專利名稱:能延續(xù)釋放的新藥物制劑的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于一種能延續(xù)釋放藥物的低溶解度活性化合物的制劑，尤其是關(guān)于取代的二氫吡啶以及這類制劑的制備方法。
本發(fā)明的目的在于取得具有高生物利用度和延讀釋放的活性化合物的固體制劑。該化合物一般溶解度很低。
水溶性很差的藥物，由于其低溶解速率而產(chǎn)生配制問題。它們的功效可能受到嚴(yán)格限制，而且人與人之間對于它們的吸收也可能存在很大的差異。溶解度很低的藥物之實例是一些取代的二氫吡啶化合物，諸如硝苯啶(nifedipine)和非洛地平(felodipine)。所述二氫吡啶一般類屬鈣拮抗劑。這種拮抗劑廣泛用于心血管性病癥，如局部缺血心臟病和低動脈壓的治療。上述的一種二氫吡啶，即非洛地平，在其水的溶解度僅為0.5毫克/升。其他低溶解度的藥物例子是，灰黃霉素、地高辛、去甲羥基安定、苯妥英和環(huán)斯坡任(cyclosporine)。
現(xiàn)有文獻(xiàn)介紹過增加藥物吸收的一些方法。在德意志聯(lián)邦共和國專利申請公開號3024858中介紹了其中一種方法，該方法為了提高腸中活性化合物的吸收而采用無定形微溶的取代的二氫吡啶、尼卡地平(nicardipine)。在歐洲專利申請?zhí)?7899中介紹了另一種方法，該方法為使生物利用度提高到某種程度而采用了實際上不溶解的二氫吡啶、硝苯啶的細(xì)結(jié)晶體。Ed S.H.Yalkowsky在藥物和藥用科學(xué)第12卷中的“藥物溶解作用的技術(shù)”也介紹了上述那些方法和其他一些方法。該篇介紹與本發(fā)明特別有關(guān)的是為了提高溶解度很低的藥物的生物利用度可采用具表面活性劑的增溶劑。一般認(rèn)為，吸收性的改進(jìn)可歸于三種方法(1)提高水分，(2)提高薄膜滲透率和(3)增溶作用。公開文獻(xiàn)介紹了若干實施例，并在有關(guān)藥物溶解技術(shù)，尤其是提高低溶解度藥物的生物利用度方面作了充分的述評。
由德意志聯(lián)邦共和國專利申請公開號3400106已知控制釋放的制劑，含有一種或多種天然的聚合物、部份合成聚合物或合成聚合物，一種或多種親脂性溶劑和(或)親水性溶劑或與一種或多種藥用活性化合物在一起的增稠劑。在實施例中說明增溶劑用于活性化合物的適宜重量較1∶1小得多。
在各種疾病的藥物治療中，例如心血管性、腸胃和化學(xué)治療領(lǐng)域里，使所施的藥在血液里保持穩(wěn)定濃度是有利的。因此，藥物制劑的延續(xù)釋放是必要的。
延續(xù)釋放制劑在整個治療的劑量間隔中釋放出需要的藥量以維持足夠和平穩(wěn)的作用，這是很重要的。這一般是指藥物必須按恒速釋放，使血液中的藥有均勻濃度。這對于治療指數(shù)小，即效應(yīng)濃度與毒性濃度差異小的藥物尤其重要。藥物的延時釋放和恒定釋放對于當(dāng)產(chǎn)生大的局部濃度便有引起腸胃障礙潛在危險的局部刺激藥物和半壽期短的藥物也是很重要的。就后一種情況來說，與普通劑量型相比，延續(xù)釋放制劑可以達(dá)到投藥不太頻繁而且因此可以更好地符合病人的需要量(參看Hayes R.B.等人的Clin.Pharm.Ther.(1977)，22，第125-130頁)。
已知延續(xù)釋放型的藥物，一般給藥途徑是通過口服。這類制劑最好是使藥物延續(xù)和重復(fù)釋放并有助于重復(fù)吸收，該制劑應(yīng)是無毒性或無刺激性組成物，而且也適合于高劑量藥物。通常，延續(xù)的釋放是由控制劑量型的藥物溶解和(或)擴(kuò)散而獲得。若干種材料可作為這種用途，例如臘、脂質(zhì)材料、聚合物、天然膠、合成膠和半合成膠。在膠之中，羥丙基甲基纖維素(HPMC)成為重要的一類，這是由于它對pH無依賴性和來源于半合成之故。有關(guān)供口控釋放劑量型的親水性基質(zhì)纖維素醚的研突究已示于Alderman D.A.Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr(1984)5(3)1-9中。有關(guān)HPMC的化學(xué)處理產(chǎn)生所需要的組成以及這些特性的應(yīng)用，在美國3087790、美國4226849、美國4357469和美國4369172中作了公開。而瑞典專利申請?zhí)?008646-5介紹了HPMC和羥丙基纖維素的組合物。該組合物用于控制活性化合物的藥物釋放速度。
