專利名稱：降低血清膽固醇的方法
所有的哺乳動(dòng)物細(xì)胞均需要膽固醇作為其細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，并用于非甾醇最終產(chǎn)物。甾類激素合成也需要膽固醇。但是膽固醇的性質(zhì)，即其在水中的不可溶性，既使膽固醇在細(xì)胞膜中是有用的，也使得它可能成為致死性因子。如果膽固醇聚集在錯(cuò)誤的地方，例如在動(dòng)脈壁內(nèi)，那么它不能容易地移動(dòng)，它的存在會(huì)導(dǎo)致形成動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊。已經(jīng)證明，與低密度脂蛋白相關(guān)連的血清膽固醇濃度增高是動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的主要因素。
在哺乳動(dòng)物中，血清脂蛋白是由膽固醇和膽固醇酯類、甘油三酯類、磷脂類和脫輔基蛋白類組成。血清或血漿脂蛋白包括幾部分。血漿脂蛋白的主要組成或種類有極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。這些脂蛋白在大小、密度以及核心中甘油三酯類與膽固醇酯類的相對(duì)比例等方面都各不相同，并且其表面的脫輔基蛋白類的性質(zhì)也是相互有區(qū)別的。
在哺乳動(dòng)物中，血清膽固醇既從外源飲食來源得到，也通過內(nèi)源合成得到。膽固醇的內(nèi)源合成包括一套復(fù)雜的酶催化反應(yīng)和通常稱之為甲羥戊酸酯途徑的調(diào)控機(jī)制。由于膽固醇(甲羥戊酸酯代謝的主要最終產(chǎn)物)是來自由受體介導(dǎo)的胞內(nèi)作用而進(jìn)入細(xì)胞的血漿低密度脂蛋白，以及在細(xì)胞內(nèi)合成而得到，因此，細(xì)胞在調(diào)節(jié)甲羥戊酸酯合成中面臨一個(gè)復(fù)雜的問題。每個(gè)細(xì)胞必須平衡這些外部和內(nèi)部的來源，以便維持甲羥戊酸酯合成，同時(shí)避免甾醇過分聚積。這種平衡是通過甲羥戊酸酯合成中的至少2個(gè)連續(xù)作用的酶(3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A(HMG-CoA)合成酶和HMG-CoA還原酶)以及LDL受體的反饋調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。在沒有LDL的情況下，哺乳動(dòng)物細(xì)胞保持上述2個(gè)酶的高活性，因此合成了用于產(chǎn)生膽固醇和非甾醇產(chǎn)物的甲羥戊酸酯。如果有LDL存在(來自于外源性資源)，那么HMG-CoA合成酶和還原酶活性受到抑制，并且細(xì)胞產(chǎn)生較小量甲羥戊酸酯用于生成非甾醇最終產(chǎn)物。
大量的證據(jù)表明，治療高血脂蛋白可以降低或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥。除了維持正常體重和使血漿中類脂類濃度降至最低的飲食之外，治療策略還包括消除使高血脂蛋白加重的因素，以及服用降低脂蛋白血漿濃度的治療劑，其方法是通過減少脂蛋白的產(chǎn)生，或者通過提高脂蛋白從血漿中清除的效率。
目前出售的治療高血脂蛋白的最有希望的藥物類別是通過抑制HMG-CoA還原酶而起作用，此酶是內(nèi)源性膽固醇合成的限速酶。該類藥物可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制上述酶的活性。最后，這樣就降低了膽固醇的內(nèi)源合成，并且通過正常的體內(nèi)平衡機(jī)制，血漿膽固醇通過LDL受體而被吸收，結(jié)果恢復(fù)了細(xì)胞內(nèi)膽固醇的平衡。
相對(duì)體內(nèi)的其他細(xì)胞，肝細(xì)胞在維持血清膽固醇體內(nèi)平衡方面起著關(guān)鍵性作用，它通過釋放LDL的前體和通過受體介導(dǎo)作用從血清中吸收LDL。在人和動(dòng)物模型中，在肝臟LDL受體和LDL-相關(guān)的血清膽固醇含量之間似乎存在相反的關(guān)系。一般來講，較高的肝細(xì)胞受體數(shù)量導(dǎo)致較低的LDL-相關(guān)的血清膽固醇含量。釋放到肝細(xì)胞中的膽固醇可以以膽固醇酯類的形式貯存，或轉(zhuǎn)變成膽汁酸類并釋放到膽小管中，或者進(jìn)入羥膽固醇庫(kù)內(nèi)。據(jù)信，正是該羥膽固醇庫(kù)與LDL受體的基因和包含在膽固醇合成途徑中的酶的最終產(chǎn)物阻遏作用有關(guān)。
已知當(dāng)細(xì)胞有過量的膽固醇(或許以羥膽固醇的形式)供給時(shí)，那么LDL受體基因的轉(zhuǎn)錄作用會(huì)被阻遏。在LDL受體啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)的被稱為甾醇反應(yīng)元素的DNA序列，似乎與這種甾醇最終產(chǎn)物阻遏作用有關(guān)。該甾醇反應(yīng)元素已被廣泛地研究(Brown，Goldstein和Russell，美國(guó)專利4，745，060和4，935，363)，并且看來象是由存在于LDL受體編碼區(qū)5′端上的16個(gè)堿基對(duì)序列組成。該甾醇反應(yīng)元素可以插進(jìn)通常對(duì)膽固醇不產(chǎn)生應(yīng)答的基因中，因而把甾醇最終產(chǎn)物阻遏作用賦予該嵌合基因。這種阻遏作用的準(zhǔn)確機(jī)理是不清楚的。但是有大量的證據(jù)表明，膽固醇生物合成中的極性中間體和天然存在的以及合成的羥基甾醇類可阻遏含有甾醇反應(yīng)元素的基因。
有人認(rèn)為，羥基膽固醇結(jié)合蛋白起受體的作用。當(dāng)該受體與羥基甾醇結(jié)合時(shí)，它對(duì)甾醇反應(yīng)元素起作用，通過類似于甾類激素受體超基團(tuán)家庭成員的作用機(jī)理控制轉(zhuǎn)錄作用。
在其中冠狀動(dòng)脈心臟病是主要健康問題的人群中，婦女的該病發(fā)生率明顯地低于男人。在較年青年齡組，例如在35和44歲之間的男人和婦女中，這是特別肯定的事實(shí)。
