專利名稱：莫西沙星藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有莫西沙星(moxifloxacin)、其鹽和/或水合物以及乳糖的口服藥物制劑，其制備方法以及該制劑在防治人或動(dòng)物細(xì)菌感染中的應(yīng)用。
莫西沙星(INN-國際非專利藥名)是具有下列結(jié)構(gòu)式的抗菌藥 1-環(huán)丙基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮甲酸這是高度有效的抗感染劑，并且是在EP-A-0350733中首次描述的。EP-A-0350733描述了含有該活性化合物、微晶纖維素、玉米淀粉、聚-(1-乙烯基)-2-吡咯烷酮(不溶)、細(xì)分散的二氧化硅和硬脂酸鎂的藥物制劑。
此外，EP-A-0230881描述了環(huán)丙沙星的藥物制劑，環(huán)丙沙星同樣是喹諾酮甲酸類的抗菌素。在該專利公開中描述的環(huán)丙沙星制劑與EP-A-0350733中描述的制劑相應(yīng)。然而，如果將現(xiàn)有技術(shù)的制劑用于莫西沙星，則出人意料地發(fā)現(xiàn)，用該制劑制備的片劑具有在某些情況下、例如當(dāng)制成泡囊包裝的片劑時(shí)可以得到改善的硬度和斷裂載荷(breaking load)，同時(shí)還使其釋放性質(zhì)得到一定范圍的改進(jìn)。因此本發(fā)明的目的是提供藥物制劑，該制劑可用于制備具有足夠硬度或斷裂載荷的片劑，并且同時(shí)該片劑具有出色的釋放性質(zhì)。
我們出人意料地發(fā)現(xiàn)，上述目的可以通過使藥物制劑包含一定量的乳糖得以實(shí)現(xiàn)。
因此本發(fā)明提供了口服給藥的藥物制劑，該制劑含有莫西沙星、至少一種無水粘合劑、至少一種崩解劑和任選地含有潤滑劑，其特征在于該制劑含有2.5％-25％的乳糖(所有的百分?jǐn)?shù)均以藥物制劑的重量為基礎(chǔ)計(jì)算)。
此外，本發(fā)明提供了含有該制劑的片劑的制備方法。
本發(fā)明的藥物制劑是供口服給藥的制劑。
莫西沙星的鹽包括例如酸加成鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽等，以及與堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等的鹽，和/或其水合物，例如本發(fā)明特別優(yōu)選的莫西沙星鹽酸鹽或其一水合物。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有50-85％、特別優(yōu)選60-80％莫西沙星或其鹽和/或其水合物。
以單一劑量為基礎(chǔ)，本發(fā)明該藥物制劑通常含有50-800mg莫西沙星，優(yōu)選100-600mg，特別優(yōu)選200-400mg(每種情況下均以內(nèi)銨鹽(betaine)形式為基礎(chǔ))。
出人意料的是，使用本發(fā)明所述用量范圍的乳糖可以使由本發(fā)明藥物制劑制備的片劑具有出色的硬度和斷裂載荷，同時(shí)具有出色的釋放性質(zhì)。本發(fā)明藥物制劑的其他優(yōu)點(diǎn)包括可以以簡單的方式制粒，可以使用微粉化和非微粉化的活性化合物，無論在哪種情況下，均可以得到生物等價(jià)的制劑。
該藥物制劑含有作為達(dá)到本發(fā)明目的所必需成分的2.5-25％乳糖，優(yōu)選5-20％乳糖，特別優(yōu)選7.5-16％乳糖。根據(jù)本發(fā)明，在此優(yōu)選使用常用的乳糖一水合物。
本發(fā)明藥物制劑含有至少一種無水粘合劑，該粘合劑選自例如微晶纖維素、纖維狀纖維素、磷酸鈣和甘露糖醇。本發(fā)明特別優(yōu)選的是微晶纖維素。微晶纖維素可以購買到，例如Avicel。該藥物制劑有利地含有5-30％、優(yōu)選6.9-30％、特別優(yōu)選12-15％無水粘合劑。
本發(fā)明藥物制劑含有至少一種崩解劑，所述崩解劑選自例如淀粉、預(yù)膠凝淀粉、淀粉羥乙酸鹽、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉(=Croscarmellose sodium)。本發(fā)明尤其優(yōu)選的是使用羧甲基纖維素鈉。該藥物制劑有利地含有1-10％、優(yōu)選1.5-8％、特別優(yōu)選2-6％的崩解劑。
本發(fā)明藥物制劑含有至少一種潤滑劑，該潤滑劑選自脂肪酸及其鹽。本發(fā)明特別優(yōu)選使用硬脂酸鎂。潤滑劑的用量有利地是0.3-2.0％、特別優(yōu)選的是0.4-1.5％、最優(yōu)選0.5-1.1％。
特別優(yōu)選的本發(fā)明藥物制劑含有60-70％莫西沙星或其鹽和/或其水合物，7.5-16％乳糖，2-6％羧甲基纖維素鈉，0.5-1.1％硬脂酸鎂，和最多30％微晶纖維素。
通過下述方法可以有利地制備本發(fā)明藥物制劑，其中將莫西沙星、其鹽和/或水合物、至少一種無水粘合劑和乳糖用水制粒，然后將該顆粒與至少一種崩解劑和至少一種潤滑劑混合，并任選地壓片和包衣。
使用高速混合器制粒方法制粒。用水進(jìn)行制粒，而無需加入粘合劑。
本發(fā)明藥物制劑尤其優(yōu)選以片劑形式使用，可以任選地對(duì)該片劑進(jìn)行包衣(如上所述，本專利申請(qǐng)中的重量百分?jǐn)?shù)以藥物制劑的總重量為基礎(chǔ)計(jì)算，而不包括任選的包衣的重量)。對(duì)于包衣來說，可以使用藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的包衣制劑，例如以各種分子量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)和/或聚乙二醇為基礎(chǔ)。此外，該包衣可以含有常規(guī)的色素，例如二氧化鈦或氧化鐵紅。
本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選用于治療或預(yù)防人或動(dòng)物的細(xì)菌感染。
圖2所示為從本發(fā)明實(shí)施例6的片劑與從EP-A-0350733制劑中釋放莫西沙星鹽酸鹽的比較。
在每種情況下，均使用可比較的制粒和壓片條件、以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備片劑。


圖1清楚地表明本發(fā)明制劑的片劑硬度得以改善。無論如何，活性化合物如圖2所示更快地釋放。
圖3所示為實(shí)施例5和6的片劑的血液濃度曲線的比較。
通過對(duì)實(shí)施例5片劑(微粉化的莫西沙星鹽酸鹽)與實(shí)施例6片劑(非微粉化的莫西沙星鹽酸鹽)的生物等價(jià)性進(jìn)行比較，本發(fā)明其他出人意料的優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見，其中包括，盡管活性化合物顆粒的大小明顯不同，但是兩種制劑隨著時(shí)間推移的血液濃度是相同的。因此，在本發(fā)明制劑中微粉化步驟不是必需的，這就有利于降低成本。
權(quán)利要求
1．口服藥物制劑，含有莫西沙星或其鹽和/或其水合物，至少一種無水粘合劑，至少一種崩解劑，和至少一種潤滑劑，其特征在于該制劑含有2.5％-25％的乳糖。
2．權(quán)利要求1的口服藥物制劑，其特征在于該制劑以單一劑量為基礎(chǔ)含有50-800mg莫西沙星或其鹽和/或其水合物。
3．權(quán)利要求1或2的口服藥物制劑，其特征在于無水粘合劑是微晶纖維素。
4．權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的口服藥物制劑，其特征在于崩解劑是羧甲基纖維素鈉。
5．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的口服藥物制劑，其特征在于潤滑劑是硬脂酸鎂。
6．權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的口服藥物制劑，其特征在于它含有60-76％莫西沙星或其鹽和/或其水合物，7.5-16％乳糖，2-6％羧甲基纖維素鈉，0.5-1.1％硬脂酸鎂，和最多30％微晶纖維素。
7．口服片劑，包括權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的藥物制劑片芯和膜包衣。
8．權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的口服藥物制劑，其特征在于它含有莫西沙星鹽酸鹽。
9．權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的口服藥物制劑，用于防治人或動(dòng)物細(xì)菌感染。
10．制備權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的口服藥物制劑的方法，其特征在于將莫西沙星、其鹽和/或水合物、至少一種無水粘合劑和乳糖用水制粒，然后將該顆粒與至少一種崩解劑和至少一種潤滑劑混合，并任選地壓片和包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有莫西沙星、其鹽和/或水合物以及乳糖的口服藥物制劑。本發(fā)明還涉及所述制劑的制備方法以及該制劑在對(duì)抗人或動(dòng)物細(xì)菌感染中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K47/12GK1325306SQ99813124
公開日2001年12月5日 申請(qǐng)日期1999年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月10日
發(fā)明者P·博舍, H·F·馬勒, C·維瑟曼 申請(qǐng)人:拜爾公司