專利名稱：雷洛昔芬的肺和鼻傳遞給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雷洛昔芬(Raloxifene)的肺和鼻給藥的方法及制劑。
背景技術(shù)：
在美國專利第4,418,068號(hào)中描述了雷洛昔芬，并已知它對(duì)治療絕經(jīng)后綜合癥癥狀、尤其是骨質(zhì)疏松癥是有效的。甚至1997年末美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)雷洛昔芬鹽酸鹽作為預(yù)防性治療骨質(zhì)疏松癥投入市場。
雷洛昔芬鹽酸鹽具有如下結(jié)構(gòu) 迄今，雷洛昔芬鹽酸鹽的給藥通常是口服給予，即攝入片劑和膠囊劑。
決定藥物最低有效劑量是臨床試驗(yàn)的基本目的。特殊藥物的給藥途徑和/或制劑對(duì)最小有效劑量的大小有明顯影響。給予提供所需作用的藥物最小劑量往往減少該藥物引起的任何不必要的副作用到最小可能，而且還為藥物生產(chǎn)商和消費(fèi)者提供經(jīng)濟(jì)效益。
在大多數(shù)情況下，相對(duì)口服給藥途徑，藥物的呼吸和/或鼻給藥在藥物接受者產(chǎn)生較低的藥物血液水平。這樣，呼吸道和/鼻給予的最小有效劑量通常高于口服給藥。另外，吸入到肺或通過鼻給藥不普遍，因?yàn)橐恍┧幤返奈胴?fù)性地改變接受者的呼吸參數(shù)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及肺傳遞雷洛昔芬給患者的方法，包括讓患者經(jīng)嘴吸入霧化量雷洛昔芬到肺；和任選重復(fù)所述吸入步驟足夠次數(shù)直到雷洛昔芬的有效劑量傳遞給患者。
另外，本發(fā)明涉及對(duì)患者的雷洛昔芬鼻傳遞方法，包括讓患者吸入霧化量雷洛昔芬吸入到鼻；和任選重復(fù)所述吸入步驟足夠次數(shù)直到雷洛昔芬的有效劑量傳遞給患者。
此外，本發(fā)明涉及一種藥用制劑，該制劑任選在一種或多種防腐劑、表面活性劑或氣體存在下，含有以1mg/mL-100mg/mL濃度溶解或懸浮在藥物溶劑中的雷洛昔芬，所述制劑適合于霧化或噴霧。
而且，本發(fā)明涉及一種藥用制劑，該制劑任選在乙醇存在下，在氣霧劑噴射劑中包括質(zhì)量平均等量空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mass medianequivalent aerodynamic diameter)0.5-100μg的雷洛昔芬干粉末，所述制劑適合在計(jì)量劑量的吸入器中使用。
本發(fā)明的方法提供意想不到的雷洛昔芬的高水平的生物利用度，使得可通過鼻和/或肺傳遞雷洛昔芬。
發(fā)明的詳細(xì)描述當(dāng)提到“雷洛昔芬”時(shí)，當(dāng)然該術(shù)語特別指雷洛昔芬鹽酸鹽，但是這樣的術(shù)語也包括其它鹽類和它們的溶劑化物。
術(shù)語“肺傳遞”和“呼吸傳遞”指通過嘴吸入到肺將雷洛昔芬系統(tǒng)傳遞給患者。
術(shù)語“鼻傳遞”指通過吸入到鼻將雷洛昔芬系統(tǒng)傳遞給患者。
術(shù)語“患者”指需要雷洛昔芬的哺乳動(dòng)物、尤其是人類女性。尤其需要的是患有或可能患有骨質(zhì)疏松癥的人類絕經(jīng)婦女。使用雷洛昔芬抑制骨質(zhì)疏松癥在美國專利第5,393,763、5,457,117、5,478,847、4,698,328號(hào)中有充分描述，各說明書通過引用結(jié)合到本文中。雷洛昔芬的其它用途(需要)和易受雷洛昔芬抑制的病理狀態(tài)至少在以下美國專利中有論述第5,389,670、5,391,557、5,393,763、5,441,966、5,446,053、5,447,941、5,451,589、5,457,113、5,447,116、5,464,845、5,478,847、5,502,074、5,510,370、5,534,526、5,552,416、5,571,808、5,593,987、5,610,168和5,698,572號(hào)，各說明書內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
本文使用的術(shù)語“有效量”是指雷洛昔芬能抑制上述各種病理狀態(tài)如骨質(zhì)疏松癥的劑量。
術(shù)語“抑制”和“抑制性”具有其通常的意思，包括抑制、治療、停止、遏制、減慢或逆轉(zhuǎn)病程，或減輕上述各種病理狀態(tài)的嚴(yán)重程度。這樣，這些方法包括醫(yī)學(xué)治療性(急性)和/或預(yù)防性(防止)適當(dāng)給藥。
術(shù)語“藥用的”當(dāng)用作形容詞時(shí)，是指基本上對(duì)患者無毒性作用。
本發(fā)明涉及將雷洛昔芬通過肺和/或鼻傳遞給哺乳動(dòng)物患者、尤其是人類患者的方法和適用于適用于上述肺和鼻傳遞的藥用制劑。通過分散一定量的雷洛昔芬在一定容積的氣體中產(chǎn)生霧化量而實(shí)施本發(fā)明的方法。這種分散作用可以通過以下方法產(chǎn)生患者吸氣產(chǎn)生；把雷洛昔芬干粉末引入高速氣流；霧化或噴霧雷洛昔芬的液體溶液或懸浮液，或經(jīng)噴嘴釋放含有噴射劑的雷洛昔芬?；颊咄ㄟ^嘴和/或鼻吸入所述霧化量到肺和/或鼻。重復(fù)分散和吸入步驟足夠次數(shù)，可將所需要的雷洛昔芬總劑量(有效劑量)傳遞給患者。
雷洛昔芬可以通過所建立的方法生產(chǎn)，如在美國專利第4,418,068和第5,629,425號(hào)中詳盡描述的方法，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。適用于呼吸和鼻傳遞給患者的雷洛昔芬具體制劑包括干粉末、適于霧化或噴霧的液體溶液劑或懸浮劑和適用于在計(jì)量劑量的吸入器(MDI’s)使用的噴射制劑。這類制劑的制備在專利、科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)以及下面的實(shí)施例中有很好描述。
呼吸制劑與鼻制劑兩者的主要區(qū)別是雷洛昔芬的顆粒大小要求鼻傳遞不象呼吸傳遞那樣受限制。事實(shí)上，呼吸制劑的可操作的顆粒大小范圍屬于鼻制劑可操作顆粒大小范圍的一個(gè)亞組。所以通?？墒褂帽容^簡單的設(shè)備如鼻泵噴霧器經(jīng)鼻傳遞雷洛昔芬。
下面討論適合于鼻和/或肺傳遞的制劑并不是以任何方式限制本發(fā)明的實(shí)踐，因?yàn)樗?dú)立于任何具體類型的鼻和/或肺傳遞制劑/系統(tǒng)。
干粉制劑通常含有具有適宜的顆粒大小和或在適宜的顆粒大小范圍內(nèi)的干粉、通常為冷凍干粉型的雷洛昔芬。適宜肺沉積的最小顆粒大小典型地是0.5μm質(zhì)量平均等量空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMEAD)，但優(yōu)選1μm MMEAD，最優(yōu)選2μm MMEAD。適宜肺沉積的最大顆粒大小典型地是10μm MMEAD，但優(yōu)選為8μm MMEAD，最優(yōu)選4μmMMEAD。最優(yōu)大約3μm MMEAD的顆粒大小。適宜沉積在鼻的最小顆粒大小典型地是0.5μm MMEAD，但優(yōu)選3μm MMEAD，最優(yōu)選5μm MMEAD。適宜沉積在鼻的最大顆粒大小典型地是100μmMMEAD，但優(yōu)選50μm MMEAD，最優(yōu)選20μm。用各種常規(guī)技術(shù)可生產(chǎn)在優(yōu)選在大小范圍內(nèi)的可吸入雷洛昔芬粉末，所述常規(guī)技術(shù)如噴射磨粉、噴霧干燥、溶劑沉淀、超臨界流體冷凝等。因?yàn)轭w粒大小對(duì)鼻傳遞不太重要，從溶液中結(jié)晶就可滿足要求。若不能滿足要求，可通過噴射磨粉或球磨粉加強(qiáng)。
