一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑及其制備方法，更具 體地說(shuō)，涉及一種含表面活性劑的鹽酸決奈達(dá)隆片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸決奈達(dá)?。╠ronedaronehydrochloride),化學(xué)名為 2-正丁 基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基丙氧基）苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃鹽酸鹽，CAS: 141625-93-6,是由賽諾菲-安萬(wàn)特公司最新開(kāi)發(fā)的治療心律失常藥物。于2009年被美國(guó) FDA及歐洲批準(zhǔn)用于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫治療。
[0003] 鹽酸決奈達(dá)隆在含水介質(zhì)中溶解度很低，特別是其溶解度在室溫下呈現(xiàn)pH依賴 性，在pH為3到5的范圍內(nèi)有最大溶解度，約是l-2mg/ml，在pH約6到7下溶解度變得很 低，在pH=7下溶解度只有IOiig/ml。
[0004] 正因?yàn)槠淙芙馓攸c(diǎn)，所以在從胃到腸道的過(guò)程這一個(gè)pH逐漸升高的過(guò)程，鹽酸決 奈達(dá)隆的溶解度逐漸降低，在較高PH的腸道環(huán)境下無(wú)法從固體制劑中溶出或溶出度很低， 導(dǎo)致鹽酸決奈達(dá)隆胃腸道給藥的生物利用率低，因此必須找到能提高鹽酸決奈達(dá)隆溶出度 的方法，以提高其生物利用度。
[0005] W09858643A1公開(kāi)了 一種含苯并呋喃衍生物的固體藥物組合物，其發(fā)現(xiàn)制劑中加 入波洛沙姆類非離子型表面活性劑，可以使鹽酸決奈達(dá)隆在PH6-7條件下不會(huì)析出沉淀， 提高了鹽酸決奈達(dá)隆的生物利用度。其工藝采用了先將除潤(rùn)滑劑外的所有成分混合，加熱 到60°C_65°C，然后進(jìn)行熱成粒操作，再冷卻后進(jìn)行篩分，潤(rùn)滑和壓片。因所采用的波洛沙 姆類非離子型表面活性劑的熔點(diǎn)較低，該工藝中存在壓片容易粘沖的問(wèn)題。
[0006] CN102078307A公開(kāi)了一種鹽酸決奈達(dá)隆藥物組合物，將鹽酸決奈達(dá)隆利用固體分 散技術(shù)微粉化處理后再與輔料制成的片劑，改善了主藥的溶解性。使用了溶劑沉淀技術(shù)，將 藥物沉積于惰性載體表面，以增大表面積，從而提高溶出速度，但是工藝過(guò)程中采用微粉化 和溶劑沉淀技術(shù)，較為復(fù)雜，且最終會(huì)造成溶劑的殘留。
[0007] CN100560067C提供了一種固體藥物組合物，其中含有微粒化的鹽酸決奈達(dá)隆、表 面活性劑和作為助溶劑的親水性聚合物。但采用微粉化技術(shù)，需要專用設(shè)備，且微粉后，表 面能變大，容易聚集，導(dǎo)致混合難度增加。
[0008] CN1091593C提供的工藝有可以在起初的階段，通過(guò)濕法造粒，把除了潤(rùn)滑劑的所 有成分，包括活性成分和表面活性劑，混合在一起制粒，然后把顆粒用純化水進(jìn)行潤(rùn)濕、干 燥和篩分，進(jìn)行壓片或填充膠囊；也可以在工藝起初階段把除潤(rùn)滑劑外的所有成分混合， 加熱到60°C-65°C，然后進(jìn)行熱成粒操作、在冷卻后進(jìn)行篩分，潤(rùn)滑和壓片或填充膠囊。但 是這兩個(gè)工藝生產(chǎn)過(guò)程中，波洛沙姆都會(huì)與沖頭或沖桿接觸，隨生產(chǎn)進(jìn)行，導(dǎo)致波洛沙姆熔 化，從而導(dǎo)致波洛沙姆在壓片或膠囊填充過(guò)程的粘沖。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為解決其溶解度差、生產(chǎn)過(guò)程中易粘沖的問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了大量試驗(yàn)，意外地 發(fā)現(xiàn)，將熔融骨架材料與波洛沙姆，采用熱熔擠出技術(shù)，熔融制粒，再與藥物混合后制粒壓 片，不但可以提高藥物溶解度，而且解決了制劑生產(chǎn)過(guò)程中易粘沖的問(wèn)題。
[0010] 本發(fā)明的提供一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑。該片劑包含鹽酸決奈達(dá)隆，熔融骨架材料， 波洛沙姆，崩解劑，潤(rùn)滑劑；其質(zhì)量比為：400:20-400:20-200:10-100:2-10。
[0011] 其中，熔融骨架材料為可藥用的聚合物材料，優(yōu)選為共聚維酮、丙烯酸樹(shù)脂E、羥丙 基纖維素中的一種或幾種；
[0012] 崩解劑為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉 鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮；
[0013] 潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠中的一種或幾種，優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0014] 所述熔融骨架材料的用量?jī)?yōu)選為30-200份；進(jìn)一步優(yōu)選為80份；
[0015] 所述波洛沙姆的用量?jī)?yōu)選為20-100份，進(jìn)一步優(yōu)選為為40份。
[0016] 本發(fā)明提供一種鹽酸決奈達(dá)隆片的制備方法，具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種包含 鹽酸決奈達(dá)隆，熔融骨架材料和波洛沙姆的鹽酸決奈達(dá)隆片的制備方法；更具體地說(shuō)，本發(fā) 明提供了一種采用熱熔擠出技術(shù)制備的鹽酸決奈達(dá)隆片劑，包括如下步驟：先將波洛沙姆 與熔融骨架材料熔融制粒，再與鹽酸決奈達(dá)隆及其它適宜輔料混合制粒，制成片劑。
[0017] 所述的熔融骨架材料為為可藥用的聚合物材料，優(yōu)選為共聚維酮、丙烯酸樹(shù)脂E、 羥丙基纖維素中的一種或幾種；
[0018] 所述的其它適宜輔料為口服形式藥物開(kāi)發(fā)中通常使用的除波洛沙姆與熔融骨架 材料以外的藥用賦形劑，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些物質(zhì)都是公知的。其它適宜輔料包括 崩解劑，潤(rùn)滑劑；此外還可以含有粘合劑，稀釋劑等；
