 5 ~0? 8ym。
[0030] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施例中，設計了粉碎次數(shù)對阿地溴銨干粉吸入劑細粒子 百分率的影響實驗：通過對一次粉碎、二次粉碎和三次粉碎后原料藥與相同配比的乳糖，平 行制得3種阿地溴銨干粉吸入劑，在此基礎上，使用安德森粒子撞擊器進行粒度分布測定， 選擇2~5級的粒子所占百分比代表細粒子比例。結果粉碎一次的原料藥制成制劑后，細 粒子比例達18~24%;粉碎二次的原料藥，細粒子比例達38~42%;粉碎三次后的原料藥 細粒子比例達37~44%。
[0031] 由此說明，二次粉碎可以大幅度提高阿地溴銨干粉吸入劑的細粒子比例，而三次 粉碎，可以在二次粉碎的基礎上輕微提高，但就產業(yè)化和成本控制而言，弊大于利，因此粉 碎次數(shù)優(yōu)選2次。
[0032] 在本發(fā)明的又一個優(yōu)選的實施例中，設計了不同規(guī)格乳糖的配比，對阿地溴銨干 粉吸入劑細粒子比例的影響。不同規(guī)格乳糖的配比（外因）對最終制劑的細粒子比例的影 響，相對于內因（原料藥的粒徑）對最終制劑的細粒子比例的影響比較有限。
[0033] 在本發(fā)明又一個優(yōu)選的實施例中，提供了加入乳糖混合粉碎的方法對細粒子比例 的影響實驗，加入乳糖粉碎，細粒子比例變化不顯著，但因為原料藥阿地溴銨回收率高，因 此可以節(jié)省大量物料，因此，可以節(jié)省生產成本。
[0034]本發(fā)明中使用的乳糖為美劑樂公司生產的吸入用乳糖：inhalac400 (400目）、 inhalac250(250 目）和inhalac70(70 目）。
[0035] 本發(fā)明對阿地溴銨原料藥的粒度進行嚴格控制，阿地溴銨原料藥的粒度選擇使用 了丹東百特激光粒度儀進行濕法檢測，具體儀器參數(shù)詳見表1，原料藥的粒度分布范圍符合 D90為 30 ~80ym，D50為 15 ~50ym，D10為 5 ~25ym;
[0036] 表1、丹東百特激光粒度儀的儀器參數(shù)
[0037]
[0038] 阿地溴銨干粉吸入劑用安德森粒子撞擊器（ACI)進行粒度分布測定；ACI具體儀 器參數(shù)詳見表2 :
[0039] 表2、安德森粒子撞擊器（ACI)儀器參數(shù)
[0042] 取各采樣級上的藥物溶解并用液相色譜儀測定含量，并計算各采樣級上的藥物 量，與整個劑量相比較，計算得到細粒子比例的數(shù)據，細粒子比例高達35 %~45 %。阿地溴 銨高效液相色譜儀檢測條件詳見表3 :
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