專利名稱：決奈達隆關鍵中間體4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的新合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術領域，具體是涉及一種合成4-[3_( 二丁氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法，該化合物是制備決奈達隆的關鍵中間體。背景資料式I，化學名4-[3_( 二丁氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯，是制備決奈達隆 (Dronedarone)的關鍵中間體。決奈達隆的化學名為2-丁基-3-(4-[3-( 二丁氨基)丙氧 基]苯甲?；?-5-甲磺酰胺基-苯并呋喃(式II)，由賽諾菲-安萬特公司開發(fā)推出。決奈達隆是新一代抗心律失常藥物，分子結構與胺碘酮類似，但不含碘元素，可避免發(fā)生因長 期應用胺碘酮產生的毒性不良反應，被認為較胺碘酮更為安全，因此自研發(fā)伊始即備受關 注。
權利要求
1. 一種4-[3-( 二丁氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的合成方法。 其中包含如下的反應步驟 1)對羥基苯甲酸甲酯在無機堿作用下，與3-溴-1-丙醇發(fā)生烷基化反應，生成 4-(3_羥基丙氧基)苯甲酸甲酯；2)4-(3_羥基丙氧基)苯甲酸甲酯上的羥基與甲磺酰氯反應生成甲磺酸酯；3)甲磺酸酯被二正丁胺取代后生成目標化合物4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯。
2.根據(jù)權利要求1的方法，在1)步驟中所用的無機堿為碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫 氧化鉀，其中優(yōu)選碳酸鉀。催化劑的用量為1-5當量，特別選擇1-2當量催化劑，特別優(yōu)選 1.1當量催化劑用量。
3.根據(jù)權利要求1的方法，在1)步驟中所用的溶劑有N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲 亞砜，丙酮，丁酮，四氫呋喃，甲苯，其中優(yōu)選丁酮。
4.根據(jù)權利要求1的方法，在1)步驟中所選擇的溫度為室溫到回流溫度，其中優(yōu)選回流溫度。
5.根據(jù)權利要求1的方法，在2)步驟中，所選擇的溶劑有二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氫呋 喃，丁酮等，本發(fā)明優(yōu)選二氯甲烷作為反應溶劑。
6.根據(jù)權利要求1的方法，在2)步驟中，需要有機堿催化該反應，所選擇的有機堿有三 乙胺，吡啶，DMAP, N, N- 二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉。
7.根據(jù)權利要求6的方法，這些堿即可以單獨使用，也可以相互配合使用；在催化劑的 用量方面，1-3當量的催化劑用量均能夠很好的催化該反應，本發(fā)明特別選擇1-2當量催化 劑，特別優(yōu)選1. 3當量催化劑用量。
8.根據(jù)權利要求1的方法，在3)步驟中，所選擇的溶劑有N，N-二甲基甲酰胺(DMF)， 二甲亞砜，二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氫呋喃，丁酮等，本發(fā)明優(yōu)選甲苯作為反應溶劑。
9.根據(jù)權利要求1的方法，在3)步驟中，選擇二正丁胺的量在1-10當量，特別選擇2-4 當量，優(yōu)選3當量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種決奈達隆(Dronedarone)關鍵中間體4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的新合成方法。第一步，稱取對羥基苯甲酸甲酯和3-溴丙醇的摩爾比為1∶1～2.5，稱取1～2摩爾量的堿催化劑，將其溶解在有機溶劑中，加熱回流直到反應完成；第二步，將第一步得到的產物在有機堿催化下，與1～2摩爾比的甲磺酰氯反應，得到羥基被甲磺酸酯化的產物；第三步，在適當?shù)挠袡C溶劑中，將第二步得到的產物與2～4摩爾比的二丁胺混合，攪拌反應，得到本發(fā)明的目標分子4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯。本發(fā)明路線合理、工藝簡單、成本低、溶劑易回收、環(huán)境污染少。
文檔編號C07C213/02GK101993383SQ20091016426
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月26日 優(yōu)先權日2009年8月26日
發(fā)明者付清泉, 周定康, 趙茂先 申請人:成都伊諾達博醫(yī)藥科技有限公司