[0019] 崩解劑可以為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮；
[0020] 潤(rùn)滑劑可以為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠中的一種或幾種，優(yōu)選為硬脂酸鎂；
[0021] 粘合劑可以為纖維素衍生物，如甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、 聚乙二醇中的至少一種；
[0022] 稀釋劑可以為乳糖、甘露醇、淀粉中的至少一種。
[0023] 先將波洛沙姆與熔融骨架材料熔融制粒，可以使得波洛沙姆均勻附著在熔融骨架 材料上，不僅在后期壓片過(guò)程中可以有效防止粘沖，還能提高片劑的溶解度。
[0024]本發(fā)明技術(shù)效果在于：
[0025] (1)本發(fā)明提供的技術(shù)方案，顯著提高了鹽酸決奈達(dá)隆的溶出度。
[0026] (2)本發(fā)明提供的技術(shù)方案，避免了制劑生產(chǎn)過(guò)程中表面活性劑熔點(diǎn)低、易于粘沖 的問(wèn)題。
[0027] (3)本發(fā)明提供的技術(shù)方案，其制備過(guò)程比較簡(jiǎn)單，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的， 不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)對(duì)于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而 易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明未詳盡描述的技術(shù)內(nèi)容均為公知技 術(shù)。
[0029] 實(shí)施例I
[0030]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，包含鹽酸決奈達(dá)隆，熔融骨架材料和波洛沙姆，其制備方法 包括如下步驟：先將波洛沙姆類非離子型表面活性劑與熔融骨架材料熔融制粒，再與鹽酸 決奈達(dá)隆及其它輔料混合制粒，制成片劑； 所述的熔融骨架材料為可藥用的聚合物材料； 所述的其它輔料包括崩解劑，潤(rùn)滑劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：所述的熔融骨架材料為 共聚維酮、丙烯酸樹(shù)脂E、羥丙基纖維素中的一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：崩解劑為交聯(lián)聚維酮、低 取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉中的一種或 幾種。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：所述的崩解劑為交聯(lián)聚 維酮。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣、微粉硅膠中的一種或幾種。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸 鎂。
7. 如權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：鹽酸決 奈達(dá)隆，熔融骨架材料，波洛沙姆，崩解劑，潤(rùn)滑劑的質(zhì)量比為：400:20-400:20-200:10-100 :2-10。
8. 如權(quán)利要求7所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：所述的熔融骨架材料的 用量為30-200份。
9. 如權(quán)利要求7所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：所述的熔融骨架材料的 用量為80份。
10. 如權(quán)利要求7所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：所述的波洛沙姆的用量 為 20-100 份。
11. 如權(quán)利要求7所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：所述的波洛沙姆的用量 為40份。
12. 如權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：所述的 其它輔料還含有粘合劑和稀釋劑；粘合劑為纖維素衍生物，稀釋劑為乳糖、甘露醇、淀粉中 的至少一種。
13. 如權(quán)利要求12所述的一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑，其特征在于：粘合劑為甲基纖維素、 羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、聚乙二醇中的至少一種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含波洛沙姆類表面活性劑的鹽酸決奈達(dá)隆片劑及其制備方法。該片劑包含鹽酸決奈達(dá)隆，熔融骨架材料，波洛沙姆，崩解劑，潤(rùn)滑劑；其中，熔融骨架材料為可藥用的聚合物材料；崩解劑為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠中的一種或幾種。其制備方法包括如下步驟：先將波洛沙姆與熔融骨架材料熔融制粒，再與鹽酸決奈達(dá)隆及其它適宜輔料混合制粒，制成片劑。本發(fā)明技術(shù)方案有效克服了含波洛沙姆類表面活性劑的鹽酸決奈達(dá)隆片劑的制備過(guò)程中，易粘沖的問(wèn)題，提高了鹽酸決奈達(dá)隆的溶出度，操作簡(jiǎn)單易行，適合大生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K47-32, A61K9-20, A61K31-343, A61P9-06, A61K47-34, A61K47-38
【公開(kāi)號(hào)】CN104771376
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410016892
【發(fā)明人】趙志全, 郝貴周, 張慶森
【申請(qǐng)人】山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2014年1月15日