專利名稱：高溶出度口服聯(lián)苯雙酯膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種高溶出度聯(lián)苯雙酯膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
聯(lián)苯雙酯(biferuiate)是合成的五味子丙素類似物，是用于慢性，遷
延性肝炎治療的常用藥物。動物實驗證明聯(lián)苯雙酯能夠顯著降低四氯化碳 和硫代乙酰胺等多種化學(xué)毒物所引起的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的含量(SGPT),同
時可以減輕肝臟的病理變化，未見明顯的毒性作用。聯(lián)苯雙酯作為肝病用 藥已經(jīng)被中國藥典所收載，目前上巿的劑型有普通片劑和滴丸。研究表明， 聯(lián)苯雙酯的水溶性很差，口服后在胃腸道中破壞很少，吸收差，70%經(jīng)糞便 排出，因此聯(lián)苯雙酯的生物利用度低，個體差異很大，巿售的滴丸與片劑 相比藥物的溶出度有所提高，從而一定程度上提高了生物利用度，劑量只 是片劑的1/3。因此，如果能進一步提高聯(lián)苯雙酯的溶出度，便可提高聯(lián) 苯雙酯溶出度，從而提高其生物利用度。
固體分散體技術(shù)在提高難溶性藥物溶出度方面有顯著的作用，傳統(tǒng)的 方法有工藝復(fù)雜，設(shè)備大，環(huán)境污染嚴重，工藝重現(xiàn)性差等缺點，限制了 其使用范圍。熱熔擠出技術(shù)是近年來國外興起的一種新的制劑技術(shù)，主要用 于提高難溶性藥物的溶出度。該技術(shù)類似于以熔融法制備固體分散體,但與 之相比，由于搡作過程中強烈的混合與剪切作用，使藥物更加均勻地分散在 載體中，載體的存在抑制了已分散藥物的再聚結(jié)，從而更大程度地提高了藥
物的溶出度，該技術(shù)將多種單元操作合并在一臺熔融擠出儀中完成，實現(xiàn)
了工業(yè)化和產(chǎn)業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對上述現(xiàn)有劑型中聯(lián)苯雙酯的口服制劑存在的吸 收效果差，生物利用度低的問題制備一種高溶出度的聯(lián)苯雙酯口服固體制 劑，達到提高生物利用度，降低給藥劑量，從而降低毒副作用的目的。本 發(fā)明是在難溶性藥物前處理的技術(shù)基礎(chǔ)上，應(yīng)用熔融擠出技術(shù)來實現(xiàn)的。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
(1) 聯(lián)苯雙酯固體分散體的制備取晶體狀態(tài)的聯(lián)苯雙酯和親水性載 體按照聯(lián)苯雙酯和載體輔料的比例為1: 1-1: 8進行混合，設(shè)定熔融擠出 機各區(qū)段的溫度在藥物熔點以下，將預(yù)混物加入熔融擠出機加料漏斗，將 熔融擠出機第一區(qū)的溫度均設(shè)定為IO(TC,其余三區(qū)設(shè)定為18(TC,平衡 20min后，將物理混合物加入加料漏斗內(nèi)，在180rpm的轉(zhuǎn)速下從機頭模孔 擠出，室溫冷卻12h后粉碎，過80-120目篩，即得粉末狀聯(lián)苯雙酯固體分 散體。
(2) 聯(lián)苯雙酯口服膠囊的制備將得到的聯(lián)苯雙酯固體分散體粉末與 5%-10%的助流劑混合裝填于膠囊當(dāng)中，得到高溶出度聯(lián)苯雙酯口服膠囊。其中，每粒膠囊中含有聯(lián)苯雙酯的量為10mg,視具體的要求而定，助流劑
加入量為膠囊重量的5-10%,填充劑的加入量在總量的50%以下。
本發(fā)明由聯(lián)苯雙酯、親水性載體輔料和助流劑等輔料組成，其重量百
分比為每粒膠囊含有聯(lián)苯雙酯10mg (具體藥量視制劑的規(guī)格而定)，處
方中各成分百分比如下聯(lián)苯雙酯10%,親水性載體輔料20%-80%，助流劑
10%-20%，填充劑0%-50%。
所用的親水性載體輔料為丙烯酸樹脂IV號，共聚維酮(S-630乙烯吡
咯烷酮/醋酸乙烯脂共聚物6:4共聚)，聚維酮(PVP)，羥丙甲基纖維素 (匪C),羥丙基纖維素(HPC),聚乙二醇6000 (PEG6000 ),泊洛沙姆188 (F68),聚氧化乙烯(PE0)。所述的助流劑為微粉硅膠，玉米淀粉，硬脂
酸，滑石粉等。
本發(fā)明與現(xiàn)有的技術(shù)相比具有以下的優(yōu)點制備方法簡單，易于工業(yè) 化生產(chǎn)和連續(xù)性操作，產(chǎn)品穩(wěn)定；制備的聯(lián)苯雙酯固體分散體溶出速度快, 溶出度高，提高了可吸收藥量，同時提高聯(lián)苯雙酯的生物利用度。


圖l為聯(lián)苯雙酯原料藥，物理混合物，聯(lián)苯雙酯固體分散體在pH-1.2 的HC1溶出介質(zhì)中的溶出度(n=3)。
+表示原料藥；-一表示物理混合物；+表示聯(lián)苯雙酯固體分散體
圖2為聯(lián)苯雙酯原料藥，巿售聯(lián)苯雙酯滴丸，高溶出度聯(lián)苯雙酯口服 膠囊，在pH4.2的HCl溶出介質(zhì)中的溶出度(n=3)。
+表示原料藥；+表示巿售聯(lián)苯雙酯滴丸；+表示高溶出度聯(lián)苯 雙酯口服膠囊。
--圖3為高溶出度聯(lián)苯雙酯固體分散體膠囊Beagle犬生物利用度試驗結(jié) 果(n=6 )
+表示巿售聯(lián)苯雙酯滴丸；+表示丙烯酸樹脂iv號為載體輔料的 聯(lián)苯雙酯固體分散體膠囊；+表示S-630為載體輔料的聯(lián)苯雙酯固體分 散體膠囊
具體實施例方式
--實施例1
(1)聯(lián)苯雙酯固體分散體的制備以丙烯酸樹脂IV號為載體，按照藥 物和載體1:4的比例將兩者預(yù)混合5min,將熔融擠出機四區(qū)的溫度均設(shè) 定為18(TC,平衡20min后，將物理混合物加入加料漏斗內(nèi)，在180rpm 的轉(zhuǎn)速下經(jīng)熔融擠出機分散，熔融擠出，室溫冷卻后得到聯(lián)苯雙酯固體 分散體，粉碎過IOO目篩后得到粉末狀聯(lián)苯雙酯固體分散體。
(-2 )高溶出度聯(lián)苯雙酯口服膠囊的制備取聯(lián)苯雙酯固體分散體粉末5g, 加入助流劑lg微粉硅膠，4g山梨醇混合均勻后，填裝于2號膠囊中(100 粒)。
溶出結(jié)果表明，固體分散體中聯(lián)苯雙酯的溶出度可以達到90%以上，高溶 出度聯(lián)苯雙酯口服膠囊的溶出度60min內(nèi)可以達到90% ,原料藥幾乎不溶出，巿售片劑的溶出度也只有17%,高溶出度聯(lián)苯雙酯膠囊的溶出度遠遠 高于巿售滴丸。
實施例2
(l)聯(lián)苯雙酯固體分散體的制備以S-630為載體，按照藥物和載體l: 5 的比例將兩者預(yù)混合5min,將熔融擠出機第一區(qū)的溫度均設(shè)定為IO(TC, 其余三區(qū)設(shè)定為180°C,平衡20min后，將物理混合物加入加料漏斗內(nèi)， 在180rpm轉(zhuǎn)速下熔融擠出機將其分散，熔融擠出，室溫冷卻后得到聯(lián)苯 雙酯固體分散體，將其粉碎過100目篩后得到粉末狀聯(lián)苯雙酯固體分散體。 (2)高溶出度聯(lián)苯雙酯口服膠囊的制備取聯(lián)苯雙酯固體分散體粉末 8. 5g,加入助流劑玉米淀粉lg,山梨醇0. 5g混合均勻后，填裝于2號膠 囊中(IOO粒)。