一般來講，血漿脂蛋白代謝受性腺類固醇的循環(huán)濃度的影響。由于性腺狀況的變化或由于服用外源的性腺類固醇而引起的血清雌激素和雄激素濃度的改變是與血清脂蛋白含量的改變相關(guān)連的。受雌激素和雄激素影響的該變化一般支持下述看法即脂蛋白的性別差異是由于男人和婦女之間激素不同所造成的。
性腺類固醇與血漿脂蛋白之間的通常被人們接受的關(guān)系是雄激素降低HDL濃度而提高LDL，因此成為男人與婦女相比HDL含量低和LDL含量高的原因。而認(rèn)為雌激素對(duì)脂蛋白有相反的影響，也就是使HDL上升并使LDL降低。這些性類甾醇引起的脂蛋白濃度的差異被認(rèn)為是與男人相比，婦女的心血管疾病較低發(fā)生率的原因。在絕經(jīng)之后，婦女喪失了雌激素的保護(hù)作用，使心血管疾病的發(fā)生率增加到男性的水平。絕經(jīng)后服用雌激素的婦女，與同年齡不服用雌激素的婦女相比較，一般患心血管疾病的比例較低。雌激素(特別是口服時(shí))可降低血漿LDL含量并升高血漿HDL含量。
雌激素降低LDL含量和升高HDL含量的機(jī)理是不清楚的。一般來講，脂蛋白血漿濃度的變化是由于其合成速度或其分解代謝速度的變化引起的。例如，雌激素可能通過增加從血漿中清除LDL來降低LDL含量，因?yàn)樵趧?dòng)脈中雌激素可增加肝臟LDL受體的數(shù)量。
雖然雌激素對(duì)血清LDL具有有益的作用，甚至在極低濃度時(shí)也有這種有益作用，但是長(zhǎng)期用雌激素治療與多種疾病有連帶關(guān)系，包括增加了患子宮癌，或許還有乳腺癌的危險(xiǎn)，從而使許多婦女避免接受這種治療。近來建議的設(shè)法減少引起患上述癌危險(xiǎn)的治療方案，例如服用孕激素與雌激素的組合物，使患者經(jīng)受定期(子宮)出血，這對(duì)大多數(shù)年齡較大的婦女來說是不愿接受的。此外，合并應(yīng)用孕酮和雌激素看來要減弱雌激素引起的血清膽固醇降低作用。對(duì)于用與雌激素治療有關(guān)的明顯不希望產(chǎn)生的副作用的關(guān)切，支持了需要研究另一治療高血膽固醇的方法，該方法應(yīng)對(duì)血清LDL具有所希望的作用，但是沒有引起不希望有的作用。
通過應(yīng)用通常稱為抗雌激素的化合物以滿足上述要求的努力得到了有限的成功，這或許是由于這些化合物通常顯示出激動(dòng)劑/拮抗劑的混合性作用，這些抗雌激素化合物能與雌激素受體相互作用，和/或與已稱為抗雌激素結(jié)合位點(diǎn)(AEBS)的部位相結(jié)合。也就是說，雖然這些化合物可以拮抗雌激素與受體之間的相互作用，但是這些化合物本身可以對(duì)具有雌激素受體的那些組織(如子宮)引起雌激素應(yīng)答。因此，某些抗雌激素劑如三苯氧胺能引起與雌激素治療有關(guān)的同樣不良反應(yīng)。
本發(fā)明提供了無(wú)雌激素治療的有關(guān)不良反應(yīng)的降低血清LDL的方法，因此可以作為有效并可接受的治療高血膽固醇的方法。
本發(fā)明提供了降低血清膽固醇含量的方法，該方法包括給需要治療的病人服用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物， 其中R為氫;羥基;C1-C6烷氧基;式-O-C(O)-Ra基團(tuán)，這里Ra為氫，由氨基、鹵素、羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C7鏈烷酰氧基、氨基甲酰基和/或芳基任意取代的C1-C6烷基;或者Ra為由芳基任意取代的C1-C6鏈烯基;或者Ra為C3-C7環(huán)烷基;或者Ra為由羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或鹵素任意取代的芳基;或者Ra為-O-芳基，該芳基可由羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或鹵素任意地取代，或者R為式-O-SO2-Rb基團(tuán)，這里Rb可以是C1-C6烷基或者是由C1-C6烷基任意取代的芳基;或者R為氨基甲酰氧基，這里氮可以由C1-C6烷基取代一次或二次;或者R為式-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)基團(tuán)，這里Rc為一個(gè)鍵或C1-C6烷烴二基;
R1為鹵素，C1-C6烷基，由C1-C6烷基取代的C1-C7烷基，取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基，或者取代或未取代的C3-C7環(huán)烯基;
R2為氧或CH2;
R3為CH2或(CH2)2;
R4為 、CH2或一個(gè)鍵;和R5為由C1-C6烷基一次或二次任意取代的次氮基、氨基;或?yàn)樵贜-雜環(huán)上任意地具有選自N、O或S的另一雜原子的N-雜環(huán)。
用于描述式I化合物的一般化學(xué)術(shù)語(yǔ)具有它們常用的定義。例如，術(shù)語(yǔ)“烷基”本身或作為另一取代基的一部分的“烷基”意指具有所述數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基以及所指的較高的同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指由氧原子連接的具有所述數(shù)目碳原子的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，并且也包括支鏈結(jié)構(gòu)如異丙氧基和異丁氧基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C7鏈烷酰氧基”意指基團(tuán)-O-C(O)-Ra，其中Ra為氫或C1-C6烷基，并且包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，也包括支鏈異構(gòu)體如2，2-二甲基丙酰氧基和3，3-二甲基丁酰氧基。
當(dāng)R為式-O-C(O)-Rc-O-(C1-C6烷基)基團(tuán)時(shí)，該式包括如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基、甲氧基乙酰氧基、甲氧基丙酰氧基、甲氧基丁酰氧基、甲氧基戊酰氧基、甲氧基己酰氧基、乙氧基乙酰氧基、乙氧基丙酰氧基、乙氧基丁酰氧基、乙氧基戊酰氧基、乙氧基己酰氧基、丙氧基乙酰氧基、丙氧基丙酰氧基、丙氧基丁酰氧基等。
