促進經(jīng)皮傳遞組成物及醫(yī)藥組成物及經(jīng)皮傳遞藥品的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種局部經(jīng)皮藥物的有效成分，特別是一種關(guān)于可促進皮膚或粘膜組 織通透性的局部經(jīng)皮藥物的組成物。
【背景技術(shù)】
[0002] 經(jīng)口服或注射方式的藥物傳遞往往不具便利性，例如，就口服藥物而論，有些藥物 可能無法承受胃中的強酸環(huán)境，或甚至導(dǎo)致嚴重的胃腸的副作用。再者，有些藥物若經(jīng)由 局部注射，則可能發(fā)生過敏、發(fā)炎或疼痛等癥狀。因此，藥物經(jīng)由皮膚進行傳遞的經(jīng)皮投藥 (transdermal administration)方式可提供舒適、方便以及非侵入性等優(yōu)點。
[0003] 然而，皮膚為一復(fù)雜的結(jié)構(gòu)且為一厚膜。當藥物或分子欲傳遞至深皮組織，首先， 所述藥物或分子必須滲透角質(zhì)層、表皮層、真皮層以及毛細血管壁，以進入血液以及淋巴系 統(tǒng)。為使所述藥物或分子被人體吸收，所述藥物或分子必須克服不同細胞層的阻礙，以達滲 透的效果。例如，所述角質(zhì)層為一厚度約10微米（micron)至15微米的高緊密度角質(zhì)化細 胞的一薄層，而所述角質(zhì)化細胞的厚度大于人體的大部分其他細胞。人們普遍認為這些細 胞的高度角質(zhì)化，以及其高緊密堆積對于吸收（absorption)功能實質(zhì)上會造成一不具滲 透性的屏障。
[0004] 即使現(xiàn)有技術(shù)公開的pH值超過8. 5的水溶性物質(zhì)有助于滲透至皮膚內(nèi)，但是現(xiàn)有 技術(shù)并未教示所述PH值超過8. 5的堿性物質(zhì)可能會刺激以及腐蝕皮膚的角質(zhì)層，亦未教示 如何避免以及減緩由pH值超過9的堿性物質(zhì)所引起的刺激以及腐蝕皮膚的角質(zhì)層的現(xiàn)象。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種可促進化學(xué)物質(zhì)、天然萃取物或有機多勝 肽等物質(zhì)經(jīng)由皮膚或口腔、肛門以及生殖器官的粘膜組織的滲透能力的促進經(jīng)皮傳遞組成 物及醫(yī)藥組成物。
[0006] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種促進經(jīng)皮傳遞組成物，該促進經(jīng)皮傳遞組 成物包含一 pH值介于9. 0-14. 0之間的堿性物質(zhì)以及一超過所述組成物的總重量百分比 0. 5wt %的水溶性物質(zhì)。
[0007] 所述堿性物質(zhì)指在一水溶液環(huán)境中會釋放氫氧自由離子（free hydroxide ions) 的試劑。因此，任何pH值超過9.0的所述堿性物質(zhì)在皮膚角質(zhì)層上的一蛋白質(zhì)（例如：角 蛋白）以及一雙層脂質(zhì)之間可開啟一通道，所述通道可允許分子量低于2, 000的所述水溶 性物質(zhì)滲透進人體內(nèi)。
[0008] 本發(fā)明的一實施例的所述堿性物質(zhì)選自于由一有機堿以及一無機堿所組成的 群組，所述有機堿包含一含氮堿基（nitrogenous base)。較佳的，所述有機堿包含但不 限于三甲胺（trimethylamine)、三乙胺（triethylamine)、甲胺（methylamine)、乙胺 (ethylamine)、二甲胺（dimethylamine)、二乙胺（diethylamine)、烷基胺（alkylamine)、 烷基二胺（alkyldiamine)、烷基三胺（alkyltriamine)、芳香胺（aromatic amine)、四甲 基氫氧化鞍（tetramethylammonium hydroxide)、四乙基氫氧化鞍（tetraethylammonium hydroxide)、四丙基氫氧化鞍（tetrapropyl-ammonium hydroxide)、四甲基硫酸 氫鞍(tetramethylammonium bisulfide)、四乙基硫酸氫鞍(tetraethylammonium bisulfide)、四丙基氫氧化鞍（tetrapropyl-ammonium hydroxide)、四甲基硫酸 氫鞍(tetramethylammonium bisulfide)、四乙基硫酸氫鞍(tetraethylammonium bisulfide)、秕啶（pyridine)及秕啶衍生物、咪挫（imidazole)及咪挫衍生物、苯井咪 挫（benzimidazole)及苯井咪挫衍生物、組胺酸（histidine)及組胺酸衍生物、磷氮環(huán)基 (phosphazene base)、一些有機陽離子的氫氧化物，以及此等二種或多種組合D所述芳香 胺包含但不限于苯胺（aniline)、甲苯胺（toluidine)、甲氧苯胺（anisidine)以及N-甲 苯胺（N-Hiethylaniline) cj所述無機堿包含但不限于氫氧化鞍（ammonium hydroxide)、 氫氧化鈉 （sodium hydroxide)、氫氧化鉀（potassium hydroxide)、氫氧化鈕（lithium hydroxide)、氫氧化鈣（calcium hydroxide)、氫氧化儀（magnesium hydroxide)、氫氧化銫 (cesium hydroxide)、碳酸鈕（lithium carbonate)、碳酸鉀（potassium carbonate)、磷酸 鉀（potassium phosphate)、磷酸鈉 （sodium phosphate)、碳酸銫（cesium carbonate)，以 及此等組合。
[0009] 所述水溶性物質(zhì)指在一水溶液環(huán)境中會形成氫氧鍵的試劑。
[0010] 本發(fā)明的另一實施例的所述水溶性物質(zhì)包含但不限于含有胺基（amine)官能團 的化合物，所述胺基官能團包含一級胺（primary amine)、二級胺（secondary amine)、 三級胺（tertiary amine)以及四級鞍陽離子（guaternary ammonium cations);含有 羧酸（carboxylic acid)官能團的化合物，所述羧酸官能團包含脂肪酸（fatty acid)、 胺基酸（amino acid)、酮酸（keto acid)、芳香族羧酸（aromatic carboxylic acid)、二 羧酸（dicarboxylic acid)、三羧酸（tricarboxylic acid)以及 α-氫氧基酸（alpha hydroxyl acid);含有氫硫基（sulfhydryl)官能團的化合物，所述氫硫基官能團包含脂 肪族（aliphatic)氫硫基以及芳香族氫硫基；含有氫氧基（hydroxyl)官能團的化合物， 所述氫氧基包含有脂肪族以及芳香族的芳香族乙醇（aromatic alcohol)、芳香族乙二 醇（aromatic glycol)、芳香族三元醇（aromatic triol)以及芳香族多元醇（aromatic polyol);以及含有磷酸（phosphoric acid)官能團的化合物，所述磷酸官能團包含磷 酸鉀（potassium phosphoric acid)、磷酸鈉 （sodium phosphoric acid)以及磷酸苯 (benzylphosphoric acid)。較佳的，所述水溶性物質(zhì)為明膠（gelatin)、洋菜膠（agar)、 海藻膠（alginic acid)、海藻鈉 （sodium alginate)、糊精（dextrin)、三仙膠（xanthan gum)、阿拉伯膠粉末（gum arabic powder)、輕乙纖維素（hydroxyethylcellulose)、輕丙 纖維素（hydroxypropylcellulose)、輕丙甲基纖維素（hydroxypropylmethylcellulose)、 聚乙稀吡略焼酮（polyvinylpyrrolidone)，尤其是阜化聚乙稀醇（saponified polyvinyl alcohol)、甲基纖維素（methylcellulose)以及支鏈淀粉（pullulan)，尤其是預(yù)膠化淀粉 (pregelatinized starch)或醣類（saccharides)。所述水溶性物質(zhì)可單獨使用或組其中 二種或多種使用。
[0011] 然而，由于所述PH值超過9. 0的堿性物質(zhì)會釋放氫氧自由離子而進一步刺激以及 腐蝕皮膚，造成皮膚傷害。因此，超過所述組成物的總重量百分比〇.5wt%的水溶性物質(zhì)，在 所述水溶性環(huán)境中可形成氫鍵，藉以降低水的活性、降低所述堿性物質(zhì)的游離程度，以及降 低所述氫氧自由離子的活性，以避免刺激以及腐蝕皮膚。
[0012] 另一方面，通過包含所述超過組成物的總重量百分比0. 5wt%的水溶性物質(zhì)以及 所述PH值超過9. 0的堿性物質(zhì)的所述組成物，所述堿性物質(zhì)可持續(xù)性地釋放所述氫氧自由 離子，以使皮膚角質(zhì)層上的一蛋白質(zhì)（例如：角蛋白）以及一雙層脂質(zhì)之間開啟一通道，而 所述通道可持續(xù)性地允許分子量低于2, 000的所述水溶性物質(zhì)滲透進人體內(nèi)。
[0013] 為了更好地實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明還提供了一種醫(yī)藥組成物，利用所述促進經(jīng)皮 傳遞組成物中的pH值超過9. 0的堿性物質(zhì)以及所述超過組成物的總重量百分比0. 5wt % 的水溶性物質(zhì)作為一滲透促進劑，以利將所述藥物經(jīng)由人體的表皮傳遞。一般而言，所述 醫(yī)藥組成物的制劑包含：（1)至少一具有療效的