專利名稱：：含非甾族抗炎藥作為有效成分的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)、含非甾族抗炎荮如丙酸衍生物(酮洛芬等)的組合物，尤其是涉及一種用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的改進組合物，其中上述非甾族抗炎藥是分散在不斷使熱力學(xué)活性最大化的非極性聚合物中，而且如需要的話，還可用脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、丙二醇、丙二醇脂肪酸酯、油酸、油醇、乙二醇一乙基醚或其混合物作為加溶劑或滲透增強劑，以增加上述組合物的皮膚滲透性。酮洛芬是一種對關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和肌骨骼疼痛具有止痛作用的非甾族抗炎藥。然而，當(dāng)口服酮洛芬時，由于其生物學(xué)半衰期短通常要一天給藥3-4次，因而許多病人出現(xiàn)胃腸功能紊亂。特別是，由于建議關(guān)節(jié)炎病人接受長期治療，因而副作用發(fā)生率高。考慮到這些副作用和不便，有必要開發(fā)除口服途徑之外的其它合適的給藥途徑。當(dāng)經(jīng)皮給予活性成分時，可避免胃腸功能紊亂；而且，活性成分以恒定速率從聚合體基體中不斷釋放，可以減少給藥次數(shù)。基于前面所述的優(yōu)點，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)已應(yīng)用于除非甾族抗炎藥外的各種藥物中。盡管經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有避免首先經(jīng)肝代謝的另一優(yōu)點，但由于作為身體屏障機構(gòu)的皮膚對化合物的滲透性低，因而上述系統(tǒng)僅對有限數(shù)量相對有效的藥物適用。目前市售的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物有莨菪胺、硝化甘油、可樂定、芬太尼、尼古丁和雌二醇。上述系統(tǒng)可主要分為基體式和蓄積式；前者是指藥物分散在聚合物基體或粘合劑中，而后者是通過速率控制膜來控制藥物的釋放。如前所述，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的最大缺點是活性成分經(jīng)皮膚的滲透率很低。因此，對于開發(fā)上述的劑型，必須增加滲透率。特別是，上述滲透率的最大化對于一些日用量高的非甾族抗炎藥如酮洛芬來說應(yīng)該是極為重要的。朝鮮專利未審公開申請No.92-21137公開了一種按如下方法制備的經(jīng)皮制劑，即將具有不同吸水性的丙烯酸樹脂用于制備多層結(jié)構(gòu)，再將最大數(shù)量的一種藥物溶解在與皮膚接觸的粘合層中。然而，通過簡單的增加溶解性是不能提高藥物的皮膚滲透率的，而且上述朝鮮專利沒有描述維持粘合層中藥物飽和濃度的方法。換而言之，通過簡單擴散和藥物的吸收率而產(chǎn)生的藥物吸收過程通常與藥物的濃度梯度成比例，更準(zhǔn)確地說，根據(jù)Fick定律，上述吸收率與藥物的化學(xué)勢成比例，如下所示。J&Proportional;=d&mu;dx]]>J吸收的藥物量/每部位/小時μ藥物的化學(xué)勢X膜的厚度而且，化學(xué)勢與熱動力學(xué)活性間成立如下等式。μ＝μ°+RTlna其中，μ°標(biāo)準(zhǔn)條件下的化學(xué)勢R氣體常數(shù)T絕對溫度a熱動力學(xué)活性另外，熱動力學(xué)活性與濃度間成立如下等式。a＝γ’c其中，γ’為活性系數(shù)，c為濃度。根據(jù)上述等式可知，當(dāng)藥物濃度低時，活性系數(shù)為1，熱動力學(xué)活性與濃度間形成一種線性關(guān)系。但是，當(dāng)上述藥物濃度達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)時，由于活性系數(shù)減小而不能維持線性關(guān)系。在飽和溶液的情況中，藥物的熱力學(xué)活性達(dá)到最大，其值為1。因此，為使藥物的滲透率最大化，在給藥期間應(yīng)該持續(xù)維持飽和濃度。除藥物滲透性的簡單擴散定律外，藥物的皮膚滲透的另一方式是通過溶劑的載體機制。歸根到底，需要適當(dāng)選擇藥物皮膚滲透率和溶解度高的溶劑。日本專利未審公開申請No.7-233050公開了一種活性成分為非甾族抗炎藥和肌肉松馳藥的局部貼組合物，但沒有描述使用時因粘合劑的理化特性而致的功效的變化。另外，日本專利未審公開申請No.6-135828也公開了一種基體為粉末狀聚丙烯酸和水溶性聚合物的局部貼組合物，但是由于上述專利沒有考慮到有效成分的熱動力學(xué)活性，因而達(dá)不到較高的皮膚滲透率。WO.No.93/04677公開了將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物用作聚合物基體，并且可以將一種L-薄荷醇和松香脂衍生物的適宜混合物用作非甾族抗炎藥物的加溶劑或增強劑。然而，L-薄荷醇可引起一些副作用如皮炎，且其組合物的治療功效會因裱褙層的類型的不同而改變。為了改進前面所述的缺陷，本發(fā)明力圖根據(jù)經(jīng)皮滲透和簡單擴散的理論基礎(chǔ)找到一種能增加有效成分的生物利用度的新的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于粘附劑上的非極性聚合物可通過使熱動力學(xué)活性最大化而提高活性成分的經(jīng)皮吸收，同時，它可提供具有理想的物理特性的止痛經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，例如好的皮膚粘合性，適合的內(nèi)聚力，活性成分穩(wěn)定性好。本發(fā)明目的是提供一種用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的非甾族抗炎藥物的改進組合物，它包括基于粘附劑上的非極性聚合物。上述組合物也可包括用作加溶劑或滲透增強劑且對活性成分而言溶解度大于50的溶劑。如需要，上述組合物也可包括增粘劑、增塑劑和抗氧化劑?；钚猿煞址稚⒃诨谡澈蠈由系姆菢O性聚合物中。本發(fā)明的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在丙烯酸衍生物如酮洛芬—一種非甾族抗炎藥物的經(jīng)皮吸收以及物理特征方面極為優(yōu)越，因而可以達(dá)到好的止痛和抗炎效果。圖1表示一個本發(fā)明經(jīng)皮給藥的單層基體型組合物實例的截面視圖。圖2表示本發(fā)明經(jīng)皮給藥的多層基體型組合物實例的截面視圖。由于包括酮洛芬—一種非甾族抗炎藥在內(nèi)的丙烯酸衍生物的親油性，且易保留在丙烯酸聚合物中，因而它們在基于粘合劑上的丙烯酸聚合物中的親合力高，故而溶解度高。因此，它們從丙烯酸聚合物的釋放速率低，且經(jīng)皮膚供給的藥量小?；谏鲜鋈毕?，不可避免地需要使用滲透增強劑提高活性成分的經(jīng)皮滲透率。然而，由于上述滲透增強劑的效果有限，所以須采用其它類型的聚合物基體。因此，與常規(guī)方法不同，本發(fā)明對使用各種聚合物進行了進一步研究，發(fā)現(xiàn)使用非極性聚合物基體，由于活性成分和聚合物基體間的理化特性不同，可以使包括酮洛芬的活性成分的熱動力學(xué)活性達(dá)到最大，也可使活性成分從聚合物中的釋放速率最大。結(jié)果，活性成分的皮膚滲透率意外增加了，且得到了較高的生物利用度。用于本發(fā)明的丙烯酸衍生物的例子包括氟比洛芬、氯索洛芬、普拉洛芬以及酮洛芬。更需使用不含功能基團的非極性聚合物基體。用于本發(fā)明的非極性聚合物基體的例子包括天然橡膠、丁基橡膠、聚異丁烯、聚苯乙烯、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯/丁烯、聚乙烯/丙烯、及其共聚物。除上述聚合物外，也可使用溶解度常數(shù)相似的其它聚合物。如本發(fā)明前面所述，使用非極性聚合物顯著提高了生物利用度，另外，更為驚奇的是，當(dāng)在組合物中加入對于活性成分而溶解度大于50言且皮膚滲透性好的溶劑時，可通過提高活性成分的溶解速度以及溶劑的載體機制進一步增加生物利用度。上述本發(fā)明中用作加溶劑和/或滲透增強劑的溶劑的例子包括選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、丙二醇及其脂肪酸酯、以及乙二醇一乙基醚中的一種或多種。此外，也可使用對于活性成分而言溶解度大于50的任何親油性溶劑。為了進一步提高本發(fā)明的生物利用度，可以在組合物中加入本領(lǐng)域眾周所知的各種滲透增強劑。上述滲透增強劑的例子包括烷基亞砜、月桂氮酮及其衍生物、吡咯烷酮及其衍生物、非離子和離子表面活性劑、脂肪酸和脂肪酸酯，脲及其衍生物、乙醇和乙二醇。增塑劑或增粘劑應(yīng)根據(jù)所使用的聚合物類型而使用。任何本領(lǐng)域眾所周知的增塑劑或增粘劑均可用于本發(fā)明，但是，增塑劑應(yīng)該與制劑中所用聚合物具有相似的溶解度常數(shù)。上述增塑劑的例子包括聚丁烯、石蠟、礦脂、煤焦油餾出液、松香、氯化烴和酯、以及含長脂族側(cè)鏈的鄰苯二甲酸酯。上述增粘劑的例子包括松香及其衍生物、烴類樹脂、芳香樹脂、樹脂混合物、烷化苯酚、萜烯、萜烯phenoloics、酯膠、氫化酯、以及小分子量聚異丁烯。將由上述組分組成、根據(jù)本發(fā)明配制的混合物用在可買到的為制備經(jīng)皮給藥系統(tǒng)用的裱褙層或釋放襯墊上。下面更為具體地解釋本發(fā)明所用的每一組分的用量?；钚猿煞直┧嵫苌锏臐舛确秶鸀槌尫乓r墊和裱褙層外的總組合物重量的0.1-30％，優(yōu)選0.5-20％重量份。小于0.1％的濃度不會產(chǎn)生充分的臨床效果，但如果加入大于30％的濃度，臨床效果方面也不會有實質(zhì)上的提高。用作加溶劑和滲透增強劑的溶劑的濃度范圍為除釋放襯墊和裱褙層之外的總組合物重量份的0.01％-35％，優(yōu)選0.1％-15％重量份。小于0.01％的濃度不會帶來充分的增強效果，但如果加入大于35％的濃度，由于粘合強度不夠，產(chǎn)品的價值將下降。增塑劑的濃度范圍必須依據(jù)基體聚合物的特點來控制，通常為除釋放襯墊和裱褙層外的總組合物重量的0.1-60％，優(yōu)選1-40％重量份。小于0.1％的濃度會導(dǎo)致柔韌性喪失，但如果加入大于60％的濃度，粘合強度可能降低。根據(jù)所用的聚合物基體加入增粘劑以提供適合的粘合強度。增粘劑的濃度范圍為除釋放襯墊和裱褙層之外的總組合物重量的0.1-70％，優(yōu)選0.1-60％重量份。小于0.1％的濃度不會產(chǎn)生足夠的粘合強度，但如果加入大于70％的濃度，則較難從皮膚上去掉，且可能在皮膚上留有殘余物。為了防止基體聚合物和活性成分的氧化分解，可以加入眾所周知的可買到的抗氧化劑如丁化羥基甲苯、丁化羥基苯甲醚和維生素E?？寡趸瘎┑臐舛确秶鸀槌尫乓r墊和裱褙層外的總組合物重量的0.001-5％，優(yōu)選0.01-2％重量份。小于0.001％的濃度不會產(chǎn)生足夠的抗氧化作用，但如果加入大于5％的濃度，抗氧化作用不會有實質(zhì)性提高。除上述組分外，加入非極性聚合物基體以使總重量為100％。如果粘合聚合物基體的重量百分比太低，則粘合強度下降，且包容活性成分的聚合物基體的載荷能力也降低。為了克服上述不必要的下降和達(dá)到本發(fā)明目的，必須增加聚合物基體的重量百分比。將本發(fā)明所選擇的組分混合后，可將混合物制成單層結(jié)構(gòu)或2-5層的層狀結(jié)構(gòu)，如圖1和圖2所示，釋放襯墊1、11與褙褙層2、12之間形成底物層3，13a，13b，13c。在多層狀結(jié)構(gòu)中，可將活性成分加入單層或多層中。底物層3，13a，13b，13c的制備方法如下所述通過加熱將所選用的組分的混合物熔化，或?qū)⑺芙庠谥鍩N、甲苯、氯化了的溶劑或其混合物中。將上述混合物以預(yù)定厚度蓋覆在釋放襯墊1上，適當(dāng)干燥后移至裱褙層2上。也可將上述混合物直接蓋覆在裱褙層2上。當(dāng)需要多層結(jié)構(gòu)時，可以重復(fù)上述過程。在所有情況中，釋放襯墊1，11是與襯面裱褙層2、12附著在一起。使用前去掉釋放襯墊1，11，用在皮膚上。本發(fā)明的最終產(chǎn)品是按如下方式構(gòu)成的，即含有活性成分和其它添加劑的基體型聚合物底物層3、13a、13b、13c被釋放襯墊1、11和裱褙層2、12包圍。根據(jù)下列實施例本發(fā)明將作更詳細(xì)描述。應(yīng)當(dāng)清楚的是本發(fā)明決不僅限于實施例，或者僅表現(xiàn)為實施例。實施例1將3g酮洛芬，28g低分子量(分子量范圍為40,000-60,000)和中分子量(分子量范圍為1,000,000-1,500,000)級聚異丁烯的60∶40混合物、14g液體石蠟、1.5g丙二醇單月桂酸酯、28g丁化羥基甲苯溶于己烷/甲苯混合物中，再攪拌直至完全溶解。50℃下干燥30分鐘后，將上述混合物蓋覆在厚70μm的釋放襯墊上(A層)。用與A層相似的方法，將除酮洛芬外的所有上述組分溶于己烷中。50℃下干燥30分鐘后，將此混合物蓋覆在厚70μm的釋放襯墊上(B層)。用與B層相似的方法，除使用低分子量和中分子量級聚異丁烯的50∶50混合物外，溶解所有B層的組分。50℃下干燥30分鐘后，將此混合物蓋覆在厚70μm的釋放襯墊上(C層)。通過滾動將C層移至裱褙層，然后去掉釋放襯墊。之后將B層層壓在C層上面，A層壓在B層上面。直到使用此產(chǎn)品時才去除附著在A層上的釋放襯墊。截成70cm2大小，得到含30g酮洛芬的終產(chǎn)品。實施例2除用1.5g丙二醇代替丙二醇單月桂酸酯外，用與實施例1同樣的方法。實施例3除用1.5g異丙基肉豆蔻酸酯代替丙二醇單月桂酸酯外，用與實施例1相同的方法。實施例4除用1.5g乙二醇一乙基醚代替丙二醇單月桂酸酯外，用與實施例1相同的方法。實施例5除用14g聚丁烯代替液體石蠟外，用與實施例1同樣的方法。實施例6除不用C層外，用與實施例1相同的方法。實驗將包含實施例1-6制備的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的酮洛芬和用作對照的商業(yè)產(chǎn)品(酮洛芬給藥系統(tǒng)藥膏，KETOTOP)分別用于無毛大鼠皮膚上以測定皮膚滲透性。本試驗使用8-12周老年無毛大鼠，并將皮膚置于流通擴散細(xì)胞載片上。將試驗樣品截成表面積為2cm2的片，用在皮膚上。接受細(xì)胞培養(yǎng)基的溫度維持在37℃，且將PH7.4的磷酸鹽緩沖液用作接受細(xì)胞培養(yǎng)基。每2.5小時收集樣本，共收集20小時，用高壓液相層析(HPLC)進行分析。流動相組合物為甲醇∶水∶磷酸(800∶199∶1)。ZorbaxRxC8作為固定相。根據(jù)滲透量與時間的標(biāo)繪圖計算每單位時間和單位面積滲透的藥物流量。第一個12小時每個實施例的平均流量如表1所示。表1</tables>從表1可以看出，由于與其它常規(guī)產(chǎn)品不同，本發(fā)明用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)含非甾族抗炎藥的組合物將非極性聚合物用作基體聚合物，因此它比市售產(chǎn)品具有優(yōu)越的皮膚滲透性。而且，若需要，加入一種或多種選自于上述加溶劑、增強劑、增塑劑和增粘劑的組分，與其它常用產(chǎn)品比較可顯著提高活性成分的皮膚滲透性。權(quán)利要求1.載有非甾族抗炎藥活性成分和聚合體基體的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其特征是將選自丙酸衍生物的一種或多種抗炎藥分散在非極性粘合聚合物基體中。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述非極性粘合聚合物基體為不含功能基團的非極性聚合物物質(zhì)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述不含任何功能基團的非極性粘合聚合物基體選自天然橡膠、丁基橡膠、聚異丁烯、聚苯乙烯、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯/丁烯、聚乙烯/丙烯及其共聚物，以及其它具有相似溶解常數(shù)的聚合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中非甾族抗炎藥的總含量為除釋放襯墊和裱褙層外總組合物重量的0.5-30％。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述丙酸衍生物為酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬或普拉洛芬。6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述丙酸衍生物為酮洛芬。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述組合物還包括選自加溶劑和滲透增強劑、增塑劑、增粘劑以及抗氧化劑的一種或多種添加劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述加溶劑和滲透增強劑是選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、丙二醇及其脂肪酸酯、乙二醇一乙基醚、以及任何對于上述活性成分而言溶解度大于50的親油性溶劑的一種或多種混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述加溶劑和滲透增強劑的含量為除釋放襯墊和裱褙層外總組合物重量的0.01-35％。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述增塑劑選自聚丁烯、石蠟、礦脂、煤焦油餾出液、松香、氯化烴和酯，以及含長脂族側(cè)鏈的鄰苯二甲酸酯。11.根據(jù)權(quán)利要求7或10所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述增塑劑的含量為除釋放襯墊和裱褙層外總組合物重量的0.01-35％。12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述增粘劑選自松香及其衍生物、烴類樹脂、芳香樹脂、樹脂混合物、烷化苯酚、萜烯、萜烯phenoloics、酯膠、氫化酯、以及小分子量聚異丁烯。13.根據(jù)權(quán)利要求7或12所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述增粘劑的含量為除釋放襯墊和裱褙層外總組合物重量的0.1-70％。14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述抗氧化劑是選自丁化羥基甲苯、丁化羥基苯甲醚和維生素E。15.根據(jù)權(quán)利要求7或14所述的用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其中上述抗氧化劑的含量為除釋放襯墊和裱褙層外總組合物重量的0.001-5％。16.經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，其特征在于將權(quán)利要求1的活性成分分散在基體形式的底物層中，或者在底物層中除加入活性成分外再加入權(quán)利要求7所述的一種或多種添加劑，其中將底物層用在釋放襯墊與裱褙層之間，且以單層或2-5多層結(jié)構(gòu)使用。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，其中活性成分分散在任何一種或多種上述多層底物中。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)、含非甾族抗炎藥如丙酸衍生物(酮洛芬等)的組合物,尤其是涉及一種用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的改進組合物,其中上述非甾族抗炎藥是分散在不斷使熱力學(xué)活性最大化的非極性聚合物中,而且如需要的話,還可用脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、丙二醇、丙二醇脂肪酸酯、油酸、油醇、乙二醇一乙基醚或其混合物作為加溶劑或滲透增強劑,以增加上述活性成分的皮膚滲透性。文檔編號A61K31/192GK1181931SQ9712058公開日1998年5月20日申請日期1997年9月5日優(yōu)先權(quán)日1996年9月5日發(fā)明者崔厚均,曹英柱申請人:第一藥品株式會社