芳基包括例如苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，即就每個(gè)基團(tuán)而論它們可以是未被取代的，或者由羥基、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基單取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氯、氟、溴或碘。
當(dāng)R5為在N-雜環(huán)上可任意地具有選自N、O或S的另一雜原子的N-雜環(huán)時(shí)，它包括吡咯烷子基(pyrrolyidino)、哌啶子基、六亞甲亞氨基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、3-甲基吡咯烷基、3-甲基哌啶基、4-羥基哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2，3-二氫吲哚基和1，2，3，4-四氫異喹啉基。一般來講，含有氮原子的雜環(huán)基團(tuán)為五～六元環(huán)。
取代的C3～C7環(huán)烷基和取代的C3～C7環(huán)烯基是由C1-C6烷基、羥基、-O-C(O)Ra取代的基團(tuán)，這里Ra的定義同前和/或?yàn)檠醮鶊F(tuán)。所述基團(tuán)的實(shí)例有3-甲基環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)己基、3-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4-乙酰氧基環(huán)己基、4-苯甲酰氧基環(huán)己基、4-氧代環(huán)己基和2-甲基環(huán)庚基。
本發(fā)明提供的上述式Ⅰ化合物的具體實(shí)例包括如下(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基吡咯烷基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-硫代嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲磺酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)辛基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-(4-羥基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-(4-羥基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，
(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-仲丁基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙基氨基甲酰基)乙基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-嗎啉基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，
(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)丙基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]甲酮，和(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物可用于降低血清膽固醇含量。本發(fā)明提供的治療方法是給需要降低血清膽固醇含量的病人服用降低血清膽固醇含量有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。本發(fā)明方法包括醫(yī)療和/或(如果需要)預(yù)防治療。一般來講，可以將本發(fā)明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起進(jìn)行配制并壓成常用的口服給藥的片劑，或者配制成酏劑或溶液劑;或者通過肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。本發(fā)明化合物可以經(jīng)皮給藥。
式Ⅰ化合物可降低人的血清膽固醇含量。過量的血清膽固醇可以由各種各樣的病癥和疾病所引起，包括缺乏內(nèi)源性雌激素。如由于自然的、外科手術(shù)或其他過程而在婦女中引起的月經(jīng)停止后出現(xiàn)的以及具有性腺發(fā)育不全的患者中出現(xiàn)的內(nèi)源性雌激素缺乏。
本發(fā)明的方法還包括單獨(dú)地施用式Ⅰ化合物，或者結(jié)合施用式Ⅰ化合物與雌激素。本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)雌激素是指具有近似天然作用分子活性范圍的通常認(rèn)為是17β-雌二醇的任何化合物。所述化合物的實(shí)例包括雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、馬雌激素(從天然來源-Ayerst中分離出的共軛雌激素的工業(yè)制劑)等。
用于本發(fā)明方法的所有化合物可以按既定的或類似的方法制備，如美國(guó)專利4，133，814、4，418，068和4，380，635所詳述的方法，將它們收編在本申請(qǐng)中作為參考?？赡苄枰獙?duì)上述方法進(jìn)行改進(jìn)，以便適合具體取代基的反應(yīng)官能度。這些改進(jìn)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說既是顯而易見的又是容易確定的。
本發(fā)明上述式Ⅰ化合物或其鹽可以按下法制備，例如(a)使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，然后使如此得到的化合物(以式Ⅳ表示)與R5所示基團(tuán)反應(yīng)，
式Ⅱ中，R11為氫原子或低級(jí)烷基，R1的定義同上，式Ⅲ中，X1和X2各自為鹵原子，R2、R3和R4的定義同上，式Ⅳ中，R11、R1、R2、R3、R4和X2的定義同上;或者(b)使上述式Ⅱ化合物與式Ⅴ化合物反應(yīng)， 然后(c)需要時(shí)，將如此得到的式Ⅵ化合物中環(huán)上的R11轉(zhuǎn)變成未取代的或由羥基、酰氧基或N，N-二低級(jí)烷基取代的氨基甲酰氧基，然后需要時(shí)，將如此得到的化合物轉(zhuǎn)變成鹽， 上述方法(a)中的第一步是使上述式(Ⅱ)化合物與上述式(Ⅲ)化合物反應(yīng)。
該反應(yīng)可按本身已知的弗瑞德-克來福特?；磻?yīng)進(jìn)行。在特定的限度內(nèi)，該反應(yīng)可以在惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或其他鹵代烴;苯、氯苯或其他芳烴;石油醚、己烷或其他烷烴;硝基苯、硝基甲烷或其他硝基烴)中，于催化劑(如氯化鋁、溴化鋁、氯化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、氯化錫或其他路易斯酸)存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為約室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選溫度范圍是室溫至100℃。
相對(duì)于上述式Ⅱ化合物，上述式Ⅲ化合物的用量最好為每摩爾式Ⅱ化合物至少1摩爾，優(yōu)選1.1-5摩爾比例的式Ⅲ化合物。
關(guān)于催化劑的用量，每摩爾上述式Ⅱ化合物應(yīng)用的催化劑的量通常應(yīng)為至少1摩爾的比例，優(yōu)選為約1.5-10摩爾。
該反應(yīng)得到上述式Ⅳ化合物，然后使該化合物與胺(R5)反應(yīng)。
上述式Ⅳ化合物與胺(R5)之間的反應(yīng)通常在沒有溶劑或在惰性溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或其他醚;二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其他酰胺;苯、甲苯或其他芳烴;或二甲亞砜)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選溫度范圍是35℃至反應(yīng)混合物的回流溫度。
相對(duì)于上述式Ⅳ化合物，所述胺(R5)的用量為每摩爾式Ⅳ化合物應(yīng)用的胺(R5)的量為1摩爾，通常為約1.5-10摩爾是合適的。如果該反應(yīng)是在沒有溶劑存在下進(jìn)行的，那么可以應(yīng)用過量的胺(R5)，同時(shí)也將其用作為溶劑。
上述反應(yīng)最好在脫氧劑(如吡啶、三乙胺或其他有機(jī)堿，或碳酸鈣、碳酸鈉或其他無(wú)機(jī)堿)存在下進(jìn)行，但是通常應(yīng)用過量的上述胺，同時(shí)也將其用作為脫氧劑。
關(guān)于上述方法(b)，使上述式Ⅱ化合物與上述式Ⅴ化合物反應(yīng)。
該反應(yīng)可以按上述方法(a)中式Ⅱ化合物與上述式Ⅲ化合物之間反應(yīng)所述相同的方式進(jìn)行。
上述反應(yīng)得到其中在為本發(fā)明的目的的上述式Ⅰ化合物中R為氫原子或低級(jí)烷基的化合物，即上述式Ⅵ化合物，需要時(shí)可將該化合物轉(zhuǎn)變成上述式Ⅰ化合物(其中R為未取代的氨基甲酰氧基，或?yàn)橛闪u基、酰氧基或N，N-二低級(jí)烷基取代的氨基甲酰氧基)。
轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷是羥基的式Ⅰ化合物可以按下法進(jìn)行使其中R11為低級(jí)烷基的上述式Ⅵ化合物進(jìn)行脫烷基化反應(yīng)。
所述脫烷基化反應(yīng)通常可按下法進(jìn)行在惰性溶劑(如二氯甲烷、氯仿或其他鹵代烴;或苯、甲苯或其他芳烴)中，于乙硫醇、二甲硫或其他硫的化合物以及氯化鋁、三氟化硼或其他路易斯酸存在下，并在加熱(優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度)下完成。
轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷為酰氧基的上述式Ⅰ化合物可以容易的按下法進(jìn)行例如按已知方法使其中R為羥基的上述式Ⅰ化合物與?；u于吡啶中反應(yīng)使其?；?。
轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷為未取代或由N，N-二低級(jí)烷基取代的氨基甲酰氧基的上述式Ⅰ化合物也可以容易地按下法進(jìn)行例如使其中R為羥基的上述式Ⅰ化合物與取代或未取代的氨基甲酰氯于吡啶中反應(yīng)。
本發(fā)明上述式Ⅰ化合物中，其中R4為-CH2-的化合物也可以按另一方法制備，其中式Ⅶ化合物以下式表示
將式Ⅶ化合物按下法進(jìn)行還原，例如用氫化鋰鋁于四氫呋喃、二噁烷或其他溶劑中、在加熱并回流下進(jìn)行處理。所得到的化合物(式Ⅷ)可以容易地進(jìn)行氧化作用，例如使式Ⅷ化合物于吡啶中用三氧化鉻處理。
如果本發(fā)明的上述式Ⅰ化合物中R1為由羥基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基，那么該化合物可以按下法制得例如使其中R1為由氧代基團(tuán)取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的式Ⅰ化合物用硼氫化鈉或其他復(fù)合金屬氫化物于四氫呋喃或其他溶劑中進(jìn)行還原。
其中R1為由酰氧基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的式Ⅰ化合物可以按已知的方法制備使其中R1為由羥基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的式Ⅰ化合物進(jìn)行?；?。在該反應(yīng)中，如果式Ⅰ化合物中R為羥基，那么R也可以同時(shí)進(jìn)行酰化，并轉(zhuǎn)變成酰氧基。
本發(fā)明的原料上述式Ⅱ化合物可以按下述反應(yīng)式1合成
反應(yīng)式1 在以上反應(yīng)式中，Rd和Re各自為低級(jí)烷基，或者Rd與Re與和它們鍵連的碳原子結(jié)合在一起形成可以由氧代基團(tuán)或低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基。R11的定義同上。
其中Rd為由羥基或酰氧基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的式Ⅱ化合物可以按下法合成按與以上所述轉(zhuǎn)化式Ⅰ化合物中R1相同的方法，使其中R1為由氧代基團(tuán)取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿反應(yīng)生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽，藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于藥物化學(xué)中的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。生成所述鹽的常用無(wú)機(jī)酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可用由有機(jī)酸得到的鹽，可以應(yīng)用的有機(jī)酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因而所述藥學(xué)上適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、四鄰苯二甲酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。
此外，一些式Ⅰ化合物可與水或有機(jī)溶劑如乙醇形成溶劑化物。這些溶劑化物也打算應(yīng)用于本發(fā)明的方法中。
藥學(xué)上適用的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)而制得。通常使反應(yīng)物于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行混合。鹽通常約在約1小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中析出，可經(jīng)過濾分離，或按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨，堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及脂肪族和芳香族胺，脂肪族二胺和羥基烷胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、環(huán)己胺和乙醇胺。
與衍生它們的化合物比較，藥學(xué)上適用的鹽通常具有增強(qiáng)的溶解性能，因此常常更適用于配制如液體劑或乳劑。
藥用制劑可按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備。例如，可將單獨(dú)或與雌激素結(jié)合的化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進(jìn)行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物;粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;潤(rùn)濕劑如甘油;崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉;阻滯溶解劑如石蠟;吸收促進(jìn)劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂;吸附載體如高嶺土和膨潤(rùn)土;潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態(tài)聚乙基乙二醇。
單獨(dú)或與雌激素結(jié)合應(yīng)用的該化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑、或適于非腸道給藥的溶液劑，例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑給藥。此外，單獨(dú)或與雌激素結(jié)合應(yīng)用的該化合物也非常適合配制成持續(xù)釋放等劑型。該制劑也可這樣構(gòu)成，使他們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定的時(shí)間內(nèi)釋放活性成分。包衣、包膜和保護(hù)基質(zhì)可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制成。
根據(jù)本發(fā)明，降低血清膽固醇含量所需要的式Ⅰ化合物的具體劑量取決于疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑和有關(guān)因素，這些將由主治醫(yī)生確定。一般來講，每天可接受和有效的劑量為約0.1～約1000mg，更通常為200～約600mg。需治療的患者服用的上述劑量可為每天1次至約3次，或?yàn)榱擞行У亟档脱迥懝檀己啃枰?jīng)常地服用。一般來講，每天可接受的雌激素的有效劑量為約0.01～約4.0mg，更通常為約0.1～約2.0mg。需要治療的患者服用該劑量可為每天1次至約3次，或根據(jù)需要更經(jīng)常地服用。
本發(fā)明的方法可用于男人和婦女?；旧蠜]有雌激素反應(yīng)就應(yīng)該使男人應(yīng)用本發(fā)明的方法，而沒有雌激素或雌激素激動(dòng)劑的男子女性化反應(yīng)如男子女性型乳房的跡象。但是，本發(fā)明方法優(yōu)選用于婦女，更優(yōu)選用于雌激素缺乏的婦女。雌激素缺乏可能自然地出現(xiàn)，如絕經(jīng)后，或外科手術(shù)后。服用或長(zhǎng)期服用皮質(zhì)甾類藥物的患者和有性腺發(fā)育不全的患者也可應(yīng)用本發(fā)明的方法。
通常最好服用酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物，這在服用帶有堿基(如哌啶子基環(huán))的藥物中常用?？诜景l(fā)明化合物對(duì)老年人(如絕經(jīng)后的婦女)也是有利的。為此目的，以下口服劑型是適用的。
制劑在以下制劑中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊成分用量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流動(dòng)的粉末狀淀粉0-650硅氧烷流體(350厘沲)0-15將各成分混合，通過美國(guó)45號(hào)篩，裝填入硬明膠膠囊。
將各成分混合，壓成片劑。
另外，每片含0.1-1000mg活性成分的片劑按以下方法制備制劑2片劑成分用量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1
將活性成分、淀粉和纖維素通過美國(guó)45號(hào)篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后通過美國(guó)14號(hào)篩。將制備的顆粒于50°-60℃干燥，并通過美國(guó)18號(hào)篩。然后將預(yù)先通過美國(guó)60號(hào)篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓片，得到片劑。
每5ml含0.1-1000mg藥物的懸浮液按下法制備制劑3懸浮液成分用量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純化水至5ml將藥物通過美國(guó)45號(hào)篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調(diào)勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一部分水稀釋，并在攪拌下加入糊狀物中。然后加入足夠的水至所需體積。
以下非限制性的試驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明的方法。
試驗(yàn)方法本研究中用75天齡雌性Sprague Dawley大白鼠作試驗(yàn)(大白鼠體重范圍為225到275克，來自Charles River，Portage，MI)。大白鼠先由供貨方施行卵巢切除手術(shù)。手術(shù)后一周裝入懸掛的鐵絲籠內(nèi)，由船運(yùn)送而來。動(dòng)物飼養(yǎng)室內(nèi)室溫恒定在22.2±1.7℃，最小相對(duì)濕度為40%。室內(nèi)光周期為12小時(shí)光照，12小時(shí)黑暗，每天從早晨600開始光照。動(dòng)物可以無(wú)限制地?cái)z取食物(采用Teklad食物配餐，TD89222，含鈣0.5%、磷0.4%;Madison，WI)和水。在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)處理之前，使動(dòng)物有一周時(shí)間適應(yīng)上述條件。
將待測(cè)化合物在20%β-環(huán)糊精(CDX)中作成懸浮液，并以20% CDX作對(duì)照賦形劑。將17α-乙炔基雌二醇(購(gòu)自Sigma化學(xué)公司;St.Louis，MO)溶解于20% CDX內(nèi)，并用作該實(shí)驗(yàn)研究的內(nèi)標(biāo)。
在一周適應(yīng)期之后(即卵巢切除術(shù)后兩周)立即開始給藥待測(cè)化合物。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以管飼法分別經(jīng)口給予20% CDX、待測(cè)化合物(劑量為0.1～10mg/kg)，或17α-乙炔基-雌二醇(劑量為100μg/kg)，每天給藥一次，連續(xù)4天。在最后一次給藥的當(dāng)天晚上，使動(dòng)物禁食。第二天早晨，用Ketaset 和Rompun 混合麻醉劑(劑量分別為67mg/kg和6.7mg/kg)麻醉動(dòng)物，用心臟穿刺法采取血液樣品3ml。然后將動(dòng)物用CO2窒息處死，稱量并記錄動(dòng)物體重和子宮重量后，將子宮保存在Tris緩沖液(pH8.0)內(nèi)，直至用作嗜曙紅細(xì)胞過氧化物酶(EPO)活性測(cè)定。
酶分析測(cè)定之前，子宮一直保存在4℃。然后將子宮在50體積的50nM Tris緩沖液(含有0.005% Triton X-100)內(nèi)作成勻漿。向此Tris緩沖液內(nèi)加入0.01nM H2O2和10nM 鄰苯二胺(為最終濃度)后，在450nm處監(jiān)測(cè)吸收度的增加1分鐘。在反應(yīng)曲線起始的線性部分，測(cè)定15秒間隔的最大速度。
血液樣品在室溫下放置2小時(shí)使之凝固，然后以轉(zhuǎn)速3000rpm離心10分鐘，得到血清。借助一臺(tái)Boehringer Mannheim Diagnostics高效膽固醇測(cè)定儀測(cè)定血清膽固醇。簡(jiǎn)而言之，用一種微生物膽固醇酯酶，將膽固醇酯水解成為游離膽固醇和脂肪酸。然后將該膽固醇氧化成膽甾-4-烯-3-酮和H2O2再在過氧化物酶存在下與苯酚和4-氨基安替比林反應(yīng)，生成一種對(duì)醌亞胺染料，在500nm處用分光光度計(jì)對(duì)該產(chǎn)物作定量測(cè)定。然后可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算出膽固醇濃度。
各實(shí)驗(yàn)組均由5只動(dòng)物組成。對(duì)照組大白鼠和給藥組大白鼠的數(shù)據(jù)，通過一元方差分析法(one way analysis of variance(ANOVA))進(jìn)行比較。當(dāng)表明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差別時(shí)(p＜0.05)，再進(jìn)行因果分布測(cè)驗(yàn)(post-hoc range testing)(即Fishers PLSD測(cè)驗(yàn))。本發(fā)明化合物對(duì)血清膽固醇的影響概括來說。與未作手術(shù)處理、僅以賦形劑給藥的對(duì)照大白鼠相比較，大白鼠作卵巢切除術(shù)將引起血清膽固醇濃度增加。雌激素，以其有口服活性的乙炔基雌二醇(EE2)形式，對(duì)卵巢切除的大白鼠給藥，將引起血清膽固醇濃度以劑量依賴性方式降低。但是，雌激素也對(duì)子宮具有刺激作用，可使手術(shù)大白鼠子宮的重量接近未手術(shù)大白鼠子宮的重量。
在上述實(shí)驗(yàn)測(cè)定中，本發(fā)明化合物可引起血清膽固醇濃度以劑量依賴性方式降低。
實(shí)施例1向30mg(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮中加入1ml吡咯烷，將該混合物加熱回流1小時(shí)。混合物在減壓下濃縮，以蒸除吡咯烷，然后經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到28mg(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3，δ)0.94-2.47(12H，m)，2.55-2.79(4H，m)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.41(1H，m)，3.84(3H，s)，4.19(2H，t，J＝6Hz)，6.69-7.87(7H，m).
MS(m/z)449(M+)，84.
下列化合物可按與實(shí)施例1相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-羥基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(3-甲基哌啶基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(4-甲基哌啶基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
實(shí)施例2向0.2ml吡咯烷的THF溶液中加入49mg氫化鈉，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向其中加入54mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮，并將該混合物加熱回流10小時(shí)。加入水并用乙酸乙酯萃取，該萃取液經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到12mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3，δ)1.15-2.10(14H，m)，2.67-2.86(4H，m)，3.00(2H，t，J＝5.7Hz)，3.4(1H，m)，3.84(3H，s)，4.23(2H，t，J＝5.7Hz)，6.78-7.86(7H，m).
MS(m/z)463(M+)，84.
以下化合物可按與實(shí)施例2相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮。
實(shí)施例3將50mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮溶于5mlDMF中，加入20mg碘化鉀和0.5ml3-甲基哌啶，該混合物于大約40℃攪拌8小時(shí)，于室溫?cái)嚢?天，于大約50℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘余物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿)，得到31mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CKCL3，)0.87(3H，d，J＝5.7Hz)，1.01-2.76(17H，m)，2.73-3.11(5H，m)，3.84(3H，s)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，6.75-7.88(7H，m).
MS(m/z)491(M+)，112.
以下化合物可按與實(shí)施例3相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-嗎啉基)丙氧基]苯基]甲酮。
實(shí)施例4將88mg三氧化鉻加入5ml吡啶中，得到有均勻稀糊狀物的黃色溶液，向其中加入105mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲醇的吡啶溶液，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰，有機(jī)層用乙酸乙酯萃取后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到47mg(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15-2.09(16H，m)，2.30-2.57(6H，m)，2.62-2.96(4H，m)，3.84(3H，s)，6.78-7.79(7H，m).
MS(m/z)475(M+)，98.
以下化合物可按與實(shí)施例4相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮。
實(shí)施例5將50mg(6-甲氧基-2-(4-氧代環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于4ml甲醇和0.5mlTHF中，并用冰冷卻。加入6mg硼氫化鈉，該混合物于0℃攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，有機(jī)層經(jīng)乙酸乙酯萃取，然后用水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶液。所得的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到32mg(6-甲氧基-2-(4-羥基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3)1.10-2.20(14H，m)，2.60-3.00(4H，m)，3.06(2H，t，J＝6Hz)，3.60(2H，m)，3.85(3H，s)，4.41(2H，t，J＝6Hz)，6.70-7.30(5H，m)，7.80(2H，d，J＝9Hz).
MS(m/z)493(M+)，382，323，98.