當(dāng)使用親水性基質(zhì)時，在片劑暴露于腸胃液或唾液后，可溶性聚合物圍繞著片劑構(gòu)成膠狀層。藥物釋放受到水滲入所構(gòu)成的膠層的速度以及通過所構(gòu)成的膠層擴(kuò)散藥物的限制(Bamba等人Int.J.Pharm(1979)，2，307)。在系統(tǒng)中膠結(jié)構(gòu)的浸蝕也是藥物釋放的重要作用過程。為了防止片劑溶解太快，必須使所用的聚合物急速形成水合物(Alderman 1984)。
由腸道進(jìn)入循環(huán)的低溶解度藥物其吸收速率接近于溶解速率。由于低溶解速率導(dǎo)致低生物利用度，所以難以降低吸收速率，即增加持續(xù)時間，但不會同時降低生物利用度。
本發(fā)明的目的在于提供低溶解度藥物的制劑。該制劑顯示了藥物吸收可在一段長期間內(nèi)延長并接近穩(wěn)定，同時保持高生物利用度。通過使用作為混合低溶解度藥物的增溶劑而達(dá)到上述目的。按照本發(fā)明的適宜的增溶劑將在下面詳細(xì)說明?；衔镒詈萌芙饣蚍纸庠谠鋈軇┲?。活性化合物(藥物)和增溶劑的混合物可以用水或腸液稀釋，稀釋后的溶液沒有顯著的溶解的藥物沉淀。在溶液中，藥物被包含在增溶劑構(gòu)成膠粒結(jié)構(gòu)中。以其他一般所用的增溶劑或共溶劑稀釋則可能產(chǎn)生藥物沉淀。將藥物和增溶劑的合劑并入可提供延長釋放的藥物組成物中。
按本發(fā)明，適于作為提供延續(xù)釋放制劑的藥物是一種化合物，其特征為溶解度極低，即在水中少于0.1%(重量)。另外，它們可溶于增溶劑或增溶劑和水的混合溶劑中。按本發(fā)明，適宜藥物的樣品是一些取代的二氫吡啶，如硝苯啶和非洛地平。非洛地平是4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯。硝苯啶是1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯。非洛地平和硝苯定兩者實際上都為不溶性化合物，所以它們都非常適宜于增溶溶解。溶解度極低的藥物的其他樣品為灰黃霉素、地高辛、去甲羥基安定、苯妥英和環(huán)斯玻任。
按本發(fā)明，適合于制劑的增溶劑為半固體或液體的非離子型表面活性劑，主要是如含有聚乙二醇的酯類或醚類。它們最好選自聚乙氧基脂肪酸、羥基脂肪酸和脂肪族醇。增溶劑尤其要優(yōu)先選自一組包括聚乙氧基蓖麻油、聚乙氧基氫化蓖麻油、來源于蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸或來源于氫化蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸的化合物中。市場上可買到的增溶劑，已知可以采用商品名為Cremophor、Myrj、Polyoxy 40硬脂酸酯、Emerest 2675、Lipal 395和HCO 50。尤其理想的增溶劑是Cremophor
RH 40(西德苯胺燒堿工廠<BASF>)。
混以增溶劑的活性化合物是并入已知的各種釋放控制系統(tǒng)中，例如一種親水的凝膠系統(tǒng)，包上控速薄膜的小圓珠。它們可以是減速擴(kuò)散包層或分解包層或帶有多孔惰性基質(zhì)的片劑。按本發(fā)明，增溶溶解的藥物最好與親水性凝膠結(jié)合，即親水膨脹基質(zhì)，例如HPMC。這種形式的釋放控制機(jī)理是控制膠粒中藥物和增溶劑釋放的一種適宜方法。技術(shù)特性良好，在體內(nèi)的實驗也令人滿意。在已測定的各種親水性材料中，HPMC、羥丙基甲基纖維素是最好的凝膠型材料。在親水性凝膠系統(tǒng)中可使活性化合物釋出的其他適宜化合物的樣品為果阿膠、漢生膠、羧基聚亞甲基、各種不同的纖維材料(如羧甲基纖維素鈉和羧丙基纖維素鈉)、乳糖和硅酸鋁。
按本發(fā)明的制劑含有20-80%(重量)的親水性凝膠系統(tǒng)，最好是含30-50%(重量)。
親水性凝膠的主要部份的粘度為100厘泊以下。尤其要優(yōu)先使用羥丙基含量為4-12%(重量)，特別是8.5%(重量)，而且粘度低于100厘泊，如6、15和(或)50厘泊的HPMC。粘度是用如美國藥典(Pharmacopeia ⅩⅪ，1985，第672頁)所述的標(biāo)準(zhǔn)方法測量。
最終制劑，例如凝膠片劑型。小心選擇充填劑和粘合劑以及形成凝膠的材料以制成商業(yè)上可接受的制劑形式，例如在活性化合物的吸收和作期間的延長方面有意想不到的好效果的片劑或包含粒狀凝膠的硬膠囊劑。按本發(fā)明的制劑，其中活性化合物和增溶劑的比例在1∶1至1∶10范圍內(nèi)變動，最好在1∶2至1∶6范圍內(nèi)。
按本發(fā)明，其他類型的控制釋放制劑也可以用，例如有多孔惰性基質(zhì)的片劑、含有減速擴(kuò)散包層顆粒的膠囊劑或含有分解包層的膠囊劑。
具有多孔惰性基質(zhì)的片劑是通過藥物和增溶劑與水不溶性聚合物或蠟并與充填劑和粘合劑混合而獲得的。聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、乙基纖維素、石蠟和乙酸鄰苯二甲酸纖維素可用作適宜的減速擴(kuò)散聚合物。充填劑和粘合劑是固體的，而載體是粉末的，諸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或其他適宜載體?；旌衔镉萌軇缬盟蛞掖蓟蚝兴凸簿畚?，如聚乙烯吡咯烷酮溶液潤濕。也可以加入潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇和蠟。然后把混合物制成片劑。
含具有延續(xù)釋放特性顆粒的膠囊劑是通過制作一個包含藥物和增溶劑連同充填劑的芯材而獲得。再將芯材表面包以擴(kuò)散一減速的水不溶性聚合物或蠟。然后將顆粒裝入硬膠囊里。芯材可以通過藥物和增溶劑與小心選擇的充填劑，如乳酸、山梨醇、淀粉、纖維素衍生物或其他適宜的充填劑相混合而制取?；旌衔镉萌軇缢蛞掖蓟蚝兄T如水和聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮的溶液潤濕。用擠壓法或球化處理把塊丸制成顆粒。在所形成的芯材表面包以含溶劑，如氯乙烯和(或)異丙醇和水不溶聚合物，如乙基纖維素的溶液。然后將顆粒裝入硬膠囊里。
現(xiàn)以下面的實例來說明本發(fā)明
例1克非洛地平 10Cremophor RH 40 90磷酸鈣 250羥丙基甲基纖維素2910 6厘泊 250漢生膠 25果阿膠 25硬脂酰富馬酸鈉 13按例1的成分可制成每片含10毫克非洛地平的親水性基質(zhì)的片劑。該片劑可按下述方法制備把非洛地平溶解于Cremophor RH40，將所取得的溶液小心地與載體材料HPMC、漢生膠、果阿膠和磷酸鈣混合。用乙醇使混合物?；⒏稍?。加入硬脂酰富馬酸鈉作為潤滑劑并以壓片機(jī)壓制成片劑。
例2克非洛地平 10Cremophor RH 60 90硅酸鋁 100石蠟 80羥丙基纖維素 7.5硬脂酰富馬酸鈉 5.0按例2的成分可制成每片含10毫克非洛地平的多孔惰性基質(zhì)的控制釋放的片劑。該片劑可按下述方法制備把非洛地平溶解于Cremophor RH60，將所取得的溶液小心地與載體材料硅酸鋁和石蠟混合。用羥丙基纖維素的乙醇溶液使之?；⒏稍铩＜尤胗仓８获R酸鈉作為潤滑劑并以壓片機(jī)壓制成片劑。根據(jù)玻璃試管內(nèi)的結(jié)果，取得的非洛地平的控制釋放為2小時后釋放50%和6小時后釋放100%。
例3克非洛地平 20Cremophor RH 40 100聚乙烯基吡咯烷酮 66.5微晶纖維素 62玉米淀粉 29.5乳酸 157乙基纖維素 36羥丙基甲基纖維素2910 6厘泊 12膠囊按例3的成分可制成每個膠囊含20毫克非洛地平的控制釋放膠囊劑。該膠囊劑可按下述方法制備把非洛地平溶解于Cremophor并將所取得的溶液小心地與載體，聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、玉米淀粉和乳酸混合?；旌衔镉盟疂櫇癫⑹怪；０讶〉玫牧┻M(jìn)行干燥和過篩，并選用粒徑為0.71-1.12毫米的粒劑。芯材用乙基纖維素的氯乙烯和乙醇混合的溶液包層。把包層顆粒裝入膠囊里。
例4克非洛地平 20Myrj 51 120羥丙基甲基纖維素2910 50厘泊 200微晶纖維素 20乳糖 167硬脂酰富馬酸鈉 10.5按例4的成分可制成每片含20毫克非洛地平的控制釋放片劑。該片劑的制備方法同例1所述。
例5克硝苯定 20Cremophor RH 40 50羥丙基甲基維維素2910 50厘泊 70羥丙基甲基纖維素2910 6厘泊 160微晶纖維素 6乳糖 56硅酸鋁 94硬脂酰富馬酸鈉 10按例5的成分可制成每片含20毫克硝苯啶的親水性片劑。該片劑的制備方法同例1所述。
目前例5被認(rèn)為是本發(fā)明的最佳實施方案。
參考例A以下實例說明用于體內(nèi)研究的參考片劑。
克非洛地平 25乳糖 250甲基纖維素 0.5聚乙烯吡咯烷酮 1.5硬脂酸鎂 3按參考例A的成分可制成每片含25毫克非洛地平的速溶常規(guī)片劑。該片劑按下述方法制備使非洛地平微粉化并與乳糖和甲基纖維素混合。該混合物用水使之?；⒏稍?。加入聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂并把塊狀物壓制成片劑。
參考例B克非洛地平 66甲基纖維素 13甘露醇 870聚乙烯吡咯烷酮 30微晶纖維素 40乙基纖維素N 10 34聚乙二醇6000 41.8按參考例B的成分可制成每膠囊含10毫克非洛地平的控制釋放膠囊劑。該膠囊劑按下述方法制備使非洛地平微粉化并小心地與載體、甘露醇、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和纖維素混合。該混合物用水潤濕并進(jìn)行球化處理。把所獲得的顆粒干燥、過篩，并選用粒徑為0.71-1.12毫米的粒劑。芯材用乙基纖維素和聚乙二醇的氯乙烯和異丙醇混合的溶液包層。包層的顆粒裝入硬膠囊里。
下面是關(guān)于生物利用度的研究非洛地平附圖1說明按例1、4和參考例A的組合劑的平均血漿值(毫微摩爾/升)。按本發(fā)明制備的含20毫克非洛地平控釋制劑的單劑量施于6個健康的男性受驗者。非洛地平的血漿濃度可與經(jīng)單劑量(含25毫克非洛地平速溶片劑)給藥之后的血漿濃度相比?？梢钥吹剑幢景l(fā)明的制劑，其血漿濃度給出較低峰值而速溶片劑則給出不希望有的高峰值。
時間由0直到無限所對應(yīng)的血漿濃度曲線下面的面積(AUC)為制劑劑量毫克 AUC/劑量毫微摩爾·小時-1·升·毫克-1參考例A 25 7.2例1 20 8.8例4 20 7.4由此表可以看到非洛地平的生物利用度并不隨著控制釋放制劑而減少。
附圖2說明按例3和參考例B的組合劑的平均血漿值(毫微摩爾/升)。按本發(fā)明制備的含20毫克非洛地平的控制釋放制劑的單劑量施于5個健康男性受驗者。非洛地平的血漿濃度可與經(jīng)單劑量(含10毫克非洛地平，不含增溶劑的一般控制釋放劑)給藥之后的血漿濃度相比?？梢钥吹剑幢景l(fā)明的制劑，其血漿濃度給出較低峰值和顯著程度的生物利用度，而參考例的血漿濃度則測不出。這清楚地說明，如果需要控制釋放制劑效應(yīng)就必須有增溶劑。
硝苯定附圖3說明按例5的組合劑和含有硝苯定，Adalat
10毫克(Bayer)(參考例C)的參考組合劑的平均血漿值(毫微摩爾/升)。Adalat
是市場銷售的快速釋放制劑。以單劑量為含20毫克硝苯啶的本發(fā)明的控制釋放制劑施于6個健康男性受驗者。硝苯啶的血漿濃度可與經(jīng)單劑量(含10毫克硝苯定的參考組合劑)給藥后的血漿濃度相比?？梢钥吹剑幢景l(fā)明制劑，其血漿濃度給出較低峰值而參考制劑雖然劑量只為一半?yún)s給出不希望有的高峰值。當(dāng)參考例C與例5相比時，可以看到生物利用度基本上沒有降低。
時間從0直到無限時血漿濃度曲線下面的面積為制劑劑量毫克 AUC/劑量毫微摩爾·小時-1·升·毫克-1Adalat
，Bayer 10 46.5例5 20 36.0上述實例和附圖1、2和3說明按本發(fā)明的控制釋放制劑比傳統(tǒng)的制劑或不含增溶劑的控制釋放制劑(各種制劑均含相同的活性化合物)具有更多的優(yōu)點(diǎn)。用溶解度極低的活性化合物的增溶作用可以獲得更為穩(wěn)定的血漿濃度分布圖而沒有不希望有的高峰值，而且在時間延續(xù)期間也可獲得效應(yīng)。當(dāng)溶解變極低的藥物配制后，通常生物利用度有所降低。但本發(fā)明提供的制備溶解度極低的藥物的控制釋放制劑的技術(shù)，它具有上述的優(yōu)點(diǎn)且生物利用度沒有顯著的下降。
權(quán)利要求
1.一種能延續(xù)釋放的低溶解度活性化合物的固體制劑，其特征在于它所含的活性化合物是溶解或分散于半固體或液體的非離子型增溶劑中，而增溶劑的重量至少需與活性化合物的重量相等。
2.按照權(quán)利要求
1的制劑，其中的非離子型增溶劑是選自聚乙二醇的酯類和(或)醚類。
3.按照權(quán)利要求
1和2中的一項或多項的制劑，其中非離子型增溶劑是選自聚乙氧基脂肪酸、羥基脂肪酸或脂肪族醇。
4.按照權(quán)利要求
1和3中的一項或多項的制劑，其中非離子型增溶劑是選自聚乙氧基蓖麻油、聚乙氧基氫化蓖麻油、來自蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸或來自氫化蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸。
5.按照權(quán)利要求
4的制劑，其中非離子型增溶劑是氫化蓖麻油脂肪酸與氧乙烯甘油形成的酯類，尤其是Cremophor
RH 40(BASF)。
6.按照權(quán)利要求
1的制劑，其中活性化合物和增溶劑之間的比例在1∶1至1∶10的范圍內(nèi)變動，最好在1∶2至1∶6的范圍內(nèi)。
7.按照權(quán)利要求
1-6中的一項或多項的制劑，其中活性化合物在水中的溶解度為1∶1000或小于1∶1000(重量)并可溶于非離子型增溶劑或溶于水和非離子型增溶劑混合的溶劑中。
8.按照權(quán)利要求
1-7中的一項或多項的制劑，其中活性化合物包含一種或多種取代的二氫吡啶。
9.按照權(quán)利要求
8的制劑，其中取代的二氫吡啶是硝苯啶。
10.按照權(quán)利要求
8的制劑，其中取代的二氫吡啶是非洛地平。
11.按照權(quán)利要求
1-10中任何一項的制劑，其中所說的釋放是由多孔惰性基質(zhì)、擴(kuò)散減速包層或分解包層控制。
12.按照權(quán)利要求
1-10中任何一項的制劑，其中所說的釋放是由親水性凝膠系統(tǒng)控制。
13.按照權(quán)利要求
12的制劑，其中親水性成膠組分占制劑20-80%(重量)之間。
14.按照權(quán)利要求
12和13的制劑，其中親水性凝膠系統(tǒng)包括羥丙基甲基纖維素。
15.按照權(quán)利要求
14的制劑，其中羥丙基甲基纖維素的羥丙基含量為4-12%(重量)。
16.按照權(quán)利要求
12-14中的一項或多項的制劑，其中親水性凝膠系統(tǒng)包含羧基聚亞甲基。
17.一種能延續(xù)釋放的低溶解度活性化合物的固體制劑的制備方法，其特征在于活性化合物在溶解或分散于重量至少與活性化合物相等的半固體或液體的非離子型增溶劑之后，按已知方法把混合物并入適宜的釋放控制系統(tǒng)中而配制成含藥物劑量的單個制劑。
專利摘要
一種能延續(xù)釋放的低溶解度的活性化合物制劑及其制備方法。所說的活性化合物是溶解或分散于半固體或液體的非離子型增溶劑之中，而且增溶劑的重量至少需與活性化合物的重量相等。
文檔編號A61K9/42GK87102758SQ87102758
公開日1987年10月21日 申請日期1987年4月10日
發(fā)明者卡爾-埃里克·倫納特·福爾克, 斯文·摩根·雨果森, 亞當(dāng)·羅辛斯基, 約翰·艾伯特·肖格倫 申請人:哈斯萊股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan