專利名稱：：含有氮雜甾類化合物的溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些含有4-氮雜甾類化合物和/或6-氮雜甾類化合物的藥物組合物。本發(fā)明具體涉及含有甾類5-α還原酶抑制劑的溶液。藥學(xué)活性化合物可以以多種形式給藥，例如彈性軟明膠膠囊。制備軟明膠膠囊的方法為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。參見，例如J.P.Stanley的《軟明膠膠囊》第13章-第2部分工業(yè)化制藥的原理和實(shí)踐。L.Lachman等人編輯，第3版，398-412頁，1986；和，W.R.Ebert的《彈性軟明膠膠囊一種獨(dú)特的劑型，制藥技術(shù)》，第1卷，第5期。就確保藥學(xué)活性化合物的良好溶解度和生物利用度來說，對賦形劑的選擇是至關(guān)重要的。參見，例如A.Matso的“軟明膠膠囊常用的賦形劑其分析和使用”，《新的藥劑體系和給藥裝置國際討論會》第76-81頁(1991)；K.Hutchison，“包封在軟凝膠囊內(nèi)的藥學(xué)優(yōu)越性”Spec.Pub.-R.Soc.Chem.，138卷，第86-97頁(1993)。M.S.Patel等，軟凝膠制劑技術(shù)的發(fā)展，“制造化學(xué)家”，1989年8月和I.R.Berry，軟明膠膠囊改善的生物利用率，“藥物與化妝品工業(yè)”，pp32，102-108，(1983年9月)。例如在K.Hutchison的“改進(jìn)疏水性藥物口服給藥的軟凝膠制劑”，Spc.Pub.-R.Soc.Chem.，161卷，133-147(1995)中已經(jīng)對疏水性藥學(xué)活性化合物的制劑作了描述。迄今已采用液體填充的硬明膠膠囊。參見，例如D.Cade等人的“液體填充且封口的硬明膠膠囊”，藥物開發(fā)和制藥工業(yè)，12(11-13)2289-2300，(1986)。氮雜甾類化合物是一類重要的藥學(xué)活性化合物?，F(xiàn)已具體了解到4-氮雜甾類化合物和6-氮雜甾類化合物是睪酮5-α-還原酶的抑制劑(此后稱“5AR抑制劑”)。此類化合物被認(rèn)為可有效治療良性前列腺肥大、前列腺癌和其他疾病。參見，例如美國專利4377584(Rasmusson等人)、4220775(Rasmusson等人)、4732897(Cainelli等人)、4760071(Rasmusson)、4845104(Carlin等人)、4859681(Rasmusson)、5302589(Frye等人)、5438061(Bergman等人)、5543406(Andrews等人)、5565467(Batchelor等人)和WO95/07926(Batchelor等人)。此類5AR抑制劑中的一種，非那甾胺已由Merck&amp;Co.，Inc.以產(chǎn)品“保列治”(PROSCARTM)出售。這些藥學(xué)活性化合物不易溶解。這樣的溶解度問題對生物利用度產(chǎn)生影響，可導(dǎo)致生物利用度降低或無法預(yù)料。簡單說來，一方面，本發(fā)明公開了一種含有治療有效量的藥學(xué)活性氮雜甾類化合物、聚乙二醇(PEG)和丙二醇(PG)的新溶液。另一方面，本發(fā)明公開了一種含有本發(fā)明溶液的藥物組合物。本發(fā)明的組合物特別適合作為明膠膠囊的填充制劑。再一方面，本發(fā)明公開了用本發(fā)明組合物填充的明膠膠囊。對于標(biāo)準(zhǔn)的片劑或懸浮劑，本發(fā)明的組合物具有改進(jìn)的生物利用度。一些適用于本發(fā)明的甾類化合物是強(qiáng)效致畸形藥。在制造過程中先將游離粉末的甾類化合物轉(zhuǎn)化為溶液可以使制備過程更安全。處理溶液的危險(xiǎn)性要比游離固體更小。另外，一些此類甾類化合物有氧化傾向。明膠膠囊制劑更能夠耐受氧化作用，這是因?yàn)闈B透過常規(guī)明膠殼的氧很少。參見，例如F.S.Hom等人“軟明膠膠囊II膠囊殼的氧滲透試驗(yàn)”，藥物科學(xué)雜質(zhì)(J.Pham.Sci.)，64卷，(第5號)，851-887頁(1975)。給定本發(fā)明組合物中PEG的含量，該組合物具有極其短的干燥時間。這種極短的干燥時間有利于制藥，因?yàn)閺闹圃斓桨b和運(yùn)輸?shù)臅r間愈短，生產(chǎn)成本愈低。適用于本發(fā)明的氮雜甾類化合物可以是任何藥學(xué)活性的氮雜甾類化合物或其可藥用溶劑化物。優(yōu)選類型的氮雜甾類化合物是作為5α-還原酶抑制劑(5AR抑制劑)的4-氮雜類和6-氮雜類甾類化合物。例如，上述專利文獻(xiàn)所公開的任一5AR抑制劑。更優(yōu)選的氮雜甾類化合物是4-氮雜甾類化合物。具體優(yōu)選的4-氮雜甾類化合物包括非那甾胺、17-β-N-(2，5-雙(三氟甲基)苯基氨基甲?；?-4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮(Batchelor等人在美國專利5565467中公開的甾類化合物)以及17-β-N-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-環(huán)己基氨基甲酰基-4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯3-酮和17-β-N-1-(對-氯代苯基)-環(huán)戊基氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮(均由Batchelor等人公開在WO95/07926中)。這些甾類化合物是利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如上述專利文獻(xiàn)中公開的方法。以本發(fā)明溶液的重量計(jì)，氮雜甾類化合物的含量優(yōu)選為0.00075-0.4％(重量)，更優(yōu)選0.0075-0.3％(重量)。適用于本發(fā)明的PEG適合具有200-600的平均分子量，此時PEG為液態(tài)。更優(yōu)選PEG的平均分子量約為400(PEG400)。PEG在本發(fā)明所述溶液中的含量優(yōu)選至少為90％(重量)。以本發(fā)明溶液的重量計(jì)，PG含量優(yōu)選為1-7.5％(重量)，更優(yōu)選4-6％(重量)。通常，所述組合物中優(yōu)選含有表面活性劑。適用的表面活性劑包括聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)、十二烷基硫酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉鹽(琥珀辛酯鈉(DocusateSodium))。表面活性劑可以單獨(dú)使用或合用。特別優(yōu)選的表面活性劑是聚山梨醇酯80。一種表面活性劑或其混合物優(yōu)選占本發(fā)明組合物重量的0.05-1.0％(重量)。所述組合物中還可以含有抗氧劑。適用的抗氧劑包括丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)和抗壞血酸。更優(yōu)選的抗氧劑是丁基化羥基甲苯。抗氧劑可以單獨(dú)使用或合用。抗氧劑或抗氧劑混合物優(yōu)選是本發(fā)明組合物的0.001-0.5％(重量)。本發(fā)明的藥物組合物特別適合作為明膠膠囊的填充制劑，首選軟明膠膠囊。實(shí)驗(yàn)在下列實(shí)驗(yàn)中，在多個溶解度試驗(yàn)中采用藥學(xué)活性4-氮雜甾類化合物。用17-β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮作為藥學(xué)活性甾類化合物。此甾類化合物公開在專利’467中，并且可以根據(jù)已知方法(包括專利’467所述的方法)制備。通過將過量的甾類化合物懸浮在約1mL不同的含水和有機(jī)介質(zhì)中可以測出甾類化合物的溶解度。所得懸浮液在25℃的Vankel旋轉(zhuǎn)式水浴中轉(zhuǎn)動且使其不受光照。在平衡期(通常在1-12天內(nèi))結(jié)束時，用0.22μ濾膜、經(jīng)離心過濾除去多余的固體。隨后取所得上清液相對于外標(biāo)物測出甾類化合物的濃度。上清液中甾類化合物的濃度是通過HPLC測定法、采用帶有DOSChem工作站的HewlettPackard1090系列II/M測定的。HPLC條件概括在下表1中。在不同含水介質(zhì)中的溶解度結(jié)果概括在下表2中，在不同有機(jī)介質(zhì)中的溶解度結(jié)果概括在表3中。表4概括了在不同含有絡(luò)合劑(2-羥丙基-β-環(huán)糊精)的組合物內(nèi)的溶解度。表5概括了在不同油類中的溶解度。在下表和試驗(yàn)中，MiliQTM+水是反滲透水，THF是四氫呋喃，DMSO是二甲基亞砜，LabrafilTM是不飽和聚糖酵解化甘油酯的混合物(得自玉米油或杏仁油部分醇解)，其由甘油酯和聚乙二醇酯組成，SDS是十二烷基硫酸鈉，“模型十二指腸膽汁鹽”是甘氨膽酸鈉、鵝去氧甘氨膽酸鈉(sodiumglycochenodesoxycholate)、甘氨脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、?；蛆Z去氧膽酸鈉、?；侨パ跄懰徕c(sodiumtaurodesoxycholate)、氯化鈉、卵磷脂和磷酸鹽緩沖液的混合物。吐溫80是聚氧化乙烯(20)山梨醇單油酸酯。PEG400購自UnionCarbide，MolescusolTM是2-羥丙基-β-環(huán)糊精，和IntralipidTM是大豆油、磷脂、甘油USP和注射用水的混合物。除非另有說明，所有％均為重量百分比，例如“v/v”是指體積百分比。表1HPLC條件表2在含水介質(zhì)中的溶解度表3.在有機(jī)介質(zhì)中的溶解度</tables>表4在2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中的溶解度</tables>表5.在不同油性基質(zhì)體系中的溶解度溶解度數(shù)據(jù)顯示，上述類型的甾類化合物極難溶解。此外，若將已溶解的甾類化合物用在明膠膠囊內(nèi)，所選的賦形劑必須是適用于明膠膠囊體系的賦形劑。所以，下列賦形劑被認(rèn)為是符合此類制劑的適用組分乙醇丙二醇聚山梨醇酯80聚乙二醇400為了發(fā)現(xiàn)最佳的劑型，我們對上述賦形劑作了進(jìn)一步的評估。試驗(yàn)采用的是以下組分的混合物，它們分別具有相應(yīng)百分比乙醇0％，5％和10％丙二醇5％，6.25％和7.5％聚山梨醇酯80(吐溫80)0％，0.05％和0.1％聚乙二醇400適量試驗(yàn)設(shè)計(jì)按照表6的內(nèi)容進(jìn)行。表6試驗(yàn)參數(shù)</tables>試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括運(yùn)行14次，由此進(jìn)行二次方程運(yùn)算和誤差檢測。用JMP處理數(shù)據(jù)。按照上述方法對甾類化合物在不同組成的設(shè)計(jì)試驗(yàn)中的溶解度進(jìn)行評估。結(jié)果概括在表7中。表7溶解度結(jié)果上述試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，增加乙醇和聚山梨醇酯80的濃度將使甾類化合物的溶解度增高。結(jié)果還表明，被測濃度下的丙二醇對甾類化合物無顯著影響。隨后，用優(yōu)選的組合物制備適合在明膠膠囊內(nèi)使用的填充制劑。為了制備0.1、0.5和2.5mg軟明膠膠囊，將丙二醇USP加熱至35-50℃。隨后加入丁基化羥基甲苯NF，將混合物攪拌直至溶解。向所得溶液內(nèi)加入聚乙二醇400NF并且混合。此后加入聚山梨醇酯80NF并且混合。再加入甾類化合物并混合，如果必要可加熱至40-45℃，直至溶解。在裝入膠囊內(nèi)之前將溶液脫氣。通過將明膠NF、甘油USP和純水USP混合可以制備明膠。將所得混合物在加壓反應(yīng)器內(nèi)加熱至明膠熔融。隨后將明膠維持在熔融態(tài)直至用于包囊。采用旋轉(zhuǎn)式模法進(jìn)行包囊。將熱明膠投料到包囊機(jī)內(nèi)，該機(jī)器帶有兩個涂布器儲料盒，它們將明膠澆鑄在冷卻鼓上，由此形成兩個明膠條。用分餾椰油將明膠條內(nèi)側(cè)潤滑，并且用含有0.1％卵磷脂NF的分餾椰油潤滑外側(cè)。分餾椰油防止明膠粘著在設(shè)備上，卵磷脂NF防止膠囊在制造后、干燥前發(fā)生粘連。隨后將明膠條運(yùn)輸?shù)桨覞L軸機(jī)上。構(gòu)成膠囊的模腔位于相鄰兩個輥軸機(jī)的周緣，兩個輥軸機(jī)旋轉(zhuǎn)并拉伸其間的明膠條。通過計(jì)數(shù)容積泵將填充溶液注射到兩個明膠膠囊條內(nèi)，并且使它們擴(kuò)散且填充到模腔內(nèi)。當(dāng)膠囊被填滿后，由包囊輥軸機(jī)同時將其成形、封口并從明膠條上切割下來。此后將膠囊運(yùn)輸?shù)叫D(zhuǎn)籃式干燥機(jī)內(nèi)。通過在旋轉(zhuǎn)藍(lán)式干燥機(jī)內(nèi)轉(zhuǎn)動可以充分除去膠囊中的水分以便處理。隨后將其轉(zhuǎn)移到托盤內(nèi)并使其干燥，直至填充溶液的水分含量不超過8％(w/w)。干燥時間是指水分含量達(dá)到8％時所需的時間。制備得到含有0.1、0.5和2.5mg/粒膠囊的多個批次。其組成概括在表8中。表8.0.1、0.5和2.5mg的組合物隨后評估各批次的干燥時間。所有以PEG為基的組合物的干燥時間測試下來都只有1天。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員一般可以預(yù)料到含有以油為基(疏水性)的填充材料的軟明膠膠囊的干燥時間達(dá)到約3天，與以油為基的組合物相比，以PEG為基的填充材料加快了干燥時間。所以，甾類化合物的以PEG為基的制劑縮短了干燥時間，由此優(yōu)于常規(guī)以PEG為基的制劑或常規(guī)以油為基的制劑。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解，雖然在制劑中加入丙二醇一般可以減少水分進(jìn)入到填充物中，但丙二醇通常對干燥時間不產(chǎn)生顯著影響。但在我們的情況中，丙二醇對縮短干燥時間所作的貢獻(xiàn)比預(yù)料的大。再利用標(biāo)準(zhǔn)方法對上述組合物的相對生物利用度進(jìn)行評估。志愿者隨機(jī)地接受本發(fā)明的口服溶液，本發(fā)明的軟明膠膠囊或標(biāo)準(zhǔn)片劑。收集血樣并且對比治療組之間的藥物動力學(xué)參數(shù)(AUC，Cmax，Tmax)。與片劑內(nèi)相同含量甾類化合物的10-20％的生物利用度相比，本發(fā)明的溶液和軟明膠膠囊的相對生物利用度是80％至90％。由本說明書和權(quán)利要求構(gòu)成的本申請可以用作任何后繼相關(guān)申請的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。后繼申請的權(quán)利要求書可以涉及在此所述技術(shù)特征的新特征或其結(jié)合特征，并且可以以舉例和不受限定方式包括一個或多個以下的權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種溶液，其中含有治療有效量的藥學(xué)活性氮雜甾類化合物、聚乙二醇和丙二醇。2.權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述甾類化合物是4-氮雜或6-氮雜甾類化合物。3.權(quán)利要求2所述的溶液，其中所述甾類化合物是17-β-取代羰基-4-氮雜雄甾-1-烯-3-酮或17-β-取代羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮。4.權(quán)利要求3所述的溶液，其中所述甾類化合物是17-β-取代羰基-4-氮雜雄甾-1-烯-3-酮。5.權(quán)利要求4所述的溶液，其中所述甾類化合物是17-β-N-(叔-丁基)-氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮、17-β-N-(2，5-雙(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮、17-β-N-1-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-環(huán)己基氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮或17-β-N-(1-(對-氯代苯基))-環(huán)戊基氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮。6.權(quán)利要求5所述的溶液，其中所述甾類化合物是17-β-N-(2，5-雙(三氟甲基))苯基氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮。7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的溶液，其中所述甾類化合物是溶液重量的0.00075％-0.4％(重量)。8.權(quán)利要求7所述的溶液，其中所述甾類化合物是該溶液的0.0075％-0.3％(重量)。9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的溶液，其中所述聚乙二醇至少是該溶液的90％(重量)。10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的溶液，其中所述聚乙二醇具有200-600的平均分子量。11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的溶液，其中所述丙二醇是該溶液的1％-7.5％(重量)。12權(quán)利要求11所述的溶液，其中所述丙二醇是該溶液的4％-6％(重量)13.一種藥物組合物，其中含有上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的溶液。14.權(quán)利要求13所述的組合物，其中還含有表面活性劑。15.權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述表面活性劑是聚山梨酸酯80、十二烷基硫酸鈉、琥珀辛酯鈉或其混合物。16.權(quán)利要求14或15所述的組合物，其中所述表面活性劑占該組合物重量的0.05％-1.0％(重量)。17.權(quán)利要求13-16任一項(xiàng)所述的組合物，其中還含有抗氧劑。18.權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述抗氧劑是丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、抗壞血酸或其混合物。19.權(quán)利要求17或18的組合物，其中所述抗氧劑占該組合物重量的0.001％-0.5％(重量)。20.一種液體填充的明膠膠囊，其中含有權(quán)利要求13-19任一項(xiàng)所述的組合物。21.權(quán)利要求20所述的明膠膠囊，其中所述膠囊是軟明膠膠囊。全文摘要本發(fā)明公開了一種新的溶液,其中含有治療有效量的藥學(xué)活性氮雜甾類化合物、聚乙二醇和丙二醇。在另一方面,本發(fā)明公開了含有本發(fā)明溶液的藥物組合物。再一方面,本發(fā)明公開了填充有本發(fā)明所述藥物組合物的明膠膠囊。文檔編號A61P13/08GK1263466SQ98806379公開日2000年8月16日申請日期1998年8月17日優(yōu)先權(quán)日1997年8月19日發(fā)明者A·F·帕爾,M·C·里佐利奧申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司