專利名稱:具有低分子量多元醇和緩沖劑的潤(rùn)濕介質(zhì)的制作方法
具有低分子量多元醇和緩沖劑的潤(rùn)濕介質(zhì)
發(fā)明領(lǐng)域
背景
已知具有親水涂層的涂層醫(yī)療裝置，例如用于引入人體腔(如血管、消化器官和泌尿系統(tǒng))中的導(dǎo)管。在引入該裝置期間，該涂層是以最小限度而被施用到被引入的那一部分表面上或與例如粘膜接觸。而這樣的一種涂層在干燥時(shí)并不特別光滑，在引入人體之前將其用水溶脹時(shí)，它可以變得極其光滑。因此該親水涂層保證了對(duì)于組織具有最小損傷的基本上無(wú)痛的引入。
授予戈登(Gordon)的美國(guó)專利號(hào)3，967，728披露了一種用于在使用前沉積到未涂覆導(dǎo)管上并且使其潤(rùn)滑的無(wú)菌潤(rùn)滑劑的用途。
WO 86/06284 (Astra Meditech Aktiebolag)披露了用于涂覆導(dǎo)管的潤(rùn)濕和儲(chǔ)存裝置，其中可以使用水或包含食鹽和可能殺菌的化合物或其他添加劑的水來(lái)潤(rùn)濕涂層。
WO 94/16747披露了在一種表面上、尤其是在醫(yī)療裝置(例如導(dǎo)尿管)的表面上的具有改進(jìn)的水分保持的親水涂層，該涂層是通過(guò)將結(jié)合形成該親水涂層的多個(gè)組分的至少一種溶液以一個(gè)或多個(gè)加工步驟施用到該表面上來(lái)制備的。當(dāng)形成該親水涂層時(shí)，在最終步驟過(guò)程中，用一種滲透促進(jìn)劑(osmolality promoting agent)涂覆該表面,該滲透促進(jìn)劑被溶解在或乳化在該溶液中或在有待施用的最終溶液中。
最新現(xiàn)有技術(shù)開發(fā)了用于剛好在使用在其上施用這些涂層的醫(yī)療裝置之前快速溶脹的涂層。然而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，當(dāng)這些涂層被儲(chǔ)存在水中持續(xù)一個(gè)延長(zhǎng)的時(shí)期，特別是在使用輻照或高壓處理滅菌之后，大多數(shù)親水涂層失去它們的保水作用并且摩擦系數(shù)增加。
在EP I 131 112中說(shuō)明了當(dāng)與包含親水聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)的水溶液接觸時(shí)通過(guò)進(jìn)行具有親水涂層的醫(yī)療裝置的滅菌可以顯著增加保水作用并且可以保持低的初始摩擦系數(shù)。因此，當(dāng)用這樣一種聚合物溶液潤(rùn)濕時(shí)，在暴露于使用輻射的滅菌的過(guò)程中，這些親水聚合物似乎保護(hù)了上述特性。
然而，對(duì)于提供具有親水涂層的滅菌醫(yī)療裝置的方法仍然存在著需要。概述
本申請(qǐng)披露的是，作為用于親水涂覆導(dǎo)管的溶脹介質(zhì)的一部分的低分子量多元醇將這些導(dǎo)管的變干時(shí)間(dry-out time)從幾分鐘延長(zhǎng)到10分鐘以上。然而，具有水和1%-20%甘油的滅菌親水涂覆導(dǎo)管導(dǎo)致在滅菌和儲(chǔ)存以后的pH降低?？梢酝ㄟ^(guò)將緩沖劑添加到溶脹介質(zhì)中來(lái)防止pH下降。
詳細(xì)披露
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及包括親水涂層的一種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置在滅菌時(shí)同時(shí)與一種溶脹介質(zhì)接觸，所述溶脹介質(zhì)包括
a) 一種低分子量多元醇；以及
b) 一種分開的緩沖劑。
一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案涉及包括醫(yī)療裝置的滅菌設(shè)備，該醫(yī)療裝置包括與溶脹介質(zhì)接觸的親水涂層，該溶脹介質(zhì)包括
a) 一種低分子量多元醇；以及[0016]b) 一種分開的緩沖劑。
其中當(dāng)所述設(shè)備與所述液體接觸時(shí)已經(jīng)使用輻照滅菌。
