專利名稱：口服托三嗪砜的半固體含水制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及口服半固體含水制劑，其中含有1-甲基-3-[4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯氧基]-間甲苯基]-s-三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(=托三嗪砜)作為活性成分。
托三嗪砜在動物球蟲病和類似疾病的組合物中用作活性化合物(US-P 4219552,DE-P 2718799)。
通常，該組合物為活性成分的溶液，活性成分經用水稀釋后，通過動物飲水給藥(EP-A 116175)。該組合物還可以是粉末和顆粒形式，該粉末和顆粒與未經治療的動物的飼料混合在一起。
如果活性化合物僅僅是微溶于水中，則用合適的懸浮劑制備活性化合物的水懸浮液。為此，需將活性化合物經濕法研磨微粉化并與懸浮劑和水混合。然后通過加入增稠劑由該懸浮液制備半固體或糊狀制劑。托三嗪砜經濕法研磨微粉化后得到的產品無法進一步加工。因此，采用常規(guī)方法不可能制得穩(wěn)定的托三嗪砜懸浮液。因此，同樣不可能以常規(guī)方法制得含有托三嗪砜作為活性化合物的糊劑。
如果托三嗪砜通過干法微粉化，則活性化合物預期的粒度將使得僅僅使用非常高濃度的懸浮劑才可能制得活性化合物的穩(wěn)定水懸浮液。
然而，直接服用而無需進一步稀釋的組合物例如口服糊劑應當使用盡可能少的添加劑進行制備。但是，以常規(guī)方法制備的托三嗪砜糊劑除了添加劑之外，含有高濃度的懸浮劑。
本發(fā)明涉及托三嗪砜的口服糊劑，其特征在于a)含有粒度為1·10-6m至最大50·10-6m、含量為0.1-20％(重量)的活性化合物，b)含有其中丙烯酸含量為56％至68％(重量)、分子量為約3·106并用堿金屬或堿土金屬堿中和的、含量為0.1-5％(重量)的聚丙烯酸，c)任選地含有含量為5-30％(重量)的潤濕劑，d)任選地含有含量為0.01-0.5％(重量)的防腐劑，e)以及加余量水至100％。
在本發(fā)明的制劑中，活性化合物的含量優(yōu)選為5％-20％(重量)、更優(yōu)選10％-15％(重量)。
聚丙烯酸優(yōu)選用堿金屬氫氧化物或堿土金屬碳酸鹽中和。本發(fā)明的制劑含有濃度為0.2％-1％、優(yōu)選0.5％(重量)的聚丙烯酸。這些聚丙烯酸是可以購買到并且在藥典中已知的，例如商品名為Carbomer 934P的聚丙烯酸。
優(yōu)選的防腐劑是對羥基苯甲酸酯(parabenes)例如4-羥基苯甲酸甲酯、4-羥基苯甲酸乙酯或4-羥基苯甲酸丙酯。為了達到足夠的防腐效果，防腐劑可以單獨使用或者結合使用。通常防腐劑的濃度為0.01-5％(重量)。
該制劑還可以任選地含有潤濕劑例如甘油或1,2-丙二醇。潤濕劑的使用濃度為5％-30％、優(yōu)選10％-20％(重量)。
所含活性化合物的粒度為1-10·10-6m、優(yōu)選1-5·10-6m。粒度最大為50·10-6m、優(yōu)選為30·10-6m。
通過干法研磨得到所需的活性化合物的粒度分布。
為此，例如，在扁圓柱體空氣噴射式碾磨機中，使用加壓空氣以5-6巴的壓力，每小時將20千克活性化合物微粉化。
通過將每種成分混合得到本發(fā)明的組合物。通過增加或減少水的含量可以調節(jié)其稠度。所需稠度是糊狀稠度。這使得該組合物可以用適宜的給藥器例如注射器、管、藥刀等口服給藥。
本發(fā)明組合物特別適用于對抗許多哺乳動物的球蟲病和類似的疾病，所述哺乳動物是例如馬科(如馬、驢等)、反芻動物(例如牛、綿羊、山羊、駱駝或相關的物種等)、豬、狗、貓、兔子、嚙齒動物或其他哺乳動物?？梢灾委熕心挲g組的上述動物。球蟲病和類似的疾病應理解為是被處于傳染期的各球蟲種例如艾美球蟲屬(Eimeria)，等孢子球蟲屬(isospora),Castoisospora, Sarkocystis，弓形體屬(Toxoplasma)，新孢子球蟲屬(Neospora)或Cryptosporidae傳染。所治療的動物可以是最終的宿主或是中間宿主。所產生的疾病可以不同(例如多數球蟲病表現(xiàn)為腹瀉、在EPM的情況下表現(xiàn)為運動系統(tǒng)紊亂、流產等)。因此，很難給出建議用量。通常，以每千克體重最高30mg活性化合物的劑量一次或重復給藥是有效的。
本發(fā)明的糊劑還可以與動物飼料混合。
實施例1口服或與動物飼料混合的糊劑組合物托三嗪砜15克聚丙烯酸0.5克氫氧化鈉0.1克1,2-丙二醇 20克對羥基苯甲酸丙酯0.02克對羥基苯甲酸甲酯0.14克水 適量至100克制備將各組分在一起攪拌。形成可以裝填到適當施藥器中的半固體含水制劑。
權利要求
1．托三嗪砜的口服糊劑，其特征在于a)含有粒度為1·10-6m至最大50·10-6m、含量為0.1-20％(重量)的活性化合物，b)含有其中丙烯酸含量為56％至68％(重量)、分子量為約3·106并用堿金屬或堿土金屬堿中和的、含量為0.1-5％(重量)的聚丙烯酸，c)任選地含有含量為5-30％(重量)的潤濕劑，d)任選地含有含量為0.01-0.5％(重量)的防腐劑，e)以及加余量水至100％。
2．權利要求1的糊劑在口服治療動物球蟲病中的應用。
3．制備權利要求1的糊劑的方法，其特征在于將活性化合物微粉化并與其他組分混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及托三嗪砜的口服糊劑,除防腐劑和潤濕劑之外,該糊劑還含有濃度為0.1-20%(重量)、粒度為1-10·10
文檔編號A61P33/02GK1304310SQ99806930
公開日2001年7月18日 申請日期1999年5月20日 優(yōu)先權日1998年6月2日
發(fā)明者M·庫恩, B·羅德, H·施納貝爾, H·C·蒙德特 申請人:拜爾公司