專(zhuān)利名稱(chēng):連續(xù)制片法的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于一種簡(jiǎn)單、連續(xù)的制備片劑的方法。
常規(guī)的制片壓機(jī)是應(yīng)用沖頭和沖模來(lái)進(jìn)行循環(huán)操作。此法需要將制片材料進(jìn)行徹底預(yù)混合，因此，總的說(shuō)來(lái)，是一種昂貴的多級(jí)操作方法。
本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單、連續(xù)的制片方法。我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的目的可通過(guò)將可擠出的藥劑混合物連續(xù)制片的方法來(lái)達(dá)到，該方法是先將藥劑混合物擠出，然后再將仍然可變形的擠出料在兩個(gè)輥筒之間進(jìn)行壓制，此二輥筒的轉(zhuǎn)動(dòng)方向相反并在輥筒殼上有相互對(duì)看的凹型的模子，這些凹型模子的型式即決定片劑的形狀。如果要制備半球形片劑或其他的一面平的片劑，則可用一個(gè)筒殼是平滑的輥筒。本發(fā)明的方法可將含有活性化合物的聚合物熔體擠出并壓制。
本發(fā)明的方法所用的設(shè)備包括一臺(tái)混料擠出機(jī)(1)，此擠出機(jī)有一個(gè)或多個(gè)進(jìn)料口(2)和一個(gè)或多個(gè)模頭(3)以及兩個(gè)后續(xù)輥筒(4)，此二輥筒的轉(zhuǎn)動(dòng)方向相反并在沿著每一輥筒的圓柱面上與輥筒軸成直角的平面上，有許多成對(duì)的相互對(duì)著的凹模(5)，每一個(gè)模頭與一組凹模相關(guān)聯(lián)，從而在兩支輥筒互相接觸的線(xiàn)上制出片型藥劑。
雖然，可能先進(jìn)行預(yù)混合是有利的，在此種情況下，用一臺(tái)簡(jiǎn)單的擠出機(jī)即可滿(mǎn)足要求，但是，如果應(yīng)用常規(guī)的單螺桿或多螺桿混料擠出機(jī)，一般來(lái)說(shuō)，實(shí)際上是更有利的，因此，也就不需要再進(jìn)行預(yù)混合。如果藥劑混合物的固體組份和液體組分需要分別加入，混料擠出機(jī)(1)可具有多個(gè)進(jìn)料口(2)和一個(gè)通入惰性氧體(一般是氮氧)和(或)排氣的管接頭。為了增加擠出量，擠出機(jī)可具有一個(gè)以上的模頭(3)。
為了保證可靠地運(yùn)送擠出料和防止從模頭流出的向下物流斷開(kāi)，按向下傾斜的方向進(jìn)行擠出是有利的。在具體的情況下，最有利的角度，取決于產(chǎn)品的性質(zhì)和制備產(chǎn)品的操作條件(例如，擠出溫度和擠出速度)。
成型過(guò)程是在緊接著擠出過(guò)程后進(jìn)行的。將仍然具有塑性的擠出料饋送通過(guò)一對(duì)輥筒(4)，必要時(shí)可借助適當(dāng)?shù)膶?dǎo)槽，在這兩個(gè)輥筒的殼上，有成對(duì)地相互對(duì)著的凹型模子(5)，從而在兩支輥筒互相接觸的線(xiàn)上制出片型藥劑。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，尤其是對(duì)于模壁(凹型模5)具有一定程度的粘著力的粘性材料，可用一明槽將凹?；ハ噙B接起來(lái)，從而使成型后的片劑(6)通過(guò)一短片(稱(chēng)為斷裂點(diǎn)7)仍然互相連接在一起。根據(jù)片劑材料的揉曲性，此法可制出一條由許多片劑構(gòu)成的硬質(zhì)的或象一串珍珠的藥片帶。
此種好象一串珍珠的藥片帶可卷起來(lái)并可用相當(dāng)簡(jiǎn)單的機(jī)械設(shè)備以經(jīng)濟(jì)便宜的方式進(jìn)行包裝。
如果壓制出來(lái)的片劑對(duì)模壁(輥筒殼上的凹模)的粘著力是相當(dāng)?shù)偷?，以致于單個(gè)片劑(末通過(guò)短片來(lái)連接)也不會(huì)粘在模壁上，而是全部自由地從凹模中掉出來(lái)，則上述連接片即可省去。在此種情況下，將長(zhǎng)形凹模(壓制橢圓形片劑或栓劑)按輥筒的縱向軸平行排列是有利的。