溶出結(jié)果表明，固體分散體中聯(lián)苯雙酯的溶出度可以達到80%以上，高 溶出度聯(lián)苯雙酯口服膠囊的溶出度60min內(nèi)可以達到90% ,原料藥幾乎不 溶出，巿售片劑的溶出度也只有17%,高溶出度聯(lián)苯雙酯膠囊的溶出度遠 遠大于巿售滴丸。 實施例3
(1) 聯(lián)苯雙酯固體分散體的制備以PVP: PEG6000-9:1為載體，按照藥 物和載體l: 3的比例將兩者預(yù)混合5min,將熔融擠出機四區(qū)的溫度均設(shè)定 為18(TC,平衡20min后，將物理混合物加入加料漏斗內(nèi)，在180rpm的轉(zhuǎn) 速下熔融擠出機將其分散，熔融擠出，室溫冷卻后得到聯(lián)苯雙酯固體分散 體，粉碎過80目篩后得到粉末狀聯(lián)苯雙酯固體分散體。
(2) 高溶出度聯(lián)苯雙酯口服膠囊的制備取聯(lián)苯雙酯固體分散體粉末4g, 加入助流劑滑石粉lg,乳糖5g混合均勻后，填裝于2號膠囊中(IOO粒)。
溶出結(jié)果表明，固體分散體中聯(lián)苯雙酯的溶出度可以達到80%以上， 高溶出度聯(lián)苯雙酯口服膠囊的溶出度60min內(nèi)可以達到90% ，原料藥幾乎 不溶出，巿售片劑的溶出度也只有17%,高溶出度聯(lián)苯雙酯膠囊的溶出度 遠遠大于巿售滴丸。 實施例4
(1) 聯(lián)苯雙酯固體分散體的制備羥丙甲基纖維素(HPMC):泊洛沙姆 188=9: l為載體，按照藥物和載體1:7的比例將兩者預(yù)混合5min,將熔融 擠出機四區(qū)的溫度均設(shè)定為1S(TC,平衡20min后，將物理混合物加入加 料漏斗內(nèi)，在180rpm/min的轉(zhuǎn)速下熔融擠出機將其分散，熔融擠出，室 溫冷卻后得到聯(lián)苯雙酯固體分散體，將其粉碎過120目篩后得到粉末狀聯(lián) 苯雙酯固體分散體。
(2) 高溶出度聯(lián)苯雙酯口服膠囊的制備取聯(lián)苯雙酯固體分散體粉末8g, 加入助流劑lg硬脂酸，lg山梨醇混合均勻后，填裝于2號膠囊中(100 粒)。
溶出結(jié)果表明，固體分散體中聯(lián)苯雙酯的溶出度可以達到60%以上，高 溶出度聯(lián)苯雙酯口服膠嚢的溶出度60min內(nèi)可以達到60% ，原料藥幾乎不 溶出，巿售片劑的溶出度也只有17%,高溶出度聯(lián)苯雙酯膠囊的溶出度遠遠大于巿售滴丸。
實施例5
高溶出度聯(lián)苯雙酯生物利用度的測定
(1) .給藥方案將6只Beagle犬隨機分為三組，于前肢小隱靜脈埋置 留置針。采用單劑量三周期交叉試驗，試驗前一周禁服其它藥物，吞服聯(lián) 苯雙酯固體分散體膠囊(受試制劑)和巿售聯(lián)苯雙酯滴丸(參比制劑)，間 隔時間為一周。試驗前禁食12h,服藥4h后統(tǒng)一給予飲用水。服藥前取空 白血，服藥后分別于O. 5, 1.0, 2.0， 10， 4.0, 6.0, 8.0, 10.0， 12.0, 24.0, 36.0, 48.0， 60.0， 72. 0h，采血3ml于肝素化試管中，立即離心
(4000r/min) 10min,分離上層血漿，于冰箱中(-20。C)保存?zhèn)溆谩?br> (2) .血漿樣品測定方案