這些具有合適MMEAD的干粉可通過常規(guī)干粉吸入器(DPI’s)給預(yù)患者，所述吸入器依賴患者呼吸，當(dāng)呼吸時(shí)將將所述干粉分散成霧化量?；蛘?，所述干粉劑可通過空氣助噴裝置給予，該裝置用外源動(dòng)力將所述粉末分散成霧化量，例如活塞泵。
干粉裝置通常要求粉末質(zhì)量范圍從約1mg到20mg，以產(chǎn)生單一氣霧劑量(“一團(tuán)霧，(puff)”)。如果所要求或需要的雷洛昔芬劑量抵于該劑量，就象如下討論，通常就將所述雷洛昔芬粉末與藥用干增量粉結(jié)合，以提供所要求的粉末總質(zhì)量。優(yōu)選的干增量粉包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、甘氨酸、海藻糖、人體血漿白蛋白(HAS)和淀粉。其它合適干增量粉包括纖維二糖、右旋糖酐、麥芽三糖、膠質(zhì)、檸檬酸鈉和抗壞血酸鈉等。
當(dāng)用溶劑沉淀制備所述干粉劑時(shí)，通常在顆粒形成前用緩沖劑和鹽來穩(wěn)定在溶液中的雷洛昔芬。合適的緩沖劑包括但不限于抗壞血酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽和tris-鹽酸，通常其濃度為約5mM到50mM。合適的鹽包括氯化鈉、碳酸鈉、氯化鈣等。用于霧化器系統(tǒng)的雷洛昔芬液體制劑可使雷洛昔芬溶解或懸浮在藥物溶劑如水、乙醇或它們的混合物中，所述霧化器系統(tǒng)如壓縮空氣霧化器、噴射霧化器、超聲霧化器和壓電霧化器通常所溶解/懸浮的雷洛昔芬最小濃度是約1mg/mL，但優(yōu)選5mg/mL，最優(yōu)選10mg/mL。通常溶解/懸浮的雷洛昔芬最大濃度是約100mg/mL，但優(yōu)選60mg/mL，最優(yōu)選20mg/mL。傳遞所述霧化量的霧化液體總體積一般范圍是約0.1mL到5mL。
所用的藥用溶劑也可以是弱酸緩沖液。適宜的緩沖劑如上所述。還可加入其它成分以提高或保持化學(xué)穩(wěn)定性，包括防腐劑、表面活性劑、分散劑或氣體。合適的防腐劑包括但不限于酚、對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸酯、間甲酚、乙基汞硫代水楊酸鈉、Benzylakonimum chloride等。合適的表面活性劑包括但不限于油酸、脫水山梨糖醇三油酸酯、多乙氧基醚、卵磷脂、磷酯酰(phosphotidyl)膽堿和各種長鏈的甘油二脂以及磷脂。合適的分散劑包括但不限于乙二氨四乙酸等。合適的氣體包括但不限于氮?dú)狻⒑?、二氧化碳、空氣等?br> 用于呼吸和/或鼻傳遞雷洛昔芬的噴霧器系統(tǒng)應(yīng)用的制劑與用于霧化器的所述制劑相似。關(guān)于這類肺傳遞系統(tǒng)和本文描述的其它系統(tǒng)，參見例如Wolff,R.K.和Niven,R.W.“霧化藥物的產(chǎn)生，”J.AerosolMed.,7:89,1994。鼻傳遞系統(tǒng)在“Transdermal SystemicMedication”,Y.W.Chien編輯，Elsevier Publishers,New York,1985和美國專利第4,778,810號(hào)中已有描述，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
為在MDI’s中使用，可將雷洛昔芬溶解或懸浮在合適的氣溶膠拋射劑中如含氯氟烴(CFC)或氫氟烴(HFC)。這類懸浮劑每氣霧劑劑量含10mg到100mg雷洛昔芬。合適的CFC包括三氯一氟甲烷(拋射劑11)，二氯四氟甲烷(拋射劑114)和二氯二氟甲烷(拋射劑12)。合適的HFC包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。
為引入氣溶膠拋射劑，優(yōu)選地將雷洛昔芬加工成上述干粉制劑的顆粒大小。然后如上所述將該顆粒懸浮在拋射劑中，但是通常用表面活性劑包衣以提高/促進(jìn)其分散。合適的表面活性劑如上對(duì)液體制劑所定義的表面活性劑。拋射制劑進(jìn)一步包括低級(jí)醇如乙醇(高至30％重量)和其它添加劑，以保持或提高化學(xué)穩(wěn)定性和生理可接受性。適用于拋射制劑的添加劑包括上述表面活性劑，如三梨醇、油酸和卵磷脂。關(guān)于這類添加劑的進(jìn)一步資料，見G.W.Hallworth.“Theformulation and evaluation of pressurised metered inhalers,”DrugDelivery to the Lung,D.Ganderton and T.Jone(編輯),Ellis,Horword,Chichester,U.K.第87-18頁。
雷洛昔芬必需的準(zhǔn)確劑量根據(jù)受治療者的年齡、體型大小、性別和一般情況、需要治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性等而變化；因此，準(zhǔn)確的有效劑量應(yīng)由護(hù)理者(caregiver)決定。
然而，雷洛昔芬治療骨質(zhì)疏松癥的總氣霧劑量典型地是每天約2mg到16mg之間，通常是在每天約4mg到8mg之間。這樣的劑量將導(dǎo)致每天約0.5mg到5mg、通常每天約1.5mg到2.5mg的總的系統(tǒng)有效性(即傳遞到血液的量)。當(dāng)然，準(zhǔn)確劑量將隨已知的藥代學(xué)因素和吸入系統(tǒng)的獨(dú)特特性(見以下對(duì)MDI的具體討論)而變化。通常雷洛昔芬的總劑量將以幾個(gè)(典型為1到3個(gè)、最典型為1到2個(gè))分開的霧化劑量傳遞，此時(shí)每個(gè)霧化量包含1mg到8mg的雷洛昔芬。
在適用于霧化器或噴霧器的干粉制劑或液體制劑的情況下，上述范圍的雷洛昔芬總劑量可由患者吸入一個(gè)或多個(gè)霧化量實(shí)現(xiàn)。
由于MDI裝置效率低，通常僅5％-20％的一小部分藥物能到達(dá)肺。因此，以2-5個(gè)霧化量能傳遞雷洛昔芬有效劑量范圍，每個(gè)霧化量包含雷洛昔芬約20mg。
下面的操作實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)踐，但是不是要在任何方面限制發(fā)明范圍，因此不應(yīng)該如此解釋。
工作實(shí)施例1已發(fā)現(xiàn)短尾猴是用于研究雷洛昔芬在人體的代謝和沉積的良好藥代學(xué)模型。藥物通過猴的肺和鼻的氣霧劑沉積與人相似。Schlesinger,R.B.,“吸入氣霧劑在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的沉積比較綜述”J.Toxicol.Environ Health,15:197,1985。另外，鼻部解剖和粘膜(mucociliary)清除率在猴和人是相似的(Wolff等，“恒河猴的鼻部清除率，”J.AerosolMedicine,6:111-119,1993。
6只成年短尾猴(3只雄性，3只雌性)用于本研究。在生活開始階段雄性猴重量從5.3公斤到5.5公斤。在生活開始階段雌性猴重量從3.8公斤到4.9公斤。每只動(dòng)物通過在大腿內(nèi)側(cè)所紋的獨(dú)特?cái)?shù)字來辨認(rèn)。
所有動(dòng)物都單獨(dú)飼養(yǎng)在不銹鋼籠內(nèi)。室內(nèi)溫度恒定控制在72°F，保持實(shí)際溫度在72±8°F范圍。設(shè)計(jì)環(huán)境系統(tǒng)以維持相對(duì)濕度為20％，最大為80％。以12小時(shí)的周期用0600-1800光進(jìn)行光照。所有動(dòng)物用Purina Certified Primate Chow第5048號(hào)每日飼養(yǎng)兩次，實(shí)驗(yàn)日除外。實(shí)驗(yàn)日，所有動(dòng)物僅在吸入暴露完成后提供靈長類飼料。除了在暴露期間外，動(dòng)物可隨意飲水。
在開始研究的生活階段之前，在約3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)用pole-and-coller的方法，使猴習(xí)慣于抓獲、處理和置于限制椅中。食物象花生、藥用蜀葵和各種干鮮果作為訓(xùn)練獎(jiǎng)品。使猴保持在椅子上的時(shí)間逐漸增加到8小時(shí)。到訓(xùn)練結(jié)束，所有的猴都能被迅速抓住，很容易地放在限制椅上，并允許進(jìn)行肢體操作，包括在椅子上對(duì)其取血。
每只猴每周研究一次，持續(xù)5周。雷洛昔芬活性的目標(biāo)濃度從第1周到第5周分別是0、3、10、0和30mg/m3。通過校正所用的多次效價(jià)(potency of the lot used)匯集的雷洛昔芬量決定其活性。每次暴露8小時(shí)，以15分鐘間隔分成4小時(shí)區(qū)段。在4小時(shí)暴露之間的15分鐘間隔期間，使猴飲用果汁和攝食蘋果片。上述調(diào)節(jié)期間，使用這種方法使動(dòng)物避免由于饑餓或渴變得表現(xiàn)躁動(dòng)不安。希望暴露期間的15分鐘間隔不影響雷洛昔芬的血濃度。
每次暴露前將猴置于限制椅上。兩條乳膠薄片(0.03英寸厚)置于動(dòng)物的頸部周圍密封。按照J(rèn).Appl.Toxicol.,15:13,1995中描述的方法，將7-升圓頂帽置于動(dòng)物頭上。通過排氣部件上的校準(zhǔn)橫向流量(transvector)經(jīng)頭部圓頂帽保持氣體流速15升/分。使用Wright DustFeed Ⅱ霧化雷洛昔芬。設(shè)計(jì)產(chǎn)生的氣霧劑通過一個(gè)氣旋(Environ.Sci.Technol.,13:1387,1979)，以利用慣性特征消除大于2μm MMEAD的顆粒。氣霧劑跟隨進(jìn)入頭部圓頂帽供猴呼吸用。因?yàn)榛衔?包括雷洛昔芬)分子量比大數(shù)蛋白質(zhì)小，這些大小的顆粒將沉積在鼻和肺部，并將從這兩個(gè)部位吸收。Bond,S.W.，藥物的呼吸道傳遞，D.Ganderton和T.Jones(編輯),Ellis Horwood Publishers,Chichester,U.K.，第133-139頁，1987。
每天在使猴暴露之前，建立起暴露系統(tǒng)和取出重量分析樣品測定雷洛昔芬濃度。然后將猴放置在椅子上，用同樣的氣霧劑發(fā)生器裝置產(chǎn)生氣霧劑。在暴露于猴后，將其從椅子上移開，重新安裝系統(tǒng)，取另一重量分析樣品。平均從兩個(gè)重量分析樣品獲得的濃度得到雷洛昔芬的暴露濃度。重量分析濃度用直接從圓頂帽收集所述氣霧劑到25mm Gelman type A/E玻璃纖維過濾器測定。氣流透過過濾器是1升/分，3mg/m3暴露的取樣時(shí)間為1小時(shí)和10-30mg/m3暴露的取樣時(shí)間為20分鐘。對(duì)每一暴露濃度進(jìn)行一次顆粒大小測定。用配置Gelman Type A/E玻璃纖維過濾器的Sierra Model 218K CascadeImpactor收集樣品測定顆粒大小。通過Cascade Impactor的氣流是3升/分，3、10和30mg/m3暴露的取樣時(shí)間分別為1143、300、115分鐘。
在雷洛昔芬暴露期間，在暴露開始后約在下列時(shí)間從股動(dòng)脈或股靜脈取血5mL暴露前、1、2、4、8、11和14小時(shí)。將血收集在肝素化管中。為得到血漿，將每管以200xg于4℃或10℃離心15分鐘。去除上部1mL血漿，其余血漿留置在試管中并保存于-70℃直到送去檢測雷洛昔芬濃度。
用連接圓頂帽排氣口的‘0’號(hào)大小的呼吸速率描記器監(jiān)測呼吸類型(潮氣量，呼吸頻率，分鐘通氣量)。用Buxco Electronics Inc.生產(chǎn)的LS20軟件在個(gè)人電腦上收集信號(hào)。至少收集10分鐘暴露前資料才開始暴露，接著收集暴露8小時(shí)期間資料。暴露前資料收集為1分鐘平均值，暴露資料收集為5分鐘平均值。
雷洛昔芬/總雷洛昔芬的AUC比率在10和30mg/m3劑量組分別是0.56和0.82(見下表1)。在該吸入研究中的雷洛昔芬/總雷洛昔芬的AUC比率與對(duì)短尾猴口服給予雷洛昔芬的相似研究中的觀測值明顯不同，其中所述口服研究的觀測值是0.02-0.04。結(jié)果，通過這種用藥途經(jīng)使雷洛昔芬的有效劑量進(jìn)入患者血液，所需要的雷洛昔芬總量顯著少于口服給藥。我們觀察到雷洛昔芬、雷洛昔芬總量、Cmax或AUC值沒有顯著的性別差異。另外，在任何暴露期間，沒有出現(xiàn)潮氣量或呼吸頻率的明顯變化。完成實(shí)施例1實(shí)驗(yàn)所收集的部分資料示于下表1中。
表1
*值太低不能準(zhǔn)確測定與口服傳遞相比，鼻和肺傳遞降低藥物首先通過肝臟的代謝。來自鼻的血液經(jīng)靜脈系統(tǒng)到心臟，再分布到全身。沉積在肺的物質(zhì)吸收到毛細(xì)血管，再進(jìn)入心臟。相應(yīng)地，相對(duì)于口服傳遞，在實(shí)施例1中應(yīng)用的暴露的肺/鼻途徑產(chǎn)生較高初始水平的吸收入血的非代謝雷洛昔芬。然而，由于來自心臟的20％血流進(jìn)入肝臟，人們預(yù)測肝代謝將迅速降低雷洛昔芬的血水平到口服傳遞后的相似值。令人驚奇的是，上述對(duì)6只成年短尾猴肺/鼻傳遞雷洛昔芬，產(chǎn)生較高的雷洛昔芬血液水平，并持續(xù)數(shù)小時(shí)。經(jīng)肺/鼻傳遞獲得的血液水平顯著高于以相同劑量口服給藥后獲得的血液水平。
這些結(jié)果證實(shí)本發(fā)明的方法提供意想不到的高水平雷洛昔芬生物利用度。這種高水平生物利用度能轉(zhuǎn)化為患者/制造商的經(jīng)濟(jì)效益，并可提供相對(duì)更高劑量的制劑/傳遞方法有利的安全分布。
權(quán)利要求
1．肺傳遞雷洛昔芬給患者的方法，該方法包括讓所述患者由嘴吸入霧化量雷洛昔芬到肺；和任選重復(fù)所述吸入步驟足夠次數(shù)直到將有效劑量雷洛昔芬傳遞給所述患者。
2．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述雷洛昔芬為雷洛昔芬鹽酸鹽。
3．按照權(quán)利要求2的方法，其中所述患者是人類女性。
4．按照權(quán)利要求3的方法，其中所述霧化量通過將雷洛昔芬干粉任選在增量劑存在下引入氣流中產(chǎn)生。
5．按照權(quán)利要求4的方法，其中所述氣流是患者的呼吸吸入氣流。
6．按照權(quán)利要求3的方法，其中所述霧化量是通過霧化或噴霧雷洛昔芬的液體溶液或懸浮液產(chǎn)生。
7．按照權(quán)利要求4的方法，其中所述霧化量含雷洛昔芬約1-8mg，每天總劑量是約2-16mg。
8．按照權(quán)利要求6的方法，其中所述霧化量含雷洛昔芬約1-8mg，每天總劑量是約2-16mg。
9．按照權(quán)利要求3的方法，其中所述霧化量通過釋放含拋射劑的雷洛昔芬干粉產(chǎn)生。
10．按照權(quán)利要求9的方法，其中所述霧化量含雷洛昔芬約10-100mg。
11．鼻傳遞雷洛昔芬給患者的方法，該方法包括讓所述患者吸入霧化量雷洛昔芬到鼻；和任選重復(fù)所述吸入步驟足夠次數(shù)直到將有效劑量雷洛昔芬傳遞給所述患者。
12．按照權(quán)利要求11的方法，其中所述雷洛昔芬為雷洛昔芬鹽酸鹽。
13．按照權(quán)利要求12的方法，其中所述患者是人類絕經(jīng)或絕經(jīng)后婦女。
14．按照權(quán)利13的方法，其中所述霧化量通過將雷洛昔芬干粉任選在增量劑存在下引入氣流中產(chǎn)生。
15．按照權(quán)利14的方法，其中所述氣流是患者呼吸的吸氣氣流。
16．按照權(quán)利13的方法，其中所述霧化量是通過霧化或噴霧雷洛昔芬的液體溶液或懸浮液產(chǎn)生。
17．按照權(quán)利要求14的方法，其中所述霧化量含雷洛昔芬約1-8mg，每天總劑量是約2-16mg。
18．按照權(quán)利要求16的方法，其中所述霧化量含雷洛昔芬約1-8mg，每天總劑量是約2-16mg。
19．按照權(quán)利要求13的方法，其中所述霧化量是通過釋放含拋射劑的雷洛昔芬干粉產(chǎn)生。
20．按照權(quán)利要求19的方法，其中所述霧化量含雷洛昔芬約10-100mg。
21．一種藥物制劑，它任選在一種或多種防腐劑、表面活性劑或氣體存在下含有溶解或懸浮在藥用溶劑中的雷洛昔芬，雷洛昔芬濃度為1-100mg/mL，所述制劑適用于霧化或噴霧。
22．按照權(quán)利要求21的制劑，其中所述雷洛昔芬為雷洛昔芬鹽酸鹽。
23．按照權(quán)利要求22的制劑，其中所述雷洛昔芬存在濃度范圍為5-60mg/mL。
24．按照權(quán)利要求23的制劑，其中所述濃度范圍為10-20mg/mL。
25．一種藥用制劑，它任選存在乙醇中在氣溶膠拋射劑中含有作為干粉存在的雷洛昔芬，其中所述干粉的質(zhì)量平均等量空氣動(dòng)力學(xué)直徑0.5-100μm，所述制劑適用于計(jì)量劑量的吸入儀(MDI)。
26．按照權(quán)利要求26的制劑，其中所述雷洛昔芬為雷洛昔芬鹽酸鹽。
27．按照權(quán)利要求27的制劑，其中所述雷洛昔芬的平均顆粒大小范圍為1-8μm。
28．按照權(quán)利要求28的制劑，其中所述平均顆粒大小范圍為2-4μm。
29．按照權(quán)利要求27的制劑，其中所述雷洛昔芬的平均顆粒大小范圍為3-50μm。
30．按照權(quán)利要求30的制劑，其中所述平均顆粒大小范圍為5-20μm。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)肺和鼻給予雷洛昔芬的制劑和方法。
文檔編號(hào)A61P19/10GK1304290SQ99807011
公開日2001年7月18日 申請(qǐng)日期1999年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月8日
發(fā)明者D·L·阿倫, P·A·萊特爾, R·L·蒂爾金, R·K·沃爾夫 申請(qǐng)人:伊萊利利公司