專利名稱：一種激素緩釋微囊注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種激素緩釋微囊注射劑及其制備方法，屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
目前，中國的許多城市正逐步步入老齡化社會結(jié)構(gòu)。隨著計劃生育政策的進一步深入，不久的將來中國老齡化問題將會更加突出。老年人體內(nèi)最突出的變化是更年期后性激素水平低下，并因此引起更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松等老年性疾病。另外，中國的許多地方嚴(yán)重缺碘，導(dǎo)致甲狀腺功能低下患者逐年增加。因此，開發(fā)新一代長效緩釋注射劑，則可達(dá)到適當(dāng)提高老年人激素水平，對甲狀腺功能低下患者可適量補充甲狀腺素，且可避免因長期大量使用激素類藥物造成的各種副作用。
聚乳酸(PLA)和聚乙二醇(PEG)等高分子可生物降解材料包裹藥物作控釋微囊已有二十多年歷史。這種微囊注入體內(nèi)，囊內(nèi)藥物可緩慢釋放，囊材經(jīng)酶解或非酶作用成為人體正常代謝產(chǎn)物，緩慢地經(jīng)正常生理代謝途徑排出體外。Lee-larasamee等以PLA為囊材，制備了氫化可的松微囊；Bodmeier等以DL-PLA為囊材，用噴霧干燥法制備了黃體酮和氨茶堿的粒徑小于5μ的微囊；Markins等用L-PLA和DL-PLA為囊材，用界面沉積法制得了普朗尼克F-68微囊，但文獻中未見有以PLA或PLA-聚乙二醇等為膜材的戊酸雌二醇、雌三醇、丙酸睪丸素、甲狀腺粉(T4)、三碘甲狀腺氨酸鈉(T3)微囊注射劑的研究。我們曾(見中國專利申請?zhí)?5111307.0)以PLA等為膜材，開發(fā)了上述激素的微球注射劑工藝，取得了良好的效果。但存在沖擊劑量大，生產(chǎn)成本較高的毛病。
本研究的目的在于以聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羥乙酸、聚氨基酸、明膠、阿拉伯膠為材料，尋找合適的工藝條件，制備戊酸雌二醇，雌三醇、丙酸睪丸素、甲狀腺粉(T4)、三碘甲狀腺氨酸鈉(T3)等激素的緩釋微囊注射劑。
本發(fā)明的技術(shù)方案是激素緩釋微囊注射劑工藝采用分裝型，即由無菌粉末與無菌液劑組成。激素緩釋微囊為注射用粉末，內(nèi)含乳化劑和硅油II的0.9％生理鹽水為注射用液劑。
本發(fā)明的激素緩釋微囊注射劑的包覆材料是可生物降解的生物醫(yī)學(xué)材料如聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羥乙酸、聚氨基酸、明膠、阿拉伯膠，其重均分子量范圍為3.0×104～10.0×104。
作為本發(fā)明激素緩釋微囊注射劑的被包覆激素是很多的，如戊酸雌二醇、雌三醇、丙酸睪丸素、甲狀腺粉(T4)、三碘甲狀腺氨酸鈉(T3)等。激素與生物醫(yī)學(xué)材料的重量比為1∶5～50。
作為本發(fā)明激素微囊注射劑的包覆工藝是O1/W1/O2/W2型(對油溶性藥物)及W1/O/W2型(對水溶性藥物)。
作為本發(fā)明激素緩釋微囊注射劑的內(nèi)、外有機相是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲醇、甲酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷-植物油以及由它們所組成的混和液。聚合物包覆材料在外有機相中的重量百分?jǐn)?shù)為5.0～30.0。
作為本發(fā)明激素緩釋微囊注射劑的內(nèi)、外水相是PVA，PVP，PMANa水溶液，其在內(nèi)水相中的重量百分?jǐn)?shù)為1.0～30.0，在外水相中重量百分?jǐn)?shù)為0.5～10.0。
作為本發(fā)明激素緩釋微囊注射劑的乳化劑是，油相HLB值為4.0～6.0的非離子型乳化劑；水相HLB值為14.0～15.5的非離子型乳化劑，其在內(nèi)、外水相及及內(nèi)外油相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.1～12.0。
作為本發(fā)明激素緩釋微囊注射劑的有機相與水相的體積比，對O1/W1/O2/W2型，其內(nèi)相(O1/W1)為有機相(O1)∶水相(W1)＝1∶3.0～10.0，中間相(O1/W1/O2)為水相(O1/W1)∶有機相(O2)＝1∶3.0～10.0，復(fù)乳(O1/W1/O2/W2)中有機相(O1/W1/O2)∶水相(W2)＝1∶5～100；對W1/O/W2型，內(nèi)相(W1/O)為水相∶有機相＝1∶3.0～10.0，復(fù)乳(W1/O/W2)中有機相(W1/O)∶水相(W2)＝1∶5～100。
作為本發(fā)明激素緩釋微囊注射劑的消毒方法及條件是環(huán)氧乙烷在30～45℃下消毒48小時，殘留環(huán)氧乙烷含量小于5ppm。
如果殘留環(huán)氧乙烷含量大于5ppm，則對人體健康有害。
本發(fā)明的激素緩釋微囊無菌粉末先注入無菌0.9％生理鹽水液劑，混懸均勻后注入體內(nèi)。注射方法肌注。
采用本發(fā)明所述的制備方法制得的激素緩釋微囊注射劑是一種含有激素的生物醫(yī)學(xué)材料制劑。其性激素制劑用以緩解更年期和更年期后因激素水平在體內(nèi)降低而引起的老年性疾病，亦可兼作與此有關(guān)的疾病治療。甲狀腺素制劑的微量緩釋用于肥胖癥患者的減肥，并兼作與此有關(guān)的疾病治療。由于該制劑具有緩慢釋放的作用，不僅在用藥方面給患者帶來了方便，且也避免了因長期大量使用激素類藥物造成的各種副作用。
給出下列實例進一步說明本發(fā)明，并不限制其保護范圍。
實施例1將450mg丙酸睪丸素、2.5mgHLB＝4.3的乳化劑，溶于1.5ml二氯甲烷中，用針筒在激烈攪拌下將其滴至裝有5.0ml內(nèi)含8mgHLB＝15乳化劑的30％PVP的反應(yīng)瓶中，充分乳化2小時后形成O1/W1乳液。用針筒抽取上述乳液，在劇烈攪拌下慢慢將其滴加至50ml含3gPLA、300mgHLB＝5.8乳化劑的二氯甲烷、乙酸乙酯的混和溶液中，充分乳化2小時形成O1/W1/O2乳液。然后將上述乳液再慢慢滴加至300ml含35gHLB＝15.0乳化劑的0.5％PMANa中，充分乳化1小時后在常壓40℃下?lián)]發(fā)溶劑6小時。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至燒杯內(nèi)離心分離，用蒸餾水洗滌反應(yīng)物三次，在40℃真空烘箱內(nèi)烘干。用環(huán)氧乙烷在40℃下滅菌48小時，確保殘留環(huán)氧乙烷含量小于5ppm，即得無菌粉末。再按無菌操作常規(guī)灌裝成可注射用的粉劑。
將0.1gHLB＝14的乳化劑，0.1g硅油II加入到100ml0.9％生理鹽水中，以規(guī)格為每支裝量1ml灌裝，檢漏后用20磅壓力高溫消毒40分鐘，即得注射用無菌液劑。
實施例2將600mg戊酸雌二醇、120mgHLB＝5.5乳化劑溶于1ml二氯甲烷中，用針筒在激烈攪拌下將其滴至裝有3ml內(nèi)含6.0mgHLB＝14乳化劑的30％PVA水溶液的反應(yīng)瓶中，充分乳化2小時后形成O1/W1乳汲。用針筒抽取上述乳液，劇烈攪拌下將其滴至30ml含4.0gPLA、39mgHLB＝4.0乳化劑的二氯甲烷溶液中，充分乳化1小時，形成O1/W1/O2乳液。然后將上述乳液慢慢滴加至3000ml含360gHLB＝15.5乳化劑的0.5％PMANa水溶液中，充分乳化1小時后在0.05MPa壓力及30℃下?lián)]發(fā)溶劑5小時。將反應(yīng)物移至燒杯內(nèi)離心分離，用蒸餾水洗滌反應(yīng)物三次后，在35℃真空烘箱內(nèi)烘干，用環(huán)氧乙烷在30℃下滅菌48小時，保持殘留環(huán)氧乙烷含量小于5ppm，即得注射用無菌激素微囊粉末。再按無菌操作常規(guī)灌裝成可注射用粉劑。
將2gHLB＝15.5乳化劑、2g硅油II加入到100ml0.9％生理鹽水中，按規(guī)格為每支裝量1ml灌裝，檢漏后用20磅壓力高溫消毒40分鐘，即得注射用無菌液劑。
權(quán)利要求
1.一種激素緩釋微囊注射劑，主要由激素緩釋微囊無菌粉末組成。其特征在于外層主要由可降解的生物醫(yī)學(xué)材料包覆，對水溶性激素藥物，內(nèi)核主要由水溶性生物醫(yī)學(xué)材料與激素藥物混合組成；對油溶性激素藥物內(nèi)核主要由水溶性生物醫(yī)學(xué)材料包覆激素藥物形成水包油型結(jié)構(gòu)組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的注射劑，其特征在于微囊包覆材料為主要含有可生物降解的聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羥乙酸、聚氨基酸、明膠或阿拉伯膠等生物醫(yī)學(xué)材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的注射劑，其特征在于被包覆的激素包括戊酸雌二醇、雌三醇、丙酸睪丸素、甲狀腺粉(T4)或三碘甲狀腺氨酸鈉(T3)等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的注射劑，其特征在于混懸于1ml無菌注射液中的無菌粉末重量為5.0～200.0mg，體內(nèi)釋放激素時間為30～100天。