在這種結(jié)構(gòu)中的裝置可以儲(chǔ)存至少2年，同時(shí)保持對(duì)于醫(yī)療裝置而言重要的干透時(shí)間和摩擦因子。
醫(yī)療裝置可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成導(dǎo)管、內(nèi)窺鏡、喉鏡、喂食管、引流管、導(dǎo)絲、避孕套、尿套、阻擋涂層、支架和其他植入物、體外血管(extra corporeal bloodconduit)、膜、血液過(guò)濾器、循環(huán)輔助裝置、傷口護(hù)理敷料、以及造口袋。目前最相關(guān)的醫(yī)療裝置或醫(yī)療裝置元件是導(dǎo)管和套管元件，特別是導(dǎo)尿管。
大量用于生產(chǎn)用于改進(jìn)導(dǎo)管或其他醫(yī)療裝置的光滑性(slipperiness)的親水表面涂層的方法是已知的。這些方法最通?；谝韵率聦?shí)在具有中間干燥和固化的一 個(gè)或多個(gè)加工階段的過(guò)程中，有待配備有親水表面涂層的基質(zhì)用一個(gè)或多個(gè)(最通常是兩個(gè))層來(lái)涂覆，這些層以不同的方式彼此反應(yīng)，例如通過(guò)輻照、通過(guò)紫外光引發(fā)的聚合反應(yīng)、通過(guò)接枝聚合、通過(guò)形成聚合物間的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、或者通過(guò)直接化學(xué)反應(yīng)。已知的親水涂層及其應(yīng)用方法披露于例如在丹麥專利號(hào)159，018，公開的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P 0389632、EP 0379156、和EP 0454293，歐洲專利號(hào)EP 0093093B2，英國(guó)專利號(hào)1，600，963，美國(guó)專利號(hào) 4，119，094,4, 373，009,4, 792，914,5, 041，100 和 5，120，816 中，以及在 PCT 公開號(hào) WO90/05162 和 WO 91/19756 中。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該親水涂層是一種PVP涂層。這樣的一種涂層含有結(jié)合到該醫(yī)療裝置上的PVP。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，輻照滅菌是通過(guò)或Y-輻照(貝塔或伽馬輻照)來(lái)進(jìn)行的。
該溶脹介質(zhì)將優(yōu)選包括兩種重要組分低分子量多元醇和緩沖劑。
低分子量多元醇優(yōu)選選自甘油和低分子量二醇的清單，優(yōu)選具有低于200g/mol的分子量，例如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、雙丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、以及I，5-戊二醇。這些吸濕性的、不揮發(fā)化合物含有2-3個(gè)羥基，這些羥基可以與涂層中的極性PVP形成強(qiáng)的氫鍵，并且因此使涂層增塑并且保持其光滑(即使涂層中的水逐漸蒸發(fā))。
優(yōu)選的是使該低分子量多元醇具有1%至5%、更優(yōu)選I % -3%的濃度。
本發(fā)明的一個(gè)方面與普遍觀點(diǎn)相反，普遍觀點(diǎn)是在滅菌和隨后的水中儲(chǔ)存過(guò)程中，需要在溶脹介質(zhì)中的親水聚合物(具有顯著高于200g/mol的分子量)來(lái)保護(hù)涂層。目前的數(shù)據(jù)教導(dǎo)的是，這樣的聚合物是不需要的。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種無(wú)需親水聚合物的溶脹介質(zhì)。也就是說(shuō)，溶脹介質(zhì)包括小于3%，例如小于2%，或甚至小于1%的親水聚合物。
在儲(chǔ)存期間，某種聚合物可能從涂層釋放到溶脹介質(zhì)中。然而，在或Y-滅菌過(guò)程中，這不足以保護(hù)涂層。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在密封包裝時(shí)，確定了在從涂層釋放之前的親水聚合物的量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖劑是一種非聚合物緩沖劑。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，溶脹介質(zhì)并不含有無(wú)緩沖容量的親水聚合物。即，溶脹介質(zhì)并不包括選自下組的親水聚合物，該組由以下各項(xiàng)組成聚(甲基)丙烯酸酯；具有或不具有N-烷基取代的聚(甲基)丙烯酰胺；聚(乙烯醇)；部分皂化的聚(乙酸乙烯酯)；聚(乙二醇)；聚(乙二醇-丙二醇共聚物) ’聚(乙二醇)-聚(丙二醇)嵌段共聚物；乙二醇與其他1，2-環(huán)氧化物單體(例如I-環(huán)氧丁烷、順式和反式2-環(huán)氧丁烷、環(huán)氧環(huán)戊烷、環(huán)氧環(huán)己烷、和氧化苯乙烯)的共聚物和嵌段共聚物 ’聚(乙烯基甲基醚) ’聚(2-乙基-4，5-二氫噁唑K例如作為不同分子量的從ISP公司可得的Aquazol)和其他多種2_取代的聚(4，5_ 二氫噁唑) ’聚(2-乙烯基-I-(3-磺丙基)吡啶鎗內(nèi)鹽)；聚(2-乙烯基-I-(4-磺丁基)吡啶鐵內(nèi)鹽)；聚(2_甲基_5_乙稀基-I-(3_橫丙基)卩比唳鐵內(nèi)鹽)；聚(4_乙稀基-I-(3_橫丙基)卩比唳鐵內(nèi)鹽)；聚(4_乙稀基-I-(4_橫丁基)卩比唳鐵內(nèi)鹽)；聚(N, N-二甲基-N-2-甲基丙烯酰氧乙基-N_(3-磺丙基)銨內(nèi)鹽)；聚(隊(duì)^二甲基-^3-甲基丙烯酰胺基丙基-N-(3-磺丙基)銨內(nèi)鹽)；聚(N，N- 二乙基-N-甲基丙烯酰氧乙氧基乙基-N-(3-磺丙基)銨內(nèi)鹽)；聚(4-乙烯基-N-甲基吡啶鎗-對(duì)苯乙烯磺酸鹽共聚物)；聚(N，N，N-三甲基-N-3-甲基丙烯酰胺基丙基銨-2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸鹽共聚物) ’聚(甲基丙烯酰氧乙基三甲基銨-2-甲基丙烯酰氧乙磺酸鹽共聚物) ’聚(N-氧化物)(例如聚(2-乙烯吡啶-N-氧化物)和聚(4-乙烯吡啶-N-氧化物))；聚(乙烯基磺酸)及其鹽；聚(苯乙烯磺酸)及其鹽 ’聚(2-甲基丙烯酰氧乙磺酸)及其鹽 ’聚(3-甲基丙烯酰氧-2-羥丙磺酸)及其鹽 ’聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸)及其鹽；聚(3-乙烯氧基丙磺酸)及其鹽；聚氨基甲?；撬岬柠}；磺化的乙烯-丙烯-二烯三聚物的鹽；聚(具有一價(jià)或二價(jià)陰離子的4-乙烯基芐基三甲基銨鹽)；聚(具有一價(jià)或二價(jià)陰離子的二烯丙基二甲基銨鹽)；聚(具有一價(jià)或二價(jià)陰離子的二烯丙基二乙基銨鹽)；聚(具有一價(jià)或二價(jià)陰離子的甲基丙烯酰氧乙基三甲基銨鹽)；聚(具有一價(jià)或二價(jià)陰離子的甲基丙烯酰氧乙基三乙基銨鹽)；聚(具有一價(jià)或二價(jià)陰離子的甲基丙烯酰氧丙基三甲基銨鹽)；聚(具有一價(jià)或二價(jià)陰離子的甲基丙烯酰氧丙基三乙基銨鹽) ’聚(具有一價(jià)或二價(jià)陰離子的N-烷基-2-乙烯基吡啶鎗鹽)；聚(具有一價(jià)或二價(jià)陰離子的N-烷基-4-乙烯基吡啶鹽)；以及含有具有一價(jià)或二價(jià)陰離子的反離子的四燒基銨基團(tuán)的聚氨酯離聚物，如在Encyclopedia of Polymer Scienceand Engineering (聚合物科學(xué)與工程百科全書),編輯H. F. Mark (馬克)、Ν· M. Bikales (t匕卡爾斯)、C. G. Overberger (奧弗貝格)、和G. Menges (門格斯)，第2版,第13卷,292-4頁(yè)，Wiley-Interscience,紐約，1988中所說(shuō)明的。用于這些鹽的陽(yáng)離子、以及這些一價(jià)或二價(jià)陰離子應(yīng)當(dāng)不具有在2. 5與8. 9之間的pKa值，這樣它們不影響在pH 4. O與7. 4之間的緩沖劑組分的緩沖容量。針對(duì)這些鹽的適當(dāng)?shù)年?yáng)離子包括四烷基銨、三烷基銨、二烷基銨、單烷基銨、銨、堿金屬(即鋰、鈉、鉀、等)、堿土金屬(即鎂、鈣、等)、以及一些三價(jià)金屬(即鈧、釔、鑭、等)。適當(dāng)?shù)囊粌r(jià)陰離子包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸根、高氯酸根、氯酸根、溴酸根、碘酸根、亞氯酸根、硫氰酸根、硫酸氫根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根、以及對(duì)甲苯磺酸根。適當(dāng)?shù)亩r(jià)陰離子包括硫酸根、硫代硫酸根、以及碳酸根。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶脹介質(zhì)不包括選自不具有羧酸基團(tuán)的多糖類(可能在滅菌過(guò)程中部分水解，以改進(jìn)溶解度并且避免膠凝作用)組成的組的親水聚合物，這些多糖例如瓊脂糖；τ-、κ-、λ-、μ-、和ν-角叉菜膠、以及紅藻膠；瓜爾豆膠(guaran gum);刺槐豆膠；羅望子粉；小核菌多糖；裂裙多糖；假黑曲多糖；黑曲霉多糖；異地衣聚糖；直鏈淀粉；支鏈淀粉；淀粉及其烷基化的衍生物(例如羥乙基淀粉)；糖原；普魯蘭多糖；右旋糖酐；胼胝質(zhì)；可得然膠；茯苓聚糖；昆布多糖；地衣多糖；纖維素及其烷基化衍生物(例如羥乙基纖維素或羥丙基纖維素)；石耳素；甲殼質(zhì)的烷基化衍生物(例如羥乙基甲殼素)；菊糖；果聚糖；α-I-阿拉伯呋喃糖(例如木吡喃阿拉伯呋喃糖(xylopyranoarabinofuranan)) ； β -D-半乳聚糖(例如阿拉伯半乳聚糖,例如來(lái)自落葉松屬的種類)；ct-D-甘露聚糖(例如木甘露聚糖；阿拉伯木甘露聚糖(arabinoxylomannan);鼠李甘露聚糖(rhamnomannan);葡甘露聚糖；半乳糖呋喃甘露聚糖(galactofuranomannan))；β-D-甘露聚糖(例如半乳糖甘露聚糖)；以及β-D-木聚糖(例如紅藻聚糖和阿拉伯木聚糖)。
與生物負(fù)荷有關(guān)，理想地，溶脹介質(zhì)的pH應(yīng)當(dāng)盡可能低，但是大約為4的pH值從生產(chǎn)時(shí)間到滅菌時(shí)間都起著很好的作用。緩沖容量(并且因此是緩沖劑濃度)應(yīng)當(dāng)保持盡可能低，因?yàn)楦呔彌_容量與小傷口中的疼痛水平相關(guān)，并且同樣的情況可能適用于在其尿道 中具有小擦傷的導(dǎo)管使用者。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在高涂層穩(wěn)定性(pH>3. 7)、低生物負(fù)荷(pH盡可能低，但是pH值4起著良好的作用)、和低緩沖容量(從pH 4到pH 7.4低于41111)的沖突性需求之間的適當(dāng)折衷。
適合的分開的緩沖劑，優(yōu)選是用于添加至低分子量多元醇的非聚合物緩沖劑，應(yīng)當(dāng)具有至少一個(gè)適合的酸強(qiáng)度常數(shù)Ka，其中&在2與6之間，例如在2. 5與5. 5之間，并且更優(yōu)選在2. 7與5之間。對(duì)于在水中的酸堿平衡HA= H + A_，Ka和pKa定義如下
Ka= [H+] X [A-] / [HA] ；pKa=-log10 (Ka)
最?。?^值2. 7保證了在pH 3. 7(這是在滅菌和隨后的儲(chǔ)存過(guò)程中的最小容許pH)時(shí)的合理緩沖容量。相反地，pKa值5. O保證了在4. O的優(yōu)選起始pH時(shí)的合理緩沖容量。滿足這些要求的緩沖劑包括一元羧酸類，例如甲酸(pKa=3. 75)、乙酸(4. 75)、丙酸(4. 87)、3-羥基丙酸(3. 73),2, 3- 二羥基丙酸(3. 64)、葡糖酸(3. 56)、苯甲酸(4. 19)、順式肉桂酸(3. 89)、反式肉桂酸(4. 44)、乳酸(3. 85)、扁桃酸(3. 85)、乙醇酸(3. 83)、苯乙酸(4. 28)、鄰氯苯甲酸(2. 92)、間氯苯甲酸(3. 82)、對(duì)氯苯甲酸(3. 98)、1_萘甲酸(3. 70)、2_萘甲酸(4. 17)、鄰甲基苯甲酸(3. 91)、間甲基苯甲酸(4. 27)、對(duì)甲基苯甲酸(4. 36)、N-乙酰甘氨酸(3. 67)、以及馬尿酸(3. 80) ;二羧酸類，例如草酸(pKal=l. 23、pKa2=4. 19)，丙二酸(pKal=2. 83、pKa2=5. 69)，琥珀酸(pKal=4. 16、pKa2=5. 61)，戊二酸(pKal=4. 31、pKa2=5. 41)，己二酸(pKal=4. 43、pKa2=5. 41)，庚二酸(pKal=pKa2=4. 71)，鄰苯二甲酸(pKal=2. 89、pKa2=5. 51)，間苯二甲酸(pKal=3. 54、pKa2=4. 60)，對(duì)苯二甲酸(pKal=3. 51、pKa2=4. 82)，I, I-環(huán)己烷二羧酸(pKal=3. 45、pKa2=6. !^,蘋果酸化!^^·^、？!^；^· 11), α -酒石酸(pKal=2. 98、pKa2=4. 34),內(nèi)消旋酒石酸(pKal=3. 22、pKa2=4. 82)，衣康酸(pKal=3. 85、pKa2=5. 45)，以及富馬酸(pKal=3. 03、pKa2=4. 44);三羧酸和四羧酸類，例如檸檬酸(pKal=3. 14、pKa2=4. 77、pKa3=6. 39)和 I, 2，3，4- 丁烷四羧酸(pKal=3. 36、pKa2=4. 38、pKa3=5. 45、pKa4=6. 63);氨基酸類，例如色氨酸(pKal=2. 83、pKa2=9. 39)，天冬氨酸(pKal=l. 88、pKa2=3. 65、pKa3=9. 60)，谷氨酸(pKal=2. 19、pKa2=4. 25、pKa3=9. 67)，氨茴酸(鄰氨基苯甲酸；pKal=2. 11、pKa2=4. 95)，間氨基苯甲酸(4. 78)，對(duì)氨基苯甲酸(pKal=2. 50、pKa2=4. 87)，谷胱甘肽(3. 59)，甘氨酰甘氨酸(3. 14)，甘氨酰甘氨酰甘氨酸(pKal=3. 23，pKa2=8. 09), N-苯基甘氨酸(pKal=l. 83，pKa2=4. 39),肌肽(β -丙氨酰組氨酸;pKal=2. 73、pKa2=6. 87、pKa3=9. 73)，煙酸(3-吡啶羧酸；4. 85) ),4-吡啶羧酸(4. 96);氨基磺酸，例如間氨基苯磺酸(3. 73)，和磺胺酸(對(duì)氨基苯磺酸；3. 23);以及無(wú)機(jī)酸類，例如氫氟酸(3. 45)，氰酸(3. 92)，和亞硝酸(3. 37)。多數(shù)pKa值來(lái)自不同版本的CRC化學(xué)物理手冊(cè)(CRC Handbook of Chemistry and Physics),由化學(xué)橡膠公司(TheChemical Rubber Company)出版。
優(yōu)選的分開的緩沖劑具有
I.在起始pH 4. O與最小容許pH 3. 7之間的盡可能高的緩沖容量，以防止pH在β滅菌和儲(chǔ)存過(guò)程中落入這一范圍。2.在pH 4. O與pH 7. 4之間盡可能低的緩沖容量，以使具有尿道損傷的使用者的痛感降到最低限度。
因此尤其優(yōu)選的緩沖劑包括具有pKa值在3. 7與4. O之間的僅有一個(gè)緩沖活性基團(tuán)的化合物，例如一元羧酸，甲酸、順式肉桂酸、乳酸、3-羥基丙酸、扁桃酸、乙醇酸、I-萘甲酸、鄰甲基苯甲酸、間氯苯甲酸、對(duì)氯苯甲酸、N-乙酰甘氨酸、馬尿酸、間氨基苯磺酸、以及無(wú)機(jī)氰酸。具有若干緩沖活性基團(tuán)(例如二元、三元或多元酸，或氨基酸)的特別優(yōu)選的緩沖劑包括這樣的化合物，這些化合物具有在3. 7與4. O之間的一個(gè)或若干pKa值，并且其他pKa值小于3. 7或大于8. 9 (這樣在4. O與7. 4之間的緩沖容量是可以忽略的)，例如天冬氨酸和谷胱甘肽。
具有低于3. 7的最大pKa值的緩沖劑是較不優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈冊(cè)趐H 4. O時(shí)具有相當(dāng)?shù)偷木彌_容量。然而，如果在PH 4. O與.4之間的非常低的緩沖容量是最重要的，那么具有低于3. 7的最大pKa值的緩沖劑是理想的；這些緩沖劑包括2，3- 二羥基丙酸、葡糖酸、鄰氯苯甲酸、甘氨酰甘氨酸、磺胺酸、氫氟酸和亞硝酸。具有若干緩沖活性基團(tuán)的略不優(yōu)選的緩沖劑包括這樣的化合物，這些化合物具有低于3. 7的一個(gè)或若干pKa值，并且其他pKa值大于8. 9，例如色氨酸。
具有在4. O與8. 9之間的一個(gè)或若干pKa值的緩沖劑是較不優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈冊(cè)?br>4.O與8. 9之間的緩沖容量并不非常促成pH在3. 7與4. O之間的穩(wěn)定作用，同時(shí)可能顯著引起使用者的痛感。然而，使用這些緩沖劑之一仍然比完全不使更好，這些緩沖劑包括乙酸、丙酸、苯甲酸、反式肉桂酸、苯乙酸、2-萘甲酸、間甲基苯甲酸、對(duì)甲基苯甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對(duì)苯二甲酸、1，I-環(huán)己烷二羧酸、蘋果酸、α -酒石酸、內(nèi)消旋酒石酸、衣康酸、富馬酸、檸檬酸、1，2，3，4- 丁烷四羧酸、谷氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酸、氨茴酸、間氨基苯甲酸、對(duì)氨基苯甲酸、N-苯基甘氨酸、肌肽、煙酸、以及4-吡啶羧酸。
按照本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量了溶脹介質(zhì)的緩沖容量β ,參見例如Niels Linnet (尼爾斯林內(nèi)特)，“pH measurements in theory and practice”，第一版，雷度米特 A/S(Radiometer A/S),哥本哈根，1970
β =db/dpH
其中db是導(dǎo)致溶液中pH變化dpH所需的每升溶脹介質(zhì)的強(qiáng)堿量(按摩爾測(cè)量)。例如，如果在20mL的某種溶脹介質(zhì)中需要O. 13mL O. IM NaOH (=0. 013mmol=13 μ mol)使pH從7. 40升高至7. 94，那么在pH 7. 67 (7. 40和7. 94的平均值)時(shí)的緩沖容量β為
β (7. 67) =db/dpH= (O. 65 μ mol/mL NaOH) / (7. 94-7. 40) = 1. 2 μ mo I /(pHXmL) =1. 2mM/pH
因此，以某一量升高pH所需的NaOH越多，那么緩沖容量就越高。根據(jù)理論，緩沖活性物質(zhì)的最大緩沖容量是在PH=基團(tuán)的pKa時(shí)發(fā)現(xiàn)，并且等于緩沖活性基團(tuán)濃度的0. 576倍。[0046]以下緩沖容量數(shù)據(jù)被呈現(xiàn)為促使ImL溶脹介質(zhì)從pH 4. O到7. 4所需的NaOH的微摩爾數(shù)。該緩沖容量的單位是μ mol/mL=mmol/L=mM。在一些情況下,緩沖容量被測(cè)量為促使ImL溶脹介質(zhì)從pH 7. 4到4. O所需的HCl的微摩爾數(shù)。用NaOH和HCl滴定在原則上應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生完全相同的緩沖容量，但是實(shí)際上從HCl滴定測(cè)量的緩沖容量略高于從NaOH滴定測(cè)量的緩沖容量。這是因?yàn)樵贖Cl滴定時(shí)pH從高移動(dòng)到低，即從堿性溶液到酸性溶液，難以防止堿性樣品從空氣吸收C02。如以上所述，在堿性樣品中CO2將轉(zhuǎn)化為緩沖活性的CO廣或HC03_，并且這將引起人為的緩沖容量的高讀數(shù)。然而，控制測(cè)量顯示在本系統(tǒng)中這是沒有問題的。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，在從pH 4至pH 7. 4的間隔中，分開的緩沖劑的緩沖容量低于8mM，例如低于7mM，優(yōu)選低于6mM，或甚至5mM，最優(yōu)選低于4mM。
實(shí)例
實(shí)例I :干透時(shí)間測(cè)量
材料
150個(gè)具有交聯(lián)的、穩(wěn)定的PVP涂層的干燥男用SpeediCath CH14聚氨酯導(dǎo)管
用于所有導(dǎo)管的不透水和蒸氣的包裝
甘油
蒸餾水
溶脹介質(zhì)
I 0g 甘油和 IOOOml 蒸餾 H2O
II 50g 甘油和 IOOOml 蒸餾 H2O
III :IOOg 甘油和 IOOOml 蒸餾 H2O
IV IOg 甘油和 IOOOml 蒸餾 H2O
V 30g 甘油和 IOOOml 蒸餾 H2O
步驟
用IOml的溶脹介質(zhì)I-V逐一包裝30個(gè)單涂層CH14男用導(dǎo)管。然后使用2X27. 5kGy的電子束(β )輻照而將它們滅菌。
立即測(cè)試一些導(dǎo)管，而其他導(dǎo)管在測(cè)試前分別儲(chǔ)存在40° C下I或3個(gè)月，相應(yīng)在20° C下儲(chǔ)存4或12個(gè)月(Qltl值為2)。
分析
通過(guò)在時(shí)間O分鐘時(shí)垂直懸掛多個(gè)導(dǎo)管，然后主觀確定當(dāng)涂層轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)粘而不是光滑時(shí)的時(shí)間而發(fā)現(xiàn)干透時(shí)間。使用秒表確定該時(shí)間，直至10分鐘的最大值。
結(jié)果
表I在用溶脹介質(zhì)中的不同濃度的甘油滅菌之后，在40° C儲(chǔ)存1、2和3個(gè)月之后的滅菌導(dǎo)管的干透時(shí)間
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)療裝置，包括一個(gè)親水涂層，該涂層在與一種溶脹介質(zhì)接觸時(shí)被滅菌，該溶脹介質(zhì)包括 a)一種低分子量多元醇；以及 b)一種選自下組的分開的緩沖劑，該組由以下各項(xiàng)組成羧酸類、氨基酸類、氨基磺酸類和無(wú)機(jī)酸類。
2.根據(jù)權(quán)利要求
I所述的醫(yī)療裝置，其中該醫(yī)療裝置是一種親水涂覆導(dǎo)管。
3.根據(jù)權(quán)利要求
I或2的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中該親水涂層是PVP涂層。
4.根據(jù)以上權(quán)利要求
的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，是使用輻射滅菌的。
5.根據(jù)以上權(quán)利要求
的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中該低分子量多元醇具有低于200g/mol的分子量。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求
的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中該低分子量多元醇以O(shè).1%至20%的濃度存在于該溶脹介質(zhì)中。
7.根據(jù)以上權(quán)利要求
的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中該低分子量多元醇是甘油。
8.根據(jù)以上權(quán)利要求
的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中該分開的緩沖劑是一種非聚合物緩沖劑。
9.根據(jù)以上權(quán)利要求
的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中該分開的緩沖劑是具有在2.7與5之間的至少一個(gè)pKa值的一種緩沖劑。
10.根據(jù)以上權(quán)利要求
的任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中該緩沖容量在從pH4至pH7.4時(shí)低于4mM。
11.一種包括醫(yī)療裝置的滅菌設(shè)備，該醫(yī)療裝置包括與一種水性液體接觸的一個(gè)親水涂層，該水性液體包括 a)一種低分子量多元醇； b)一種分開的緩沖劑； 其中當(dāng)所述設(shè)備與所述液體接觸時(shí)已經(jīng)使用輻照進(jìn)行了滅菌。
12.根據(jù)權(quán)利要求
11所述的滅菌設(shè)備，其中該裝置是一種親水涂覆導(dǎo)管。
13.根據(jù)權(quán)利要求
11或12的任一項(xiàng)所述的滅菌設(shè)備，其中該親水涂層含有PVP。
14.根據(jù)權(quán)利要求
11至13的任一項(xiàng)所述的滅菌設(shè)備，是使用β-或Y-輻照滅菌的。
15.根據(jù)權(quán)利要求
11至14的任一項(xiàng)所述的滅菌設(shè)備，其中該低分子量多元醇具有低于200g/mol的分子量。
16.根據(jù)權(quán)利要求
11-15的任一項(xiàng)所述的滅菌設(shè)備，其中該低分子量多元醇以O(shè).1%至20%的濃度存在于該溶脹介質(zhì)中。
17.根據(jù)權(quán)利要求
11至16的任一項(xiàng)所述的滅菌設(shè)備，其中該分開的緩沖劑是一種非聚合物緩沖劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求
11至17的任一項(xiàng)所述的滅菌設(shè)備，其中該分開的緩沖劑是具有在2.7與5之間的至少一個(gè)pKa值的一種緩沖劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求
11至18的任一項(xiàng)所述的滅菌設(shè)備，其中該緩沖容量在從pH4至pH7.4時(shí)低于4mM。
20.一種使用輻射對(duì)包括親水涂層的醫(yī)療裝置進(jìn)行滅菌的方法，所述方法包括以下步驟使具有這樣的涂層的該醫(yī)療裝置與用于潤(rùn)濕該親水涂層的水性液體接觸，并且通過(guò)施用足夠量的輻射將該裝置滅菌，所述液體包括低分子量多元醇和分開的緩沖劑的一種溶液。
21.根據(jù)權(quán)利要求
20所述的方法，其中該裝置是一種親水涂覆導(dǎo)管。
22.根據(jù)權(quán)利要求
20或21的任一項(xiàng)所述的方法，其中該親水涂層含有PVP。
23.根據(jù)權(quán)利要求
20至22的任一項(xiàng)所述的方法，其中該滅菌是通過(guò)β-或Y-輻照來(lái)進(jìn)行的。
24.根據(jù)權(quán)利要求
20至23的任一項(xiàng)所述的方法，其中該低分子量多元醇具有低于200g/mol的分子量。
25.根據(jù)權(quán)利要求
20至24的任一項(xiàng)所述的方法，其中該低分子量多元醇以O(shè).1%至20%的濃度存在于該溶脹介質(zhì)中。
26.根據(jù)權(quán)利要求
20至25的任一項(xiàng)所述的方法，其中該分開的緩沖劑是一種非聚合物緩沖劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求
20至26的任一項(xiàng)所述的方法，其中該分開的緩沖劑是具有在2.7與5之間的至少一個(gè)pKa值的一種緩沖劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求
20至27的任一項(xiàng)所述的方法，其中該緩沖容量在從pH4至pH7.4時(shí)低于4mM。
專利摘要
一種包括親水涂層的醫(yī)療裝置，當(dāng)該醫(yī)療裝置與一種溶脹介質(zhì)接觸時(shí)被滅菌，該溶脹介質(zhì)包括一種低分子量多元醇、以及一種選自下組的分開的緩沖劑，該組由以下各項(xiàng)組成羧酸類、氨基酸類、氨基磺酸類和無(wú)機(jī)酸類。這種溶脹介質(zhì)提供了在滅菌之后的穩(wěn)定pH并且保持了該涂層的低摩擦。
文檔編號(hào)A61L29/08GKCN102665779SQ201080057831
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年12月21日
發(fā)明者B·R·尼爾森, L·舍恩費(fèi)爾特, N·J·麥德森 申請(qǐng)人:科洛普拉斯特公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan