專利名稱：雙氯芬酸軟膏及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種消炎鎮(zhèn)痛局部外用藥及其制備方法。
雙氯芬酸鈉(Sodium Diclofenac)是一種非甾體類強(qiáng)效消炎、鎮(zhèn)痛藥。臨床上主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、肩周炎、扭傷、軟組織損傷、神經(jīng)痛、術(shù)后痛等。由于口服易引起胃腸刺激反應(yīng)，僅60％進(jìn)入體循環(huán)、用藥時個體反應(yīng)差異明顯，所以國外有廠家改為局部用藥，如瑞士汽巴-嘉基公司(CIBA-GEIGY)生產(chǎn)的“服他靈”乳膠劑(Voltaren Emulgel)，作外用藥。
據(jù)廠家說明書介紹，“服他靈”乳膠劑每100克含活性物二乙胺-(0-[2，6二氯苯)-胺基]·苯基)醋酸鹽(diclofenac diethylammon)1.16克，相當(dāng)于雙氯芬酸鈉1克，其基質(zhì)加入異丙醇、丙二醇和脂肪后形成一種在水性膠體中的脂肪乳劑。
“服他靈”乳膠劑所用主藥在我國尚不能得到，成品價錢昂貴，因而有待改進(jìn)。
本發(fā)明的目的是克服口服缺點，研制直接使用原料易得的雙氯芬酸鈉作主藥，制成軟膏劑，作為局部外用消炎止痛藥。
本發(fā)明的第二個目的是提高軟膏劑的透皮作用，并促進(jìn)皮膚對主藥的吸收。
本發(fā)明的第三個目的是提供雙氯芬酸鈉軟膏的制備方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的乳膏劑采用如下配方每100克乳膏劑含 雙氯芬酸鈉 0.5～2.0克異丙醇 3.0～10.0克1，2-丙二醇 5.0～20.0克月桂氮卓酮 0.5～3.0克卡波沫 0.5～3.0克咪唑烷基脲 0.1～0.8克氫氧化鈉 0.23～1.39調(diào)至pH7.0～8.2水 余量。
本發(fā)明軟膏劑的制備方法如下按配方量，取卡波沫和咪唑烷基脲混合，在攪拌下加入氫氧化鈉溶液，使成均勻的凝膠；在另一容器加入雙氯芬酸鈉、異丙醇、丙二醇和月桂氮卓酮，攪拌使雙氯芬酸鈉溶解，攪拌下加入到上項已配好的凝膠中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH7.0～8.2，補(bǔ)充余量的水，繼續(xù)攪拌至均勻，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉軟膏。
本發(fā)明所用原料的作用及經(jīng)反復(fù)試驗確定的合適用量分述如下(一)雙氯芬酸鈉結(jié)構(gòu)式為 本品為主藥，起消炎和鎮(zhèn)痛作用。配成0.5％、1％和2％的軟膏進(jìn)行藥效學(xué)試驗，觀察了對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響、對二甲苯致鼠耳腫脹的抑制作用以及對醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應(yīng)的影響，其消炎作用和鎮(zhèn)痛作用存在量效關(guān)系，建議用量以1％為宜。
(二)異丙醇與丙二醇組成混合溶劑。由于異丙醇具有揮發(fā)性，使軟膏劑涂抹在皮膚上時，有清涼舒適的感覺，并能數(shù)分鐘內(nèi)干燥。異丙醇與丙二醇配伍的混合溶劑，是雙氯芬酸鈉的良好溶劑，穩(wěn)定性好。
經(jīng)試驗，異丙醇的用量以3.0～10.0％為宜，5％最佳。用量低于3.0％時，軟膏在皮膚上不易干，涂抹性差；用量大于10％時，雖快干但刺激味濃，且基質(zhì)會變稀。
(三)1，2-丙二醇與異丙醇配伍作為主藥的混合溶劑。1，2-丙二醇對皮膚有顯著的保濕作用和潤滑作用。此外它還可以降低皮膚的屏障阻力，并與透皮促進(jìn)劑月桂氮卓酮有協(xié)同作用，有利于藥物的滲入。
1，2-丙二醇的用量以5.0～20％為宜，10％最佳。用量少于5％時，軟膏劑放久后偶有少量結(jié)晶物析出，大于20％時基質(zhì)變稀，大于30％時難以成膏。
異丙醇與1，2-丙二醇的配比以2∶5～3∶5為宜，1∶2最佳，此時穩(wěn)定性最好。
(四)月桂氮卓酮(Laurocapramum)結(jié)構(gòu)式為 月桂氮卓酮作為透皮吸收促進(jìn)劑，能促進(jìn)大多數(shù)親水性和疏水性藥物的透皮吸收，主要改變藥物在角質(zhì)層中的擴(kuò)散系數(shù)。實驗表明它對雙氯芬酸鈉有顯著的透皮促進(jìn)作用，且毒性低。
月桂氮卓酮在皮膚上有潤滑感、不油膩，與1，2-丙二醇配伍，更滋潤。本膏劑中，不需再加任何脂肪和油即可成為易于涂抹的乳白色細(xì)膩乳膏。
經(jīng)過多次對比實驗證實，月桂氮卓酮還有阻止雙氯芬酸鈉在軟膏存放過程中有細(xì)小結(jié)晶析出的作用，增加了軟膏的穩(wěn)定性。
實驗表明，月桂氮卓酮用量以0.5～3％為好，以1.5％最佳。
(五)卡波沫(Carbomer，Carboxypolymethylene)本品在配方中作為輔料，用作軟膏基質(zhì)。它是一種水溶性樹脂，有較好的粘度和流動性，還具有高粘度、抗菌性、均質(zhì)性、溫度穩(wěn)定性、儲存壽命長，不受老化的影響等優(yōu)點。與雙氯芬酸鈉配伍，相容性好，非常穩(wěn)定。
卡波沫顯酸性，需用堿中和。其鹽有乳化性，在軟膏中對月桂氮卓酮的乳化性好，不需再添加乳化劑。
本品有多種型號，例-940、-941、-934等，以934純度為高，供藥用，膏體細(xì)膩、穩(wěn)定。
卡波沫的用量為0.5～3.0％，以1.10％為最佳。
(六)咪唑烷基脲(Imidurea，Germa11-115)結(jié)構(gòu)式為 咪唑烷基脲在處方中用作防腐劑。因為軟膏呈中性至弱堿性，其他常用的防腐劑不能使用。它具有無毒無刺激性、無致敏性等優(yōu)點。
用量為0.15～0.25％，對金色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌有抑殺作用，對霉菌和酵母菌有抑止作用。
(七)氫氧化鈉用作中和卡波沫，并調(diào)節(jié)乳膏pH值(7.0～8.2)。
其他堿類也可以用，如KOH、Na2CO3、三乙醇胺等，以NaOH制得的膏體質(zhì)量最好，價格最低。
本發(fā)明的雙氯芬酸鈉乳膏，經(jīng)動物實驗證明具有良好的抗炎、止痛作用1％雙氯芬酸鈉軟膏(1)對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹抑制率為64％；(2)對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制率為65％；(3)對0.3％醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應(yīng)抑制率為65％。均與“服他靈”乳膠劑相近。
局部吸收急性毒性試驗表明完整皮膚的大鼠，LD50為87mg/kg，破損皮膚大鼠LD50為57mg/kg。家兔皮膚局部刺激性試驗表明，治療濃度(1％)下對完整及破損皮膚均無刺激性。豚鼠試驗未見過敏反應(yīng)。
以上實驗證明本發(fā)明軟膏劑療效明顯、毒性低，是安全可靠的局部外用藥。此外，還具有原料來源保證、制備方法完善、質(zhì)量好而且穩(wěn)定等優(yōu)點。
下面給出實施例取2％卡波沫934膠狀液550.0g和咪唑烷基脲溶液50.0g混合，在不斷攪拌下，加入10.0％氫氧化鈉溶液50.9g使成均勻地凝膠(注意不要帶入氣體)，放置過夜。在另一干燥容器內(nèi)，依次稱取雙氯芬酸10.0g、異丙醇50.0g、1，2-丙二醇100.0g和月桂氮卓酮15.0g，攪拌使雙氯芬酸鈉溶解，得澄明溶液后，不斷攪拌下加入到上項已配好的卡波沫934凝膠中，補(bǔ)充去離子水至總量1000.0g(1kg)，繼續(xù)攪拌均勻，得乳白色細(xì)膩的乳膏，質(zhì)檢合格后包裝。
權(quán)利要求
1.一種雙氯芬酸鈉軟膏，其特征為每100克軟膏劑含雙氯芬酸鈉 0.5～2.0克異丙醇 3.0～10.0克1，2-丙二醇 5.0～20.0克月桂氮卓酮 0.5～3.0克卡波沫 0.5～3.0克咪唑烷基脲 0.1～0.8克氫氧化鈉 0.23～1.39調(diào)至pH7.0～8.2水 余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鈉軟膏，其特征為異丙醇與1，2-丙二醇的配比以2∶5～3∶5為宜，1∶2最佳。
3.一種雙氯芬酸鈉軟膏的制備方法，其特征是按配方量，取卡波沫和咪唑烷基脲混合，在攪拌下加入氫氧化鈉溶液，使成均勻的凝膠；在另一容器加入雙氯芬酸鈉、異丙醇、丙二醇和月桂氮卓酮，攪拌使雙氯芬酸鈉溶解，攪拌下加入到上項已配好的凝膠中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH7.0～8.2，補(bǔ)充余量的水，繼續(xù)攪拌至均勻，即得本發(fā)明雙氯芬酸鈉軟膏。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種消炎鎮(zhèn)痛外用藥及制備方法，以雙氯芬酸鈉為主藥，異丙醇和丙二醇為溶劑，卡波沫為乳膏基質(zhì)，并加入月桂氮卓酮作透皮促進(jìn)劑，經(jīng)乳化制成軟膏劑。實驗表明，本軟膏劑效果顯著、毒性低而且制備方法完善，質(zhì)量好、穩(wěn)定。
文檔編號A61K31/185GK1151285SQ95114258
公開日1997年6月11日 申請日期1995年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月5日
發(fā)明者王玫馨, 趙香蘭, 蔡麗玲, 周愛群 申請人:中山醫(yī)科大學(xué)科技開發(fā)部