血漿樣品的處理精密吸取血漿300 "1 ，置7ml離心管中、加入30jul 內(nèi)標(biāo)溶液，3ml萃取溶劑，渦旋5min，離心取上清置5ml離心管中，37°C 水洛+N2吹干，200 u 1甲醇復(fù)溶，16000rpm離心后取上清，15jal進樣。
(3)試驗結(jié)果
按照梯形法計算藥時曲線下的面積F,=x 100%
Fr(T1/R)=171. 6%, Fr(T2/R)=180. 3%
見附圖3
說明本發(fā)明顯著提高了聯(lián)苯雙酯生物利用度[o]，從而可以降低藥物的 毒副作用。
權(quán)利要求
1、高溶出度口服聯(lián)苯雙酯膠囊，由聯(lián)苯雙酯，親水性載體輔料，助流劑，填充劑組成，其特征在于其膠囊組成重量百分比為聯(lián)苯雙酯10％，親水性載體輔料20％-80％，助流劑10％-20％，填充劑0％-50％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高溶出度口服聯(lián)苯雙酯膠囊，其特征在于 所述的親水性載體輔料為丙烯酸樹脂IV號，S-630乙烯吡咯烷酮/醋酸 乙烯脂共聚物6:4共聚的共聚維酮，聚維酮，羥丙甲基纖維素，羥丙基纖 維素，聚乙二醇6000,泊洛沙姆188,聚氧化乙烯其中一種或幾種的混合
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的高溶出度口服聯(lián)苯雙酯膠囊，其特征在于: 所述的助流劑為微粉硅膠，玉米淀粉，硬脂酸，滑石粉。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高溶出度口服聯(lián)苯雙酯膠囊，其特征在于 所述的填充劑山梨醇，木糖醇，乳糖。
5、 一種如權(quán)利要求1所述的高溶出度口服聯(lián)苯雙酯膠囊的制備方法， 其特征在于按比例將聯(lián)苯雙酯和親水性載體進行預(yù)混合，加入熱融擠出 機，設(shè)定單螺桿和雙螺桿熔融擠出機各區(qū)的溫度，區(qū)段溫度在18(TC以下， 向熔融擠出機的料斗中加入聯(lián)苯雙酯和親水性載體的預(yù)混物，在低于300 rpm轉(zhuǎn)速下，熔融擠出機將預(yù)混物料剪切分散，熔融擠出，得到聯(lián)苯雙酯 固體分散體，將得到的固體分散體冷卻，粉碎，過篩。與助流劑，填充劑 填裝于明膠或塑料膠囊內(nèi)即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種高溶出度口服聯(lián)苯雙酯膠囊及其制備方法。由聯(lián)苯雙酯，親水性載體輔料，助流劑等組成，其重量百分比為聯(lián)苯雙酯10％，親水性載體輔料20％-80％，助流劑10％-20％，填充劑0％-50％。高溶出度聯(lián)苯雙酯膠囊的制備方法是將聯(lián)苯雙酯原料藥和親水性載體混合，通過熔融擠出技術(shù)，制備高溶出度的固體分散體。將得到的固體分散體粉碎過篩后與適當(dāng)?shù)妮o料混合，填裝于膠囊中，制得高溶出度聯(lián)苯雙酯膠囊。固體分散體中藥物以非正常的結(jié)晶形態(tài)存在于高分子載體中，溶出度較原料藥有顯著的提高，可以提高藥物的生物利用度，從而降低給藥的劑量，減少藥物的不良反應(yīng)。
文檔編號A61K9/48GK101548960SQ200810010859
公開日2009年10月7日 申請日期2008年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月1日
發(fā)明者星 唐, 慧 李 申請人:沈陽藥科大學(xué)