實(shí)施例6向20ml二氯甲烷中加入200mg氯化鋁，于0℃在該混合物攪拌時(shí)，滴加0.3ml草酰氯的10ml二氯甲烷溶液，并于0℃攪拌10分鐘。滴加100mg4-苯基丁基吡咯烷的2ml二氯甲烷溶液，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入水，有機(jī)層用二氯甲烷萃取，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮。將殘余物溶于20ml二氯甲烷中，加入100mg6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩和200mg氯化鋁，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。于25℃或低于25℃，向反應(yīng)混合物中加入1mlTHF、0.3ml20%鹽酸和1ml水，隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以堿化該溶液，有機(jī)層用二氯甲烷萃取，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶正己烷＝1∶5)，得到54mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)丙基]苯基]甲酮。
MS(m/z)489(M+)，113。
以下化合物可以按與實(shí)施例6相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲基氨基甲酰基)丙基]苯基]甲酮。
實(shí)施例7將35mg(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮溶于5ml二氯甲烷中，加入65mg氯化鋁和0.03ml乙硫醇，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入0.3mlTHF、0.075ml20%鹽酸和0.3ml水，隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以堿化該溶液，有機(jī)層用乙酸乙酯萃取，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到21mg(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.24-2.27(8H，m)，2.37(6H，s)，2.81(2H，t，J＝5.5Hz)，4.18(2H，t，J＝5.5Hz)，，6.68-7.87(7H，m).
MS(m/z)409(M+)，58.
以下化合物可按與實(shí)施例7相同的方法合成。
(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-羥基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(4-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(1-甲基環(huán)辛烯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(3-甲基哌啶基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-嗎啉基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-(4-羥基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]苯基]甲酮。
實(shí)施例8將27mg(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于1ml吡啶中，加入0.1ml苯甲酰氯，將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰，將該系統(tǒng)攪拌1小時(shí)。有機(jī)層用乙酸乙酯萃取，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，所得的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到37mg(6-苯甲酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.17-1.96(16H，m)，2.62-2.73(4H，m)，2.92(2H，t，J＝5.6Hz)，4.25(2H，t，J＝5.6Hz)，6.98-8.22(12H，m).
MS(m/z)567(M+)，98.
以下化合物可按與實(shí)施例8相同的方法合成。
(6-二甲基氨基甲酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲酰氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲酰氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲酰氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮。
實(shí)施例9將10mg(6-羥基-2-(4-羥基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮、0.5ml乙酐和0.5ml吡啶的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰，將該系統(tǒng)攪拌30分鐘，隨后有機(jī)層用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到5mg[6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H＝NMR(CDCL3，)1.10-2.20(14H，m)，2.01(3H，s)，2.31(3H，2)，2.60-2.90(4H，m)，3.03(2H，t，J＝6Hz)，4.36(2H，t，J＝6Hz)，4.70(1H，m)，6.80-7.60(5h，m)，7.80(2H，d，J+8.8Hz).
MS(m/z)563(M+)，452，434，393，351，309，98.
以下化合物可按與實(shí)施例9相同的方法合成。噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
權(quán)利要求
1.適用于降低血清膽固醇含量的藥物制劑，該藥物制劑包含作為活性成分的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物， 其中R為氫；羥基；C1-C6烷氧基；式-O-C(O)-Ra基團(tuán)，這里Ra為氫，由氨基、鹵素、羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C7鏈烷酰氧基、氨基甲酰基和/或芳基任意取代的C1-C6烷基；或者Ra為由芳基任意取代的C1-C6鏈烯基；或者Ra為C3-C7環(huán)烷基；或者Ra為由羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或鹵素任意取代的芳基；或者Ra為-O-芳基，該芳基可由羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或鹵素任意地取代，或者R為式-O-SO2-Rb基團(tuán)，這里Rb可以是C1-C6烷基或者是由C1-C6烷基任意取代的芳基；或者R為氨基甲酰氧基，這里氮可以由C1-C6烷基取代一次或二次；或者R為式-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)基團(tuán)，這里Rc為一個(gè)鍵或C1-C6烷烴二基；R1為鹵素，C1-C6烷基，由C1-C6烷基取代的C1-C7烷基，取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基，或者取代或未取代的C3-C7環(huán)烯基；R2為氧或CH2；R3為CH2或(CH2)2；R4為 、CH2或一個(gè)鍵；和R5為由C1-C6烷基一次或二次任意取代的次氮基、氨基；或?yàn)樵贜-雜環(huán)上任意地具有選自N、O或S的另一雜原子的N-雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中R1為具有下式的基團(tuán)， 或?yàn)榭捎蒀1-C6烷基或羥基取代的有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述化合物為(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述化合物為(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，或(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述化合物為(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，或(6-乙酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
全文摘要
降低血清膽固醇含量的方法，該方法包括給需要治療的病人服用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，其中R、R
文檔編號(hào)A61K31/435GK1105362SQ9411717
公開日1995年7月19日 申請(qǐng)日期1994年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月15日
發(fā)明者H·U·布賴恩特, T·A·格里斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司