一種尼索地平醇質(zhì)體控釋貼劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療心血管疾病的透皮給藥制劑，具體 涉及一種尼索地平醇質(zhì)體控釋貼劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 尼索地平（nisoldipine)是一種新型二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與硝苯 地平相似，以羧基異丁基取代硝苯地平3或5位的羧酸甲基，脂溶性增強(qiáng)，藥理作用是后者 的4~10倍，是目前已知最強(qiáng)的鈣拮抗劑之一。其主要藥理作用為抑制Ca2+進(jìn)入興奮細(xì) 胞，選擇性的引起外周血管和冠脈血管的擴(kuò)張，而對心肌收縮力、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)無影響。尼 索地平還可抑制鉀離子，誘發(fā)作用比維拉帕米、地爾硫卓強(qiáng)100倍，但對去甲腎上腺素誘發(fā) 的動脈條收縮不產(chǎn)生抑制作用。因此，尼索地平的藥理作用既不同于地爾硫卓，也不同于硝 苯地平，它對血管的作用具有更高的選擇性。在臨床上，尼索地平主要用于缺血性心臟病、 充血性心力衰竭及高血壓的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病患者，是治療心血管疾病 的常用藥物。
[0003]目前，國內(nèi)已有尼索地平多種劑型上市，有普通片、膠囊、軟膠囊、膠丸、緩釋片和 緩釋膠囊，2008年美國FDA批準(zhǔn)了尼索地平控釋片上市，均為口服消化道給藥劑型。尼索地 平口服給藥后，約1. 5小時達(dá)血藥峰值，在肝內(nèi)代謝，70%由尿排出，血藥濃度呈劑量依賴 性，半衰期為2~15h，有明顯的肝臟首過效應(yīng)，在小腸段也有代謝作用，故其生物利用度很 低（4%~8%)。且尼索地平經(jīng)消化道給藥，還會導(dǎo)致大腸炎、腹瀉、胃腸道出血、口腔潰瘍 等消化道不良反應(yīng)，嚴(yán)重制約了其臨床的應(yīng)用和藥效的發(fā)揮。因此，要繞過首過效應(yīng)，又要 避開消化道給藥，非口服消化道給藥成為尼索地平二次開發(fā)的攻關(guān)方向。
[0004] 透皮給藥系統(tǒng)，以皮膚為給藥途徑，將藥物傳遞到皮膚表面或體循環(huán)，發(fā)揮皮膚局 部或全身治療的作用。目前美國FDA己批準(zhǔn)十余種活性成份的透皮給藥制劑，包括東莨菪 堿、可樂定、雌二醇、尼古丁、芬太尼、利多卡因、卡巴拉汀、格拉司瓊等。醇質(zhì)體是一種新型 的具有囊泡結(jié)構(gòu)的經(jīng)皮給藥載體，由磷脂、膽固醇、乙醇、水組成，即在普通脂質(zhì)體的處方中 添加高濃度醇，其透皮機(jī)制也不同于普通脂質(zhì)體。它不僅有高效包封和良好的透皮性能，而 且能有效地攜帶藥物分子穿透角質(zhì)層甚至到達(dá)皮膚更深層，是一種高效的透皮載體。已有 報道鎮(zhèn)痛藥納洛酮、抗風(fēng)濕藥秋水仙堿、抗菌藥甘草次酸、抗高血壓環(huán)維黃楊星D等的醇質(zhì) 體透皮貼劑研究，體內(nèi)或體外實驗顯示出良好的透皮性能，是一種新興的藥物促滲透手段。
[0005] 本發(fā)明跟蹤國內(nèi)外新藥研發(fā)動態(tài)，緊密聯(lián)系臨床用藥現(xiàn)狀和市場需求，研究尼索 地平透皮給藥貼劑，充分發(fā)揮了貼劑無肝首過效應(yīng)的優(yōu)點；將主藥修飾成新型透皮給藥載 體醇質(zhì)體，提高藥物的透皮吸收和進(jìn)入血循環(huán)的能力；選用新型壓敏膠為骨架材料，結(jié)合交 聯(lián)劑、促進(jìn)劑、增塑劑、保濕劑等輔料，制備具有控釋性能的透皮貼劑。
[0006] 目前，已有多個專利文獻(xiàn)報道了尼索地平相關(guān)的新劑型，專利CN1436535公開 了尼索地平軟膠囊組合物、專利CN1439372公開了尼索地平雙層滲透泵控釋片、專利 CN1552323公開了尼索地平單層滲透泵控釋片、專利CN1562013公開了用于治療高血壓病 的尼索地平口腔崩解片及制備方法、專利CN1695616公開了一種尼索地平分散片及其制備 方法、專利CN101516352公開了包含尼索地平的控釋固體口服制劑、專利CN102406608A公 開了尼索地平脂質(zhì)體固體制劑、專利CN102406623A公開了一種尼索地平控釋片劑及其制 備方法。這些專利提供的均為尼索地平口服制劑的相關(guān)技術(shù)，和已上市的尼索地平口服制 劑一樣，不可避免的存在首過效應(yīng)、生物利用度低和消化道不良反應(yīng)等弊端。
[0007] 專利CN103006620A公開了一種尼索地平控釋貼劑及其制備方法，所述的尼索地 平控釋貼劑由背襯層、載藥聚合物層和防粘層組成，其中載藥聚合物層的由藥物尼索地平、 載藥聚合物、促滲劑和增塑劑直接混合制成，尼索地平未經(jīng)修飾直接透皮給藥。
[0008] 透皮給藥制劑開發(fā)的關(guān)鍵是克服皮膚的屏障作用，使藥物在一定時間內(nèi)的經(jīng)皮滲 透量達(dá)到治療量。事實上尼索地平易溶于丙酮、三氯甲烷等有機(jī)溶劑，而在水中幾乎不溶， 是一種脂溶性藥物，難以透過皮膚致密的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，使得藥物在一定時間內(nèi)的經(jīng)皮滲透 藥量有限，在血液中也難以達(dá)到較高的藥物治療濃度，從影響藥效的發(fā)揮和治療應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明針對尼索地平口服制劑臨床使用中存在的諸多弊端，以醇質(zhì)體為尼索地平 透皮給藥的載體，將尼索地平包封于醇質(zhì)體，提高藥物的經(jīng)皮滲透性，有利于藥物吸收進(jìn)入 體循環(huán)，從而發(fā)揮全身治療作用。再與多種新型藥用輔料，制備具零級動力學(xué)釋藥特征的控 釋貼劑，長時間提供穩(wěn)定的高血藥濃度，發(fā)揮持續(xù)的藥效，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有尼索地平制劑技術(shù)的不足，提供一種尼索地平醇質(zhì)體 控釋貼劑。本發(fā)明以醇質(zhì)體為尼索地平透皮給藥的載體，在骨架型含藥儲庫層中添加透皮 促滲劑，能顯著提高尼索地平的經(jīng)皮滲透性，使藥物在長時間內(nèi)維持高血藥濃度，保證藥效 的持續(xù)發(fā)揮，可減少副反應(yīng)、給藥次數(shù)，增加患者的順應(yīng)性。
[0011] 本發(fā)明的目的還在于提供一種尼索地平醇質(zhì)體控釋貼劑的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的尼索地平醇質(zhì)體控釋貼劑，由背襯層、骨架型含藥儲庫層和防粘層組成， 其中骨架型含藥儲庫層具體組成和重量比為：尼索地平醇質(zhì)體20~100份、壓敏膠10~50 份、促滲劑1~10份、交聯(lián)劑〇~2份、增塑劑1~10份和保濕劑1~5份。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選，骨架型含藥儲庫層具體組成和重量比為：尼索地平醇質(zhì)體30~60 份、壓敏膠12~20份、促滲劑2~6份、交聯(lián)劑0. 5~1. 5份、增塑劑2~6份和保濕劑 2~4份。
[0014] 所述的背襯層用以支撐為骨架型含藥儲庫層，并具有一定的無滲透性和避光性， 可用的背襯層材料有聚酯薄膜、聚乙烯薄膜和復(fù)合鋁箔等；所述的防粘層可用表面能低的 材料，如表面經(jīng)硅油處理的聚丙乙烯膜、聚碳酸酯膜和防粘紙等。
[0015] 所述的尼索地平醇質(zhì)體具體組成和重量百分比為：尼索地平0. 1~1. 0%、磷脂 1 %~5%、膽固醇0? 1~L0%、乙醇30~50%和水相50~70%。
[0016] 進(jìn)一步優(yōu)選，尼索地平醇質(zhì)體具體組成和重量百分比為：尼索地平0. 2~0. 6%、 磷脂2%~4%、膽固醇0? 2~0? 6%、乙醇35~45%和水相55~65%。
[0017] 所述的磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種；所述的水相為對尼索地平穩(wěn)定的 稀酸溶液，選自〇. 2%的冰醋酸、磷酸鹽緩沖液（pH5. 0)中的一種。所述的尼索地平醇質(zhì)體， 能將尼索地平包裹于醇質(zhì)體中，呈規(guī)則的圓形或橢圓形，粒徑在50~500nm之間，內(nèi)含高濃 度乙醇。
[0018] 所述的壓敏膠選自聚異丁烯類、丙烯酸樹脂類中的一種或兩種以上混合物；所述 的促滲劑選自氮酮、薄荷醇、桉葉油、油酸、肉豆蘧異丙酯和N-甲基吡咯烷酮中的一種或兩 種以上混合物；所述的交聯(lián)劑選自丁二酸、己二酸和酒石酸中的一種；所述的增塑劑選自 枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸甘油酯和癸二酸二乙酯中的一種；所述的保濕劑選自甘油、丙二醇中 的一種或兩種以上混合物。
[0019] 所述的尼索地平醇質(zhì)體控釋貼劑的制備方法包括如下步驟：
[0020] (1)尼索地平醇質(zhì)體的制備
[0021] 按處方量稱取尼索地平、磷脂、膽固醇、無水乙醇，攪拌至溶解完全，快速攪拌條 件下，緩慢滴