預(yù)防和/或治療轉(zhuǎn)移性癌癥的產(chǎn)品和方法
【專利說明】
[0001] 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請要求2012年9月6日遞交的澳大利亞臨時專利申請No. 2012903874的權(quán) 益，其內(nèi)容以全文引用的方式引入。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療轉(zhuǎn)移性癌癥的產(chǎn)品和方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 轉(zhuǎn)移性癌癥或轉(zhuǎn)移性疾病是癌癥在受試者中從一個器官到另一個器官或另一個 位置的擴散。轉(zhuǎn)移（Metastasis)是一種復雜的系列性生物學步驟，轉(zhuǎn)移過程中癌細胞在受 試者中通過若干不同的可能路徑，例如通過血液、淋巴系統(tǒng)或直接延伸，離開原始位置迀移 到其他位置。
[0005] -旦癌癥轉(zhuǎn)移了，轉(zhuǎn)移性癌癥的治療依靠與治療原發(fā)性癌癥一樣的傳統(tǒng)技術(shù)，例 如放射外科治療、化學療法、放射治療和手術(shù)，或者這些方式的結(jié)合。在許多案例中，然而 這些目前可用的治療選擇并不能治愈轉(zhuǎn)移性癌癥，盡管轉(zhuǎn)移性睪丸癌和轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌例 外。
[0006] 轉(zhuǎn)移性癌癥受到特別關(guān)注還在于一些癌癥的發(fā)病率，例如乳腺癌或黑色素瘤在更 年輕的人身上保持高發(fā)病率，這導致該疾病對生產(chǎn)力損失年數(shù)（the number of productive years lost)產(chǎn)生深遠影響。
[0007] 例如，黑色素瘤是一種具有較高發(fā)病率和死亡率的癌癥。在一些國家，黑色素瘤是 在年輕人中最常見的癌癥類型，黑色素瘤確診時的平均年齡在50歲左右，比常見的前列腺 癌、腸癌和肺癌的確診時的年齡要早10-15歲。因此，黑色素瘤在生產(chǎn)力損失年數(shù)方面是僅 次于乳腺癌的第二大癌癥。
[0008] 局部黑色素瘤的15年存活率超過50%，但是當有淋巴結(jié)受累其15年存活率降低 到30%，當有明顯的全身受累其15年存活率降低到2%以下。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤本質(zhì)上是不 可治愈的，黑色素瘤治療的重點在于預(yù)防原發(fā)癌癥的轉(zhuǎn)移。
[0009] 單藥達卡巴嗪化學療法，具有15-20%的溫和反應(yīng)速率，由于沒有結(jié)合化學或生物 化學療法，仍然是治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的標準方法，已經(jīng)被證明在三期隨機對照試驗中提 高了整體存活率。例如，一些被推薦的疫苗生物療法已經(jīng)將免疫反應(yīng)作為預(yù)防或治療黑色 素瘤的方法，這些生物療法產(chǎn)品的免疫反應(yīng)或存活率沒有一個是高于化學療法的。
[0010] 轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常發(fā)生在原發(fā)性乳腺癌切除后的幾年。轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞在性質(zhì) 上通常與之前的原發(fā)性乳腺癌細胞不同，經(jīng)常可能會對一些早期治療產(chǎn)生抵抗性，并會增 加轉(zhuǎn)移的可能性。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的預(yù)后通常很差，因為遠端轉(zhuǎn)移瘤是引起乳腺癌90%的死 亡率的原因。
[0011] 還應(yīng)當補充的是，對于治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥的一個額外復雜性在于包括標準 化療藥物在內(nèi)的治療方案已知的是具有可變性的和不可預(yù)知的作用，該作用包括療效和不 希望的的副作用程度。
[0012] 因此，需要提供一種用于解決預(yù)防和/或治療轉(zhuǎn)移性癌癥中一個或多個問題的改 進的方法和/或產(chǎn)品，和/或提供一個或多個有利優(yōu)點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明涉及轉(zhuǎn)移性癌癥的預(yù)防和/或治療。
[0014] 本發(fā)明的某些實施例提供了預(yù)防和/或治療受試者（subject)的轉(zhuǎn)移性癌癥的方 法，該方法包括對受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑。
[0015] 本發(fā)明的某些實施例提供了趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑在制備用于預(yù)防和/ 或治療受試者轉(zhuǎn)移性癌癥的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的某些實施例提供了預(yù)防和/或治療受試者癌癥的轉(zhuǎn)移的方法，該方法包 括對受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑。
[0017] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種減少受試者癌癥的轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括對 受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑。
[0018] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種減少受試者轉(zhuǎn)移性癌癥的生長的方法，該方法 包括對受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑。
[0019] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種誘導受試者對轉(zhuǎn)移性癌癥的免疫反應(yīng)的方法， 該方法包括對受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑。
[0020] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種藥物組合物，包含治療有效量的趨化因子受體 CCX-CKR的抑制劑，以及藥學上可接受的賦形劑，載體中的一種或多種，和/或添加劑。
[0021] 本發(fā)明的某些實施例提供了針對趨化因子受體CCX-CKR的抗體和/或其抗原結(jié)合 片段，其中所述抗體和/或其抗原結(jié)合片段抑制轉(zhuǎn)移性癌癥。
[0022] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種結(jié)合到趨化因子受體CCX-CKR的胞外區(qū)域的抗 體和/或所述抗體的抗原結(jié)合片段。
[0023] 本發(fā)明的某些實施例提供了針對趨化因子受體CCX-CKR的胞外區(qū)域上的表位產(chǎn) 生的抗體和/或所述抗體的抗原結(jié)合片段。
[0024] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種抗體，其結(jié)合到一個或多個氨基酸或表位，所述 一個或多個氨基酸或表位位于人類趨化因子受體CCX-CKR的以下區(qū)域中的一個或多個：氨 基酸1至42,氨基酸109至113,氨基酸176至201，和氨基酸262至289,或者其他物種所 述受體的等價區(qū)域。
[0025] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種抗包含多肽序列SEQ IDs 5至24中一個或多個 的全部或部分，和/或任何前述多肽序列的變體的多肽的抗體。
[0026] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種鑒定能抑制癌癥的轉(zhuǎn)移的試劑的方法，該方法包 括：
[0027] 鑒定調(diào)節(jié)趨化因子受體CCX-CKR活性的測試試劑；
[0028] 確定所述測試試劑抑制癌癥轉(zhuǎn)移的能力；和
[0029] 將所述測試試劑鑒定為能抑制癌癥轉(zhuǎn)移的試劑。
[0030] 非天然產(chǎn)生的多肽，分離的多肽或合成的多肽，所述多肽包括多肽序列SEQ IDs 5 至24中的一個或多個的氨基酸序列，和/或前述任意多肽序列的變體或片段。
[0031] 本發(fā)明的某些實施例提供了非天然產(chǎn)生的或合成的核酸，包含選自SEQ IDs 1至 4的一個或多個核酸序列，前述任意核酸序列的互補序列，前述任意核酸序列的RNA等價 物，前述核酸序列的修飾形式，和/或前述任意核酸序列變體或片段。
[0032] 本發(fā)明的某些實施例提供了針對趨化因子受體CCX-CKR的小干擾RNA (smal 1 interfering RNA)，其中所述小干擾RNA包含選自SEQ IDs 1至4的一個或多個核酸序列， 前述任意核酸序列的互補序列，前述任意核酸序列的RNA等價物，前述核酸序列的修飾形 式和/或前述任意核酸序列變體或片段。
[0033] 本文中也公開了其他實施例。
【附圖說明】
[0034] 通過下圖對一些實施例進行說明。可以理解以下說明僅用于描述具體實施例的目 的，同時并不意味著局限于所述描述。
[0035] 圖1顯示了 B16黑色素瘤細胞中的CCX-CKR的RNAi導致了在接種該B16黑色素 瘤細胞的小鼠中黑色素瘤的完全排斥（complete rejection)。
[0036] 圖2顯示了 CCX-CKR的RNAi敲除抑制了接種B16黑色素瘤細胞的小鼠的B16黑 色素瘤細胞的淋巴轉(zhuǎn)移。
[0037] 圖3顯示CCX-CKR的丟失導致了抗黑色素瘤免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。
[0038] 圖4顯示了 CCX-CKR敲除小鼠對于黑色素瘤的生長和轉(zhuǎn)移有抵抗性。
[0039] 圖5顯示了抗-CCX-CKR抗體對B16黑色素瘤細胞的肺定植（lung colonisation) 的影響。
[0040] 圖6顯示了 CCX-CKR敲除小鼠對乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移有抵抗性。⑷對腫瘤體積的 影響。（B)對腫瘤重量的影響。（C)對肺轉(zhuǎn)移的影響。
[0041] 圖7顯示了 B16黑色素瘤細胞中的CCX-CKR的敲除恢復了接種黑色素瘤細胞小鼠 的生存。
【具體實施方式】
[0042] 本發(fā)明涉及轉(zhuǎn)移性癌癥的預(yù)防和/或治療。
[0043] 本發(fā)明的具體實施例涉及具有一個優(yōu)點或多個優(yōu)點組合的預(yù)防和/或治療轉(zhuǎn)移 性癌癥的方法和產(chǎn)品。例如，本文公開的這些實施例的一些優(yōu)點包括以下的一個或多個：提 供了改進療效的對轉(zhuǎn)移性癌癥治療方法；提供改進療效的對特殊類型的轉(zhuǎn)移性癌癥的治療 方法；提供能利用免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)移性癌癥治療方法，提供具有減少副作用的轉(zhuǎn)移性癌癥治 療方法；提供預(yù)防和/或治療轉(zhuǎn)移性癌癥的新產(chǎn)品；提供具有改進療效的抗轉(zhuǎn)移性癌癥產(chǎn) 品；提供對特殊類型癌癥的具有改進療效的抗轉(zhuǎn)移癌癥試劑；提供可以促進受試者體內(nèi)對 轉(zhuǎn)移性癌癥的免疫反應(yīng)的產(chǎn)品；提供具有減少副作用的抗轉(zhuǎn)移產(chǎn)品；提供新的篩選候選抗 轉(zhuǎn)移試劑的方法。本文還公開了本發(fā)明的實施例的其他優(yōu)點。
[0044] 本發(fā)明的實施例提供了一種用于預(yù)防和/治療受試者轉(zhuǎn)移性癌癥的方法，該方法 包括對受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑。
[0045] 本發(fā)明是基于，至少部分基于，確定趨化因子受體CCX-CKR抑制癌癥（例如黑色素 瘤癌和乳腺癌）生長和轉(zhuǎn)移的抑制活性。不受理論束縛，至少部分所述抑制作用涉及在受 試者體內(nèi)誘導的針對癌癥的免疫反應(yīng)。
[0046] 本發(fā)明的實施例提供了一種預(yù)防和/治療受試者癌癥轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括對 受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑。
[0047] 術(shù)語"預(yù)防"，以及相關(guān)的術(shù)語"預(yù)防的"和"防止"，指的是獲得一種期望的關(guān)于阻 止或制止受試者一種或多種癥狀出現(xiàn)的藥學上和/或生理學上效果。
[0048] 術(shù)語"治療"，以及相關(guān)的術(shù)語"治療的"和"治療地"指的是獲得一種期望的關(guān)于 改善受試者狀況，改善、抑制、壓制、減輕和/或減緩受試者一種或多種癥狀的發(fā)展，受試者 部分或完全的穩(wěn)定，一種或多種癥狀的復原，或者受試者疾病，狀況或狀態(tài)的治愈，的藥學 上和/或生理學上效果。
[0049] 在某些實施例中，轉(zhuǎn)移性癌癥是實體性癌癥的轉(zhuǎn)移。在某些實施例中，轉(zhuǎn)移性癌癥 是癌癥（carcinoma)的轉(zhuǎn)移。在某些實施例中，轉(zhuǎn)移性癌癥是惡性毒瘤（sarcoma)的轉(zhuǎn)移。 在某些實施例中，轉(zhuǎn)移性癌癥是淋巴瘤的轉(zhuǎn)移。在某些實施例中，轉(zhuǎn)移性癌癥是生殖細胞癌 的轉(zhuǎn)移。在某些實施例中，轉(zhuǎn)移性癌癥是母細胞瘤的轉(zhuǎn)移。也考慮其他轉(zhuǎn)移性癌癥。
[0050] 在某些實施例中，轉(zhuǎn)移性癌癥可以是黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、 結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、食道癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、睪丸癌、子宮 癌、肝癌、腎癌、胃癌、腦癌、惡性骨髓瘤、淋巴組織增生性腫瘤、血癌、或慢性粒細胞白血病、 急性巨核細胞性白血病及B細胞淋巴瘤的轉(zhuǎn)移。也考慮其他轉(zhuǎn)移性癌癥。
[0051] 在某些實施例中，轉(zhuǎn)移性癌癥是轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、或 結(jié)腸癌。在某些實施例中，轉(zhuǎn)移性癌癥是黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、或結(jié)腸癌的 轉(zhuǎn)移。
[0052] 在某些實施例中，受試者是人體。
[0053] 在某些實施例中，受試者是哺乳動物受試者，牲畜類動物（例如馬、母牛、綿羊、山 羊或豬），家畜類動物（例如狗、貓）和其他類型的動物，例如猴子、兔子、老鼠和實驗動物。 本發(fā)明的獸醫(yī)學應(yīng)用也考慮。使用任何前述動物作為動物模型也考慮。
[0054] 在某些實施例中，受試者患癌癥，癌癥的類型如本文中所描述的。在某些實施例 中，受試者患實體癌癥。在某些實施例中，受試者患癌。在某些實施例中，受試者患惡性毒 瘤。在某些實施例中，受試者患淋巴瘤。在某些實施例中，受試者患生殖細胞癌。在某些實 施例中，受試者患母細胞瘤。在某些實施例中，受試者患血液腫瘤。在某些實施例中，受試 者患黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、食道癌、尿 路上皮癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、睪丸癌、子宮癌、肝癌、腎癌、胃癌、腦腫瘤、惡性骨髓瘤、 慢性粒細胞白血病、急性巨核細胞性白血病、淋巴組織增生性腫瘤。也考慮其他類型癌癥。
[0055] 在某些實施例中，受試者對癌癥易感。癌癥的類型如本文中所描述的。在某些實 施例中，受試者對實體癌癥易感。在某些實施例中，受試者對癌易感。在某些實施例中，受 試者對惡性毒瘤易感。在某些實施例中，受試者對淋巴瘤易感。在某些實施例中，受試者對 生殖細胞癌易感。在某些實施例中，受試者對母細胞癌易感。在某些實施例中，受試者對血 液腫瘤易感。在某些實施例中，受試者對黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸 癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、食道癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、睪丸癌、子宮癌、肝 癌、腎癌、胃癌、腦腫瘤、惡性骨髓瘤、慢性粒細胞白血病、急性巨核細胞性白血病、淋巴組織 增生性腫瘤易感。也考慮其他類型的癌癥。
[0056] 在某些實施例中，受試者有更高的風險或可能患癌。癌癥的類型如本文中所描述 的。在某些實施例中，受試者有更高的風險或可能患實體癌癥。在某些實施例中，受試者 有更高的風險或可能患癌。在某些實施例中，受試者有更高的風險或可能患惡性毒瘤。在 某些實施例中，受試者有更高的風險或可能患淋巴瘤。在某些實施例中，受試者有更高的風 險或可能患生殖細胞癌。在某些實施例中，受試者有更高的風險或可能患母細胞癌。在某 些實施例中，受試者有更高的風險或可能患血液腫瘤。在某些實施例中，受試者有更高的風 險或可能患黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、食道 癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、睪丸癌、子宮癌、肝癌、腎癌、胃癌、腦腫瘤、惡性骨 髓瘤、慢性粒細胞白血病、急性巨核細胞性白血病、淋巴組織增生性腫瘤。也考慮其他類型 的癌癥。
[0057] 在某些實施例中，受試者沒有接受本文描述針對癌癥的治療方法。在某些實施例 中，受試者接受了本文描述針對癌癥的治療方法。在某些實施例中，受試者沒有接受本文描 述針對癌癥的化學治療方法。
[0058] 在某些實施例中，本文描述的方法被用于減少受試者的轉(zhuǎn)移性癌癥的生長和/或 體積。
[0059] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種減少受試者的轉(zhuǎn)移性癌癥的生長和/或體積的 方法，該方法包括對受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑。
[0060] 在某些實施例中，與轉(zhuǎn)移性癌癥相關(guān)的瘤的重量和/或體積在施用所述抑制劑的 情況下減小了。用于確定瘤的重量和/或體積的方法是已知的，包括例如對受試者造影以 原位確定這些參數(shù)。在某些實施例中，與轉(zhuǎn)移性癌癥相關(guān)的瘤的重量減少了 30%或更多、 40%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、90%或更多。在某些實施 例中，與轉(zhuǎn)移性癌癥相關(guān)的瘤的體積減少了 30 %或更多、40 %或更多、50 %或更多、60 %或 更多、70%或更多、80%或更多、90%或更多。
[0061] 在某些實施例中，與轉(zhuǎn)移性癌癥相關(guān)的瘤的重量和/或體積在施用所述抑制劑和 一種或多種藥學試劑的情況下減小了，例如該藥學試劑可以是化療劑。在某些實施例中，與 轉(zhuǎn)移性癌癥相關(guān)的瘤的重量在這種聯(lián)合治療下減少了 30 %或更多、40 %或更多、50 %或更 多、60 %或更多、70 %或更多、80 %或更多、90 %或更多。在某些實施例中，與轉(zhuǎn)移性癌癥相 關(guān)的瘤的體積減少了 30 %或更多、40 %或更多、50 %或更多、60 %或更多、70 %或更多、80 % 或更多、90%或更多。
[0062] 在某些實施例中，本文所描述的方法可以用于減少受試者的轉(zhuǎn)移瘤生長。在某些 實施例中，受試者的轉(zhuǎn)移瘤生長減少了。
[0063] 在某些實施例中，本文所描述的方法可以用于減少受試者的轉(zhuǎn)移性負荷或負擔。 在某些實施例中，受試者的轉(zhuǎn)移性負荷或負擔減少了。
[0064] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種對于減少受試者癌癥轉(zhuǎn)移的方法。
[0065] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種對于減少受試者癌癥轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括對 受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑。
[0066] 在某些實施例中，轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量減少了。在某些實施例中，轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量減少了 20%或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、 90%或更多。用于確定轉(zhuǎn)移性負荷或負擔的方法是已知的，包括例如對受試者造影以原位 確定這些參數(shù)。
[0067] 在某些實施例中，本文所描述的方法可以用于減少受試者轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量。在某些 實施例中，受試者的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量減少了。
[0068] 在某些實施例中，本文所描述的方法可以用于誘導受試者對轉(zhuǎn)移性癌癥的免疫反 應(yīng)。
[0069] 在某些實施例中，對受試者施用趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑可以誘導受試者 對轉(zhuǎn)移性癌癥的免疫反應(yīng)。
[0070] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種預(yù)防和/或治療受試者轉(zhuǎn)移性癌癥的方法，該方 法包括對受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑，由此誘導受試者對轉(zhuǎn) 移性癌癥的免疫反應(yīng)。
[0071] 本發(fā)明的某些實施例提供了一種誘導受試者對轉(zhuǎn)移性癌癥的免疫反應(yīng)的方法。該 方法包括對受試者施用治療有效量的趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑。
[0072] 在某些實施例中，本文所描述的方法可以用于誘導受試者的抗腫瘤CD4+和/或 CD8+細胞。在某些實施例中，對受試者施用趨化因子受體CCX-CKR的抑制劑誘導了抗腫瘤 ⑶4+和/或⑶8+細胞。
[0073] CCX-CKR基因（也指CCRLl或CCRl 1)編碼G蛋白偶聯(lián)受體家族的一受體，它是C-C 型趨化因子的受體。對人類而言，該受體是由美國國家生物技術(shù)信息中心（Genbank)登記 號為AF110640的基因所編碼的。其他物種的等同受體可以通過已知方法確定。人類受體 的氨基酸序列在美國國家生物技術(shù)信息中心登記號為AF110640_1。確定CCX-CKR基因和其 他物種的受體的方法是已知的，其包括例如核酸和蛋白質(zhì)比對程序，例如BLAST。
[0074] 在某些實施例中，所述趨化因子受體CCX-CKR是人類受體。在某些實施例中，所述 趨化因子受體CCX-CKR是動物受體。在某些實施例中，所述趨化因子受體CCX-CKR是哺乳 動物受體。
[0075] 在某些實施例中，所述趨化因子受體CCX-CKR是全長受體。在某些實施例中，所述 趨化因子受體CCX-CKR是受體的一部分。在某些實施例中，所述趨化因子受體CCX-CKR是 受體的同系物，或旁系同源，或直系同源。在某些實施例中，趨化因子受體CCX-CKR是受體 的變體和/或片段，例如從選擇性剪接的轉(zhuǎn)錄物而產(chǎn)生的受體的變體。
[0076] 術(shù)語"抑制劑"（inhibitor)這一定義在這里是指試劑，治療或介入能直接或間接 導致趨化因子受體CCX-CKR表達、活性或功能的減弱，包括例如表達的降低、活性的減弱、 活性在時間和/或位點的抑制性改變，或者另外的活性的抑制性控制。其他類型的抑制也 包括在內(nèi)。
[0077] 例如，所述抑制劑可以（1)直接作用于改變受體的活性，例如改變受體 的表達水平，改變受體的定位，部分或全部去除所述受體的基因，改變受體的內(nèi)化 (internationalisation