通常，空氣冷卻對(duì)于輥筒來(lái)說(shuō)已足以滿(mǎn)足要求。但是，在特殊情況下，將輥筒加熱或另外再對(duì)其進(jìn)行冷卻可能是有利的。因此，對(duì)于這類(lèi)情況來(lái)說(shuō)，輥筒應(yīng)該是能夠進(jìn)行加熱的，即，具有可通過(guò)冷卻液或加熱介質(zhì)的傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)。
如果擠出機(jī)有一個(gè)以上的模頭時(shí)，則每一個(gè)模頭分別與一組成型凹模(5)相關(guān)聯(lián)，此組凹模沿著每支輥筒圓周并在與輥筒軸成直角的一個(gè)平面上。
此種新方法是首創(chuàng)的連續(xù)壓制藥劑混合物片劑的方法。此法不僅比較簡(jiǎn)單、有效、比用常規(guī)的制片壓機(jī)進(jìn)行的常規(guī)制備方法更經(jīng)濟(jì)，而且還具有下列其他重要優(yōu)點(diǎn)1.在設(shè)計(jì)片劑形狀方面具有更大的活動(dòng)余地(例如球形)。
2.由于連接在一起的片劑的重量可克服片劑與半凹模之間的粘著力，所以本法可壓制只有克服了極大的困難才能用傳統(tǒng)的制片壓機(jī)壓制的粘性和(或)高粘性材料。
可擠出的藥劑混合物是由一種或幾種藥物活性化合物和按常規(guī)用于制備藥片的一種或幾種助劑組成的混合物;在升溫(不低于70℃)情況下，例如用水將其調(diào)成糊狀或?qū)⑵渲幸环N或幾種組份熔融或軟化，上述混合物為可擠出的藥劑混合物。上面所討論的混合物尤其是指那些含有醫(yī)藥上可接受的聚合物的混合物(混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于混合物中所有組份的分解溫度)，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮-2(NVP)聚合物、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)與乙酸乙烯酯的共聚物、乙酸乙烯酯與巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸的共聚物、纖維素酯、纖維素醚、聚乙二醇或聚乙烯。聚合物的K值(根據(jù)H.Fikentscher，纖維素化學(xué)13(1932年)58-64及71和74頁(yè))由10至100，較好的是12至70，尤其是12至35，而PVP的K值，較好的是10至35，尤其是12至17。
在所有組份的總混合物中，聚合物粘合劑應(yīng)在50至180℃，較好的是在60至130℃軟化或熔融，從而使混合物可擠出。因此，混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在任何情況下均必須低于180℃，最好的是低于130℃。必要時(shí)，可用慣用的醫(yī)藥上可接受的增塑劑，例如長(zhǎng)鏈醇、乙二醇、丙二醇、三羥甲基丙烷、三甘醇、丁二醇、戊醇、己醇、聚乙二醇、聚硅氧烷、芳香羧酸酯(例如，鄰苯二甲酸二烷酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯或?qū)Ρ蕉姿狨?、脂肪二羧酸酯(例如，己二酸二烷酯、癸二酸酯、壬二酸酯、檸檬酸酯和酒石酸酯)或脂肪酸酯來(lái)降低混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
在有活性化合物和NPV聚合物，在適當(dāng)?shù)那闆r下，有慣用的藥物助劑，以及有或最好是沒(méi)有加增塑劑的混合物中，NVP聚合物最好是在所需的溫度范圍內(nèi)熔融或軟化。鑒于熱量和(或)氧化作用不僅可能破壞活性化合物，而且還可能破壞NVP聚合物，因此NVP聚合物可能必須在低于某一溫度下熔融或軟化。否則，在擠出過(guò)程中可能會(huì)使藥劑混合物發(fā)黃，這就是為什么到目前為止一般不用NVP聚合物來(lái)擠出的原因。但是，如果NVP聚合物不是在水溶液中，應(yīng)用過(guò)氧化氫作為引發(fā)劑，而是在有機(jī)溶劑中或水中，應(yīng)用有機(jī)過(guò)氧化物作為引發(fā)劑，例如，根據(jù)德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第3642633.4號(hào)或按美國(guó)專(zhuān)利第4，520，179和4，520，180號(hào)所述的方法來(lái)制備，則在擠出溫度低于180℃，尤其是低于130℃下，幾乎是沒(méi)有危害的。
如果K值大于17，尤其是大于30或甚至40(直到最大值70)，同時(shí)未加入強(qiáng)增塑劑，則唯一適用的NVP聚合物是那些玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg低于120℃，較好的是低于100℃的聚合物，或者是該NVP聚合物(包括均聚物)必須不是在水中應(yīng)用H2O2作為引發(fā)劑來(lái)制備的聚合物。否則，實(shí)際上，會(huì)在聚合物中產(chǎn)生在升溫下可導(dǎo)致發(fā)黃的端基。
根據(jù)預(yù)計(jì)的用途，NVP聚合物可通過(guò)其共聚單體的類(lèi)型和數(shù)量來(lái)提供足夠強(qiáng)的或弱的親水性，使用該聚合物制備的片劑可于口中溶解(口腔片)、在胃中或在片劑進(jìn)入腸道之前溶解(迅速地或逐漸地)或膨脹，以便它們釋放出活性化合物。這些聚合物當(dāng)它們吸收了10%(重)的水或儲(chǔ)于90%相對(duì)濕度下，可充分地膨脹。如果希望含羧基的粘合劑只在腸道的堿性介質(zhì)中才釋放出活性化合物，則只有該聚合物的中和形式(鹽形式)，其中羧基的部分或全部質(zhì)子被銨、鈉、鉀離子所替代，才具有上述吸水性。
適合作NVP的共聚單體是不飽和羧酸，例如，甲基丙烯酸、巴豆酸、順式丁烯二酸或亞甲基丁二酸、它們與1至12個(gè)碳原子、較好的是1至8個(gè)碳原子的醇形成的酯、丙烯酸羥乙酯和丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸羥丙酯、(甲基)丙烯酰胺、順式丁烯二酸和亞甲基丁二酸的酐和半酯(半酯在聚合作用完成之前不形成為好)、N-乙烯基己內(nèi)酰胺和丙酸乙烯酯。較好的共聚單體是丙烯酸而尤其是乙酸乙烯酯。因此，NVP均聚物或含有乙酸乙烯酯作為唯一的共聚單體的NVP聚合物是優(yōu)選的。乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯可在聚合作用完成后才全部或部分水解。
慣用的藥物助劑，按聚合物重量計(jì)算，其總用量可達(dá)100%，它們是，例如，象硅酸鹽或硅藻土、硬脂酸或其鹽，例如與鎂或鈣形成的鹽、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、滑石、蔗糖、乳糖、谷類(lèi)淀粉或玉米淀粉、土豆粉或聚乙烯醇一類(lèi)的增量劑，潤(rùn)濕劑，防腐劑，崩解劑，吸附劑，染料和香料(參閱例如H.Sucker等人所著Pharmazeutische Technologie Thieme Verlag，Stuttgart 1978年)。
需要時(shí)，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑還可有慣用的包衣以改進(jìn)外觀和(或)味道(包衣片劑)或同時(shí)又延遲釋放活性化合物。對(duì)于持續(xù)釋放活性化合物的口服劑來(lái)說(shuō)，用常規(guī)技術(shù)生產(chǎn)密眼多孔型的片劑可能是有利的，以便它浮在胃中從而在胃中停留一段較長(zhǎng)的時(shí)間。此種新方法還可用于生產(chǎn)非常小的片劑，此種小片劑可取代慣用的粒劑有助于裝入膠囊。對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，片劑一詞并不只限于某一形狀或口服投藥。而是還包括直腸投藥的栓劑(在體溫下不會(huì)熔化)。
對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，藥物活性化合物是指在加工條件下不會(huì)分解的所有具藥物作用而副作用又非常小的物質(zhì)。根據(jù)藥物的活性和釋放速度，活性化合物的濃度和每單位劑量的含量可在較寬的范圍內(nèi)變化。唯一的條件是，其用量和濃度能充分達(dá)到所期望的效果。例如，活性化合物的濃度可從0.1%至95%(重)，較好的是從20%至80%(重)，尤其是從30%至70%(重)。也可以應(yīng)用活性化合物的組合物。對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，活性化合物包括維生素。
在下列實(shí)例中，份數(shù)或百分?jǐn)?shù)均按重量計(jì)算。
實(shí)施例1將45份由60%(重)N-乙烯基吡咯烷酮和40%(重)乙酸乙烯酯制成的并具有K值為30的共聚物、5份十八烷醇和50份茶堿在一臺(tái)雙螺桿擠出機(jī)中混合并擠出。擠出機(jī)機(jī)筒的六段注料溫度為30℃、60℃、60℃、60℃、60℃、60℃;將模頭加熱至100℃。將獲得的擠出料，用權(quán)利要求
中所述的設(shè)備，直接壓制成橢圓形片劑。所得到的硬質(zhì)片劑帶很容易斷裂成單個(gè)的片劑。用此法制成的片劑具有機(jī)械穩(wěn)定性，在運(yùn)輸和包裝過(guò)程中設(shè)有磨耗。
實(shí)施例2將50份實(shí)例1的共聚物和50份茶堿在一臺(tái)雙螺桿擠出機(jī)中混合并擠出。與實(shí)例1不同之處是，將六段注料的溫度調(diào)至30℃、60℃、60℃、60℃、90℃和120℃，將模頭亦加熱至120℃。將獲得的擠出料，用權(quán)利要求
中所述的設(shè)備，壓制成類(lèi)似于實(shí)例1的橢圓形片劑。這些片劑亦具有機(jī)械穩(wěn)定性。
實(shí)例3將47.5份由60%(重)N-乙烯基吡咯烷酮和40%(重)乙酸乙烯酯制成的并具有K值為30的共聚物，2.5份作為片劑崩解劑的交聯(lián)PVP和50份茶堿在一臺(tái)雙螺桿擠出機(jī)中混合并擠出。5段注料溫度均為120℃，模頭溫為130℃。將仍然具有塑性的擠出料，按實(shí)例1中所述的方法，壓制成橢圓形片劑。制得的片劑具有機(jī)械穩(wěn)定性。
實(shí)例4將50份由30%(重)N-乙烯基吡咯烷酮和70%(重)乙酸乙烯酯制成的并具有K值為52的共聚物和50份茶堿在一臺(tái)雙螺桿擠出機(jī)中混合并擠出。5段注料溫度為30℃、60℃、100℃、100℃和120℃。將模頭亦加熱至120℃。將仍然具有塑性的擠出料，按實(shí)例1中所述的方法，壓制成具有機(jī)械穩(wěn)定性的橢圓形片劑。
實(shí)例5至8將具有下表中所列的各種K值的50%(重)N-乙烯基吡咯烷酮均聚物(PVP)與50%(重)茶堿的混合物，在表中所規(guī)定的溫度下，在一臺(tái)單螺桿擠出機(jī)中熔融、擠出并按實(shí)例1中所述的方法壓制片劑。
溫度〔℃〕實(shí)例 K 值 1 2 3 4 5 模頭(注料)5 12 115 125 135 145 135 1456 17 125 125 135 145 145 1557 25 145 155 165 175 175 1758 30 150 160 160 170 180 1808a 60 150 160 160 170 180 180實(shí)例9將40份由60%(重)N-乙烯基吡咯烷酮和40%(重)乙酸乙烯酯制成的并具有K值為30的共聚物，10份聚甲基丙烯酸羥乙酯和50份茶堿，按類(lèi)似于實(shí)例1中所述的方法，加工成具有機(jī)械穩(wěn)定性的片劑。5段注料的溫度為70℃、80℃、80℃、80℃和80℃，而模頭溫度為90℃。
實(shí)例10將50份市售的水解度為80%的聚乙酸乙烯酯和50份茶堿，按類(lèi)似于實(shí)例1中所述的方法加工。5段注料的溫度為100、100、110、120和130℃，而模頭溫度為150℃。
實(shí)例11將50份K值為30的聚甲基丙烯酸羥乙酯和50份茶堿，按類(lèi)似于實(shí)例1中所述的方法加工。5段注料的溫度為120℃、130℃、150℃、160℃和160℃，而模頭溫度為170℃。
實(shí)例12至14將36份由60%(重)N-乙烯基吡咯烷酮和40%(重)乙酸乙烯酯制成的并具有K值為30的共聚物、4份十八烷醇、40份茶堿和20份淀粉(實(shí)例12)、乳糖(實(shí)例13)或蔗糖(實(shí)例14)，在一臺(tái)6段注料的雙螺桿擠出機(jī)中混合，并按類(lèi)似于實(shí)例1中所述的方法壓成片劑。6段注料的溫度為90℃、100℃、110℃、120℃、120℃和130℃，而模頭溫度為135℃。
實(shí)例15至17將50份實(shí)例12至14的共聚物和50份戊脈安，按實(shí)例12至14中所述的方法壓成片劑。
下列實(shí)例按類(lèi)似于上述實(shí)例中所述的方法進(jìn)行。加工條件和在半變化試驗(yàn)中的釋放速率(參閱R.Voigt著Lehrbuch der pharmazeutischen Technolgie，第5版Verl、Chemie Weinheim;Deerfield Beach，F(xiàn)lorida;Basle，1984年，第627頁(yè)，以及根據(jù)USP21的漿式法)均列于下表。
權(quán)利要求
1.一種將可擠出的藥劑混合物制片的連續(xù)方法，其中先將藥劑混合物擠出，然后再將仍然可變形的擠出料在兩個(gè)輥筒之間進(jìn)行壓制，這兩個(gè)輥筒的轉(zhuǎn)動(dòng)方向相反并在輥筒殼上有相互對(duì)著的凹型的模子，這些凹型模子的型式即決定片劑的形狀。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中將含有活性化合物的聚合物熔體擠出并壓制。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中將含有活性化合物的N-乙烯基吡咯烷酮-2(NVP)聚合物擠出并壓制。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中將含有活性化合物的N-乙烯基吡咯烷酮-2(NVP)聚合物擠出并壓制，該NVP聚合物是在有機(jī)溶劑中或在水中并應(yīng)用有機(jī)過(guò)氧化物制備的。
5.權(quán)利要求
1的方法所用的設(shè)備，其中包括一臺(tái)混料擠出機(jī)(1)，此擠出機(jī)有一個(gè)或多個(gè)進(jìn)料口(2)和一個(gè)或多個(gè)模頭(3)以及兩個(gè)后續(xù)輥筒(4)，此二輥筒的轉(zhuǎn)動(dòng)方向相反并在沿著每一輥筒的圓柱面上的與輥筒軸成直角的平面上，有許多成對(duì)的相互對(duì)著的凹模(5)，每一個(gè)模頭與一組凹模相關(guān)聯(lián)，從而在兩輥筒互相接觸的線(xiàn)上獲得片型。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的設(shè)備，其中在輥筒上的每對(duì)凹模之間有互相連接的明槽，從而使成型后的片劑(6)通過(guò)短片(7)互相連接在一起。
專(zhuān)利摘要
用連續(xù)法壓制可擠出的藥劑混合物片劑，此法是先將藥劑混合物擠出，然后再將仍然可變形的擠出料在兩個(gè)輥筒之間進(jìn)行壓制，這兩個(gè)輥筒的轉(zhuǎn)動(dòng)方向相反并在輥筒殼上有相互對(duì)著的凹形的模子，這些凹形模子的形式即決定片劑的形狀。
文檔編號(hào)A61K9/26GK87102755SQ87102755
公開(kāi)日1987年10月28日 申請(qǐng)日期1987年4月11日
發(fā)明者羅杰·岡瑟·克利梅施, 格哈特·克萊克曼, 卡爾-彼得·法沃克, 漢斯-赫爾穆特·戈茨, 洛撒爾·施萊默 申請(qǐng)人:Basf公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan