專利名稱：復(fù)合甘露聚糖肽口服液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種能用于慢性乙型病毒性肝炎、肝中毒、肝硬化的治療，也可用于原發(fā)性肝癌和其它腫瘤的治療和輔助治療的復(fù)合甘露聚糖肽口服液。
隨著現(xiàn)代工業(yè)的高速發(fā)展，各種工業(yè)廢氣、廢水、粉塵及生活垃圾的大量排放，嚴(yán)重破壞著人類賴以生存的生態(tài)環(huán)境；與此同時，快節(jié)湊的工作，生活速度也使人們長期處于高度緊張的精神壓力之下，導(dǎo)致維持人體健康的免疫機(jī)能急劇下降，喪失對各種微生物和病毒(特別是傳染性病毒)、腫瘤侵蝕機(jī)體的抵抗能力。
目前臨床使用的藥用真菌甘露聚糖肽制品，基本上都是取自某種單一藥用真菌，其療效比較單一。而且在制備過程中，廠家為了得到比較純的真菌多糖(甘露聚糖肽)，往往將與多糖同生共存一體的麥角甾醇、氨基酸、蛋白質(zhì)等能增強(qiáng)真菌多糖綜合療效和保健功能的物質(zhì)統(tǒng)統(tǒng)排除，而且在排除這些有益物質(zhì)時，還大量使用有機(jī)溶劑，甚至含氯溶劑(如三氯甲烷等)。這就不能不使真菌多糖制品的藥用效果有所削弱。
當(dāng)比較純凈的真菌多糖提純后，要制成片劑(目前臨床上使用的真菌藥用制品多數(shù)為片劑)，必須依賴于活性淀粉等載體才能完成片劑的制備。而活性淀粉是靠一氯醋酸等溶劑作活化劑制成的，必然部分地殘留在活性淀粉中與真菌多糖制劑一道為患者所服用。因此，就有可能部分抵消真菌多糖的藥用治療效果。
將真菌多糖(甘露聚糖肽)制成針劑，為了保證針劑久貯不產(chǎn)生沉淀，必然使用超濾板、超濾器等設(shè)備進(jìn)行超濾將真菌提取物進(jìn)行處理。在處理過程中必然大量地將氨基酸、纖維素和真菌多糖一道被排除在外。減(降)低了有效物質(zhì)的藥用濃度，特別是真菌多糖的濃度。因此，其療效仍然難盡人意。
鑒于以上原因，本發(fā)明的目的是為了克服以上不足提供一種能用于治療慢性乙型病毒性肝炎、肝中毒、肝硬化和原發(fā)性肝癌和其它腫瘤，無有害化學(xué)制劑，治療、保健效果佳的復(fù)合甘露聚糖肽口服液。
本發(fā)明口服液是由下列組份組成(重量份)
擔(dān)子真菌多糖 3～7隔擔(dān)子真菌多糖 1～3多孔真菌多糖 2～5傘菌真菌多糖 8～15維生素(A族) 0.01～0.03維生素(K族) 0.015～0.04黃藤草提取物 0.01～0.03蒸餾水 8.5×103～9.9×103上述的口服液按重量份優(yōu)選配方為擔(dān)子真菌多糖 5隔擔(dān)子真菌多糖 2多孔真菌多糖 3傘菌真菌多糖 10維生素(A族) 0.02維生素(K族) 0.03黃藤草提取物 0.02蒸餾水 9.8×103擔(dān)子真菌是我國著名的藥用真菌。又名香菌[LentLTwilaedode(Belk)peglel或nntlnls.edodes(Belk)sing]。歷代醫(yī)藥學(xué)家對該菌的藥用性及功能性都有著述?！侗静菥V目》認(rèn)為該菌“甘平、無毒”；《醫(yī)林篡要》認(rèn)為“甘、寒”、“托痘毒”；《日用本草》認(rèn)為“益氣，不肌，治風(fēng)，破血”；《本草逢原》認(rèn)為“大益胃氣”；《現(xiàn)代實(shí)用中藥》則認(rèn)為“為補(bǔ)償維生素D的要劑，能預(yù)防佝僂病、冶貧血”。
據(jù)分析干擔(dān)子菌食用部分占72％。每100g含水分13g，脂肪1.8g,碳水化合物54g，粗纖維7.8g，灰分4.9g，鈣124mg，磷415mg，鐵25.3mg，維生素B10.07mg,B21.13mg，煙酸18.9mg、鮮菇除含水分80％-90％，固形物中含粗蛋白19.9％、粗脂肪4％，可溶性無氮物質(zhì)67％，粗纖維7％，灰分3％，蛋白質(zhì)中白蛋白，谷蛋白，醇溶性蛋白比例為l00∶63∶2。于菌中含蛋白質(zhì)2.35％，谷氨酸l7.5％。水解物中含組氨酸，谷氨酸，丙氨酸、亮氨酸、纈氨酸、天門冬酰胺，乙酰胺、膽堿、腺嘌呤和三甲胺等。脂肪碘價l38所含脂肪不飽和度甚高。不飽和脂肪中亞油酸80％，油酸l0％，不皂化物中，主要為麥角甾醇。其中麥角甾醇無論日光和紫外光照射、都可轉(zhuǎn)化為維生素D2。因而有很好的抗佝僂病功能。
擔(dān)子真菌所含碳水化合物以半纖維素為最多。并有豐富的甘露醇，海藻糖和菌糖(mycose)，葡萄糖、糖原、戊聚糖、甲基戊聚糖。其鮮味成分主要是5′-烏苷酸(5′-Gmp)5′腺苷酸5′-(5′cmp),5′-尿苷酸(5′-Ump)等核酸構(gòu)成，含量0.1％，主要成分是擔(dān)子菌酸分解成的擔(dān)子菌精(Ientionine)。擔(dān)子菌中含有一種分子量為l00萬的擔(dān)子真菌多糖(lentysin)腺嘌吟(elidenine)及腺嘌吟的衍生物-2(R),3(1R)、二羥基-4(9腺苷基)，丁酸和抗病毒成分-雙鏈核糖核酸，是不可多得的保健藥物。
研究表明捏子真菌多糖是種非還原端(Gic(1→))葡糖低聚糖。用這種多糖2mg/kg劑量注射已移植腫瘤的大鼠，連續(xù)5天，結(jié)果表明對肉瘤Si80的抑制率為83％；又以相同劑量的切支水解所得小分子多糖，對肉瘤S180注射更高達(dá)97％的抑制率。未見任何毒副反應(yīng)。
目前已大量使用擔(dān)子真菌多糖片劑治療慢性病毒性肝炎和原發(fā)性肝癌，并收到良好效果。
隔擔(dān)子真菌又稱(Ttemesmifotmibeyk)是我國醫(yī)學(xué)中久負(fù)盛名的良藥。具有“補(bǔ)腎、潤肺、生津止咳”的功效。《本草詩經(jīng)藥性注》“有麥冬之潤肺無其寒玉竹之甘而無其膩、誠潤肺滋陰之要品也”。本品入肺、脾、胃、腎、大腸五徑。主治肺熱、咳嗽、肺燥干咳、咳痰帶血或久咳絡(luò)傷脅痛、肺瘺、肺癰、肺熱胃炎、大便閉血、大便下血等。
實(shí)驗(yàn)證明隔擔(dān)子真菌多糖能增加液體免疫。小鼠用SRBC免疫后，每日腹腔注射50mg/kg連續(xù)3天，分離眼內(nèi)膜取血血液，測定溶血抗體水平，結(jié)果證明隔擔(dān)子真菌多糖能明顯增加小鼠血清溶血抗體含量，抵抗環(huán)磷酰胺所致體液抑制。促進(jìn)其恢復(fù)正常。對環(huán)磷酰胺6-mp.5-FU等免疫抑制劑都有明顯的抵抗作用。使其恢復(fù)正?；蚋哂谡?。
隔擔(dān)子真菌多糖能促進(jìn)健康人的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、并能促進(jìn)3H-TPR摻入體外培養(yǎng)的心肌炎、大動脈炎、腎病和白血病患者淋巴細(xì)胞，既能提高T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率。亦能提高腫瘤患者外周血T淋巴細(xì)胞水平和非特異免疫功能。給小鼠腹腔或皮下注射均能激活腹腔巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬能力。吞噬百分率及指數(shù)明顯增加，對小鼠RES有很明顯的激活作用，并隨劑量的增大而增強(qiáng)。其吞噬指數(shù)和系數(shù)均高于對照組。
抗放射與增進(jìn)骨髓造血機(jī)能，是隔擔(dān)子真菌多糖的藥理活性之一。在小鼠受致死劑量60Coy-射線照射前腹腔注射，能提高受照射小鼠25～30天成活率，減低射線所致骨髓抑制，有核細(xì)胞平均數(shù)比較實(shí)驗(yàn)對照組明顯增加，脾臟重量明顯高于對照組。隔擔(dān)子菌制劑有利于受y-射線小鼠造血組織中DNA的合成的恢復(fù)及減少y-射線對受試體DNA的破壞。提高受照小鼠血清的集落刺激因子(CSF)水平，在給藥后5～6小時升至高峰，3-7天后低于正常值，有利于輻射損傷造血細(xì)胞的恢復(fù)，加速造血。減輕理化因素對骨髓造血組織的損傷，促進(jìn)骨髓造血機(jī)能。
隔擔(dān)子真菌能抑制ddy小鼠S180肉瘤生長。抑瘤率達(dá)46％-91.7％。對艾氏腹水癌的抑制可達(dá)40％。
隔擔(dān)子菌酸異多糖對炎癥滲出，水腫有明顯抵抗作用，能明顯降低大鼠血清游離膽固醇，膽固酸脂、β-脂蛋白含量降低高膽固醇血癥血清總膽固醇含量，防止攝入高膽固醇引起的高膽固醇血癥的形成。對慢性遷延型肝炎有效率76％，慢性活動型肝炎有效率56％。
多孔目真菌為芝屬真菌，是我國藥用真菌之一。我們的祖先早在4000多年前就認(rèn)識到它的藥用價值，《神農(nóng)本草經(jīng)》將其分為赤青、白、黑、紫等數(shù)種，皆列為藥中之上品曰“山川云雨、四時五行、陰陽晝夜之精以生五色神芝”。明代李時珍更明確指出“主治耳聾、利關(guān)節(jié)、保神、益精氣、堅(jiān)筋骨、好顏色、久服輕身不老，治痣瘡療虛勞”，并為現(xiàn)代藥理所證實(shí)。
多孔目真菌多糖是螺旋狀構(gòu)成的聚糖。其螺旋結(jié)構(gòu)主要由氫鍵來保持穩(wěn)定性，是一種大分子化合物，分子量從數(shù)千到效十萬，易溶于熱水。在液體培養(yǎng)的發(fā)酵液中，有真菌細(xì)胞外多糖存在。多糖中除含有葡萄糖大多數(shù)含有阿拉伯糖、木糖、半乳糖、巖藻糖等其它單糖。單糖間甙鍵連接有(1→3)、(1→4)、(1→6)數(shù)種。大多數(shù)為β型結(jié)構(gòu)少數(shù)為α型結(jié)構(gòu)。代號為GLA1至GLA8多糖分子量為9200-15000。其中GLA2、6、8為肽多糖，占GLA系列60％。
從1971年至今許多國內(nèi)外學(xué)者從多孔真菌中分離出100多種多糖，其中4種具有很強(qiáng)烈的抗腫瘤活性。這4種多糖，均含蛋白質(zhì)。
多孔菌酸是三萜類物質(zhì)，基本構(gòu)造為數(shù)千個異戊烯首尾相連構(gòu)成，大部分為30個碳原子，部分27個碳原子的萜類化合物，有四環(huán)三萜和五環(huán)三萜兩類。已分離的菌酸已多達(dá)100多種。
多孔目真菌菌酸有強(qiáng)烈的藥理活性，具有止痛、鎮(zhèn)靜、抑制組織胺釋放，解毒，保肝、毒殺腫瘤細(xì)胞等功能。日本的真菌商品及制品十分重視菌酸的A、B、C、D的含量。
真菌腺苷衍生物有很強(qiáng)的降低血液粘度的效果，能抑制體內(nèi)血小板凝聚，提高血紅蛋白2.3-二磷酸甘油的含量和血液供氧能力及血液對心腦的供氧能力及血液對心、腦的供氧。此外還有豐富的麥角固醇、甘露醇、牛磺酸、總堿及纖維等成分。
1、多孔目真菌多糖制品內(nèi)含SOD-超氧化物岐化酶，能有效清除體內(nèi)過剩自由基。對提高機(jī)體健康，延緩衰老和提高神經(jīng)系統(tǒng)功能都有重大意義。
2、有提高血紅細(xì)胞變形能力、抗血栓形成功效?？诜婢?00mg/kg時，其血栓濕重、干重和血小板形成時間分別比對照組少14.2％、33％、36％口服500mp/kg時，少32.3％、35.8％、43.5％?？诜?mg/kg時，紅細(xì)胞變形能力比對照組高33％，口服25mg/kg時，比對照組高67％。可見對抗血栓形成有相當(dāng)優(yōu)良的效果。
3、有顯著提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞的吞噬能力。顯著抑制卵蛋白和破傷風(fēng)類毒素的致敏作用。促進(jìn)抗羊血細(xì)胞(saebc)空斑形成細(xì)胞(PFC)反應(yīng)。
4、能很好的護(hù)肝解毒，多孔真菌提取液對cc4c四氯化碳有明顯的降解作用，并能促使部分被切除的小鼠肝臟再生。
5、抑制S180皮膚肉瘤，勞衛(wèi)氏肺癌，惡性肌纖維瘤等有效率達(dá)85％-95％。
6、國內(nèi)外臨床，應(yīng)用多孔真菌多糖治療冠心病、神經(jīng)衰弱，慢性支氣管炎、白血球減少癥，再生障礙性貧血，肝炎、克山病、肌營養(yǎng)不良，斑禿等疾病都取得了較好的效果。一般顯效事在30％-50％，有效率70％-90％。
傘科真菌，別名冬菌，屬真菌門、擔(dān)子菌亞門、小火菌。是著名的藥食兼用真菌。子實(shí)體和菌絲都可入藥。味稍咸后微苦、性寒。富含多糖肽、氨基酸、纖維素、糖蛋白等?？深A(yù)防和治療肝炎、胃潰瘍、有強(qiáng)烈的抗癌作用和降血清膽固醇的功效。是極好的美味食用菌，有很高的藥用和營養(yǎng)價值。
傘科真菌的營養(yǎng)極其豐富每100g干菌含粗含白31.23g(純蛋白13.49g)、粗脂肪5.78g，可溶性非含氮化合物52.07g，粗纖維3.34g、灰分7.58g。經(jīng)測定100g鮮菌中水分81.23g，蛋白質(zhì)2.72g，脂肪0.13g，灰分0.83g，糖5.45g，粗纖維1.77g，鐵D.22g，鈣0.097g，磷1.48g、鈉0.22g。每100g干菌中含氨基酸總量20.9g，人體健康必須氨基酸占氨基酸總量的44.50％、賴氨酸、精氨酸尤其豐富、分別為1.024g、1.231g，有很好地促進(jìn)兒童的健康成長和智力發(fā)育的功能。對預(yù)防和治療肝臟疾病和胃潰瘍、增加兒童體重及記憶力效果尤佳。
從傘科真菌中分離出的毒心蛋白(Flamntoxin)，具有降低血壓、溶解O型紅血球，伊紅細(xì)胞的作用。其分子量為22000、等電點(diǎn)pH4.2的一種肽，當(dāng)有生理濃度的鈣離子存在時就會抑制其毒性。
傘科真菌多糖是一種分子量為13000的多糖蛋白，由90％的蛋白質(zhì)和10％的糖組成，具有明顯的抗、抑癌活性。對肉瘤S180起著宿主中介抗腫瘤活性作用。對β-6黑色色素瘤和腺癌755(Ca-755),(Galanet)淋巴瘤等固體瘤，口服10mg/kg有明顯延長壽命的效果(有效率達(dá)84％-86％)。無毒副作用發(fā)現(xiàn)。
傘科真菌多糖-樸菌素是一種活性多糖類物質(zhì)，平均分子量50萬-200萬，都具有β(1→3)、D-葡萄吡喃聚糖主鏈和β-(1→6)的葡萄糖苷支鏈。多糖的主體結(jié)構(gòu)與抗腫瘤功效有關(guān)，分子量越大，抗腫瘤活性越強(qiáng)。用稀堿(NaoH)提取得到B、D葡聚糖，具有強(qiáng)烈的抗腫瘤活性。
傘菌糖蛋白對抗腫瘤十分有效。經(jīng)分離出的有強(qiáng)烈抗癌活性的傘菌糖蛋白有EA6、EA3和EA5。(EA6含C41.3％、H6.9％、N3.82％)。口服EA6有相當(dāng)明顯的抑制腫瘤的效果?？诜透骨蛔⑸鋵θ饬?80腹水型和固體型都表現(xiàn)出相當(dāng)強(qiáng)烈的抗腫瘤活性。對Lewis肺癌、腫瘤和β-16黑色色素瘤口服EA6能延長小鼠壽命20％-40％。而對小鼠白血病P3-88腹腔給藥則完全沒有效果。從而證明EA6的抗腫瘤效果，主要是以口服給藥來完成的。
另據(jù)有關(guān)報(bào)道，日本長野縣是盛產(chǎn)傘科真菌的地方，調(diào)查顯示在全部栽種傘菌真菌的家庭中，極少有癌病發(fā)生。這說明只要經(jīng)常食用傘菌就能防癌。
黃藤草提取物主要含黃藤草堿、鎮(zhèn)痛。
綜上所述，甘露聚糖肽對促進(jìn)行白細(xì)胞增生，提高機(jī)體免疫功能，抵抗，抑制各類病毒和腫瘤的功效是無容置疑的。而采用復(fù)配藥用真菌甘露聚肽制成的口服液制劑，無論是治療效果，還是保健功能都將比單一甘露聚糖肽制劑優(yōu)越。
復(fù)合型甘露聚糖肽口服液完全克服了前述甘露聚糖制品(單一型真菌多糖片劑與針劑)的不足和缺限。
(1)制備過程中不使用有機(jī)溶劑(如三氯甲烷等)，無有害化學(xué)制劑混入的可能；(2)不排除具有協(xié)同治療、保健功能的有效物質(zhì)(如氨基酸、甚至部分多糖)，極大地提高了藥用真菌制品的治療效果與保健功能。
(3)多種藥用真菌多糖合理復(fù)配，使其在作用于抗病毒、抗腫瘤中各施其效，既擴(kuò)大了治療范圍也提高了保健功效。
(4)配入了能促使甘露聚糖快速激活白細(xì)胞，增進(jìn)免疫機(jī)能的促進(jìn)劑-A族和K族維生素(大量試驗(yàn)表明真菌多糖在沒有足夠的A族、K族維生素作促進(jìn)劑的推導(dǎo)，其抗病毒抗腫瘤效果均不理想，只有在適量A族、K族維生素等促進(jìn)劑推導(dǎo)下，其療效才能得到充分發(fā)揮)和對癌瘤病變有很強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果的微量黃藤草提取物，以達(dá)在治療疾病的同時，盡量減輕患者疼痛的目的。這也是已有真菌制品藥物所沒有的。這些都是復(fù)合藥用真菌甘露聚糖肽口服液在保健和治療方面優(yōu)于其它真菌藥用制品的特點(diǎn)。
本發(fā)明口服液能用于慢性乙型病毒性肝炎、肝中毒、肝硬化的治療，也可用于原發(fā)性肝癌和其它腫瘤如直腸癌、賁門癌、食道癌、膀胱癌等的治療和輔助治療。
下面介紹本發(fā)明實(shí)施例(見表1)。表權(quán)利要求
1.復(fù)合甘露聚糖肽口服液，其特征在于口服液按重量份含有擔(dān)子真菌多糖 3～7隔擔(dān)子真菌多糖 1～3多孔真菌多糖 2～5傘菌真菌多糖 8～15維生素(A族)0.01～0.03維生素(K族)0.015～0.04黃藤草提取物 0.01～0.03蒸餾水 8.5×103～9.9×103
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合甘露聚糖肽口服液，其特征在于口服液按重量份含有擔(dān)子真菌多糖 5隔擔(dān)子真菌多糖 2多孔真菌多糖 3傘菌真菌多糖 10維生素(A族) 0.02維生素(K族) 0.03黃藤草提取物 0.02蒸餾水 9.8×10全文摘要
本發(fā)明提供了一種復(fù)合甘露聚糖肽口服液。該口服液中含有擔(dān)子真菌多糖、隔擔(dān)子真菌多糖、多孔直菌多糖、傘菌真菌多糖、維生素(A族)、維生素(K族)、黃藤草提取物、蒸餾水。該口服液,能用于慢性乙型病毒性肝炎、肝中毒、肝硬化的治療,也可用于原發(fā)性肝癌和其它腫瘤的治療和輔助治療,治療效果佳。
文檔編號A61K31/715GK1226438SQ98121898
公開日1999年8月25日 申請日期1998年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月9日
發(fā)明者黃子壘 申請人:黃子壘