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的注射劑，其特征在于可生物降解醫(yī)學(xué)材料重均分子量范圍為3.0×104～10.0×104；占微囊的重量百分?jǐn)?shù)為80-98；被包覆的激素占微囊的重量百分?jǐn)?shù)為2～20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的注射劑的制備方法，其特征在于對于油溶性激素，微囊包覆工藝按如下步驟進行(1)形成水包油型的內(nèi)核，內(nèi)核有機相與水相的體積比為1∶3.0～10.0；(2)形成油包內(nèi)核型的中間相，內(nèi)核相與有機相的體積比為1∶3.0～10.0；(3)形成水包中間相的復(fù)乳，中間相與水相的體積比為1∶5～100；(4)復(fù)乳中的有機溶劑經(jīng)常壓(或減壓)加熱或透析除去，得到粉末狀微囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的注射劑的制備方法，其特征在于對于水溶性激素，微囊包覆工藝按如下步驟進行先形成油包水型的內(nèi)核，再形成水包內(nèi)核的復(fù)乳，然后揮發(fā)掉復(fù)乳中的有機溶劑，得到粉末狀微囊。內(nèi)核水相與有機相的體積比為1∶3.0～10.0，復(fù)乳內(nèi)核相與水相的體積比為1∶5～100。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于微囊包覆過程采用的有機相包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷-植物油以及它們所組成的混和液；有機相采用的乳化劑為HLB值＝4.0～6.0非離子型乳化劑；用量為有機相的0.1～12％；可生物降解醫(yī)學(xué)材料在有機相中的重量百分?jǐn)?shù)為5.0～30.0。采用的水相包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉(PMANa)水溶液；PVA、PVP、PMANa在內(nèi)核水相中的重量百分?jǐn)?shù)為1.0～30.0，在外水相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.5～10.0；水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相中的0.1～12％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的注射劑的制備方法，其特征在于注射用激素微囊無菌粉末采用環(huán)氧乙烷消毒法，消毒條件為30～45℃，48小時，殘留環(huán)氧乙烷含量小于5ppm。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的注射劑的應(yīng)用，其特征在于微囊混懸在滅菌液劑中后注入體內(nèi)，注射方法肌注。
全文摘要
本發(fā)明提供一種激素緩釋微囊注射劑及其制備方法。該注射劑主要由含有戊酸雌二醇、雌三醇、丙酸睪丸素或甲狀腺粉等激素的聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羥乙酸、聚氨基酸、明膠或阿拉伯膠的微囊無菌粉末組成。用于緩解更年期和更年期后因激素水平在體內(nèi)降低引起的老年性疾病，或用于肥胖癥患者有關(guān)疾病的治療。
文檔編號A61J3/00GK1126589SQ9511139
公開日1996年7月17日 申請日期1995年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月9日
發(fā)明者張文傳, 程玲妹, 薜晴, 鄭朝暉 申請人:中國科學(xué)院成都有機化學(xué)研究所