專(zhuān)利名稱:包含α-2-δ配體的藥物產(chǎn)品及其用途的制作方法
包含a-2-S配體的藥物產(chǎn)品及其用途
本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)(申請(qǐng)日為2003年12月03日、申請(qǐng)?zhí)枮?200380105291.0、發(fā)明名稱為"治療下泌尿道癥狀的a-2-S配體")的分案 申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及a-2-5配體及其藥學(xué)上可接受的衍生物的新用途。特別是， 本發(fā)明涉及加巴噴丁和普加巴林的新用途。
下泌尿道癥狀(LUTS)包括三類(lèi)癥狀刺激癥狀、阻塞癥狀和排尿后癥 狀。刺激癥狀包括尿急、尿頻和夜尿癥，其與膀胱活動(dòng)過(guò)度(OAB)和良性前 列腺增生(BPH)有關(guān)。
膀胱活動(dòng)過(guò)度(OAB)被定義為伴有或沒(méi)有欲望性尿失禁的尿急，并通常 伴有尿步貞和夜尿癥[Abrams 等人，Neurourology and Urodynamics 21: 167-178(2002)]。男性和女性的OAB患病率相似，美國(guó)有大約16%的人口 患有該癥狀[Stewart等人，Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Result from the NOBLE Program;摘要發(fā)表于the 2nd International Consultation on Incontinence, 2001年7月，法國(guó)巴黎]。
術(shù)語(yǔ)濕性O(shè)AB和干性O(shè)AB分別描述了伴有或沒(méi)有尿失禁的OAB病人。 直到最近，OAB的主要癥狀被認(rèn)為是尿失禁。但是，隨著新術(shù)語(yǔ)的出現(xiàn)， 該癥狀對(duì)于大量的非失禁病人(即干性O(shè)AB病人)來(lái)說(shuō)很顯然是沒(méi)有意義 的。因而，Liberman等人近來(lái)的研究[Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey; Urology 57(6), 1044-1050， 2001]調(diào)查了所有的 OAB癥狀對(duì)于美國(guó)人口的社會(huì)樣本的生活質(zhì)量的影響。該研究顯示與對(duì)照 組相比，無(wú)任何明顯尿失禁的患OAB個(gè)體生活質(zhì)量受損。
BHP是一種慢性發(fā)展疾病，其可以導(dǎo)致諸如急性尿潴留、復(fù)發(fā)性泌尿
道感染、膀胱結(jié)石和腎功能不全等并發(fā)癥。男性中與BPH相關(guān)的LUTS患 病率和平均嚴(yán)重性隨著年齡而增加。
BHP導(dǎo)致前列腺體積增大、尿道和膀胱流出道梗阻以及膀胱功能的次級(jí)變化。該作用表現(xiàn)為存儲(chǔ)(刺激)和排泄(阻塞)癥狀。
已經(jīng)描述了適用于大量適應(yīng)癥的a-2-S配體。最著名的a-2-5配體是加 巴噴丁(I)，被稱為Neurontin ,其是l-(氨基曱基)-環(huán)己基乙酸，最早描述于 包括US4024175的專(zhuān)利同族的專(zhuān)利文獻(xiàn)中。
該化合物已批準(zhǔn)用于治療癲癇和神經(jīng)性疼痛。
第二種a-2-S配體，普加巴林(II)， ((S)-(+)-4-氨基-3-(2-曱基丙基)丁酸), 描述于歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)EP641330中，作為抗驚厥治療劑用于治療癲癇， 以及描述于EP0934061中，用于治療疼痛。
近來(lái)，國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO02/085839描述了具有下式的a-2-5配體， 它們用于治療大量適應(yīng)癥，包括疼痛
'OH<formula>formula see original document page 8</formula>
其中，W和W各自獨(dú)立地選自H、直鏈或支鏈的l-6個(gè)碳原子的烷基、3-6
個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基和千基，其條件是除了式(xvin)的三環(huán)辛烷化合 物之外，w和p^不同時(shí)為氬。
a-2-S配體的其它例子是下面所示的化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
本發(fā)明有用的環(huán)狀a-2-S配體由下式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽表示:其中X是羧酸或羧酸生物電子等排體； n為0， 1或2;和
R1、 Rla、 R2、 R2a、 R3、 R3a、 R4和R4a獨(dú)立地選自H和d-C6烷基，或 W和f或者W和W—起形成CVC7環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)選 自C,-Q烷基的取代基取代。
式(I)中，合適地，R1、 Rla、 R2a、 R3a、 R4和R4a均為H，且112和113獨(dú) 立地選自H和甲基，或者R13、 R2a、 R^和R"均為H，且R^和R"或者R2 和W—起形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)曱基取代基取代。 合適的羧酸生物電子等排體選自四唑基和噁二唑酮基(oxadiazolonyl)。 X優(yōu) 選為羧酸。
式(I)中，優(yōu)選R1、 Rla、 R2a、 R3a、 R4和R"均為H，且112和113獨(dú)立地 選自H和曱基，或者R"、 R2a、 R^和R^均為H，且1^和112或者112和113 一起形成C4-Cs環(huán)烷基環(huán)；或者當(dāng)n為0時(shí)，R1、 Rla、 R2a、 R3a、 W和R4a 均為H，且112和113形成環(huán)戊基環(huán)；或者當(dāng)n為l時(shí)，R1、 Rla、 R2a、 R3a、 R4和R4a均為h,且R2和R3均為曱基或者r1、 rla、 r2a、 r3a、 r4和R"均 為H,且R2和R3形成環(huán)丁基環(huán)；或者當(dāng)n為2時(shí)，R1、 Rla、 R2、 R2a、 R3、 R3a、 R4和R4a均為H;或者n為0， R1、 Rla、 R2a、 R3a、 R4和R4a均為H, 且R2和R3形成環(huán)戊基環(huán)。
本發(fā)明有用的非環(huán)狀a-2-S配體由下式(II)或其藥學(xué)上可接受的鹽表示
n為0或1, R1為氫或(CrQ)烷基；R2為氫或(CrC。烷基；R3為氫或(d-C6) 烷基；P^為氫或(CrQ)烷基；RS為氫或(d-C6)烷基且I^為氫或(Q-C6)烷基。 式(II)中，合適地，R'為Q-C6烷基，W為曱基，R、l^為氬且n為0或
其中:1。更合適地，W為曱基、乙基、正丙基或正丁基，W為曱基，R、W為氫 且n為0或l。當(dāng)W為曱基，R、RS為氫且n為0時(shí)，W合適地為乙基、正 丙基或正丁基。當(dāng)112為曱基，R、W為氫且n為1時(shí)，W合適地為曱基或 正丙基。式(II)化合物優(yōu)選呈3S，5R構(gòu)型。
用于本發(fā)明的a-2-S配體的例子是那些在下述專(zhuān)利中概要或具體公開(kāi)的 化合物US4024175,尤其是加巴噴丁， EP641330，尤其是普加巴林， US5563175 ， W09733858 ， W09733859 , WO9931057 , WO9931074 , WO9729101, WO02085839,尤其是[(lR，5R,6S)-6-(氨基曱基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸，WO9931075,尤其是3-(l-氨基曱基-環(huán)己基曱基)-4H-[l,2，4]噁二唑 -5-酮和C-[l-(lH-四唑-5-基曱基)-環(huán)庚基]-曱胺，W09921824,尤其是 (3S,4S)-(l-氨基曱基-3，4-二曱基-環(huán)戊基)乙酸，WO0190052, WO0128978, 尤其是(la,3a,5a)(3-氨基-曱基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸，EP0641330， W09817627, WO0076958 ,尤其是(3S，5R)-3-氨基曱基-5-甲基辛酸， PCT/IB03/00976,尤其是(3S,5R)-3-氨基-5-曱基庚酸，(3S，5R)-3-氨基-5-曱基 壬酸和(3S,5R)-3-氨基-5-曱基辛酸，EP1178034， EP1201240, WO9931074, WO03000642, WO0222568, WO0230871, WO0230881, WO02100392, WO02100347, WO0242414, WO0232736和WO0228881,或其藥學(xué)上可接 受的鹽，上述所有內(nèi)容均引入本文作為參考。
本發(fā)明優(yōu)選的aJ-S配體包括加巴噴丁、普加巴林、[(1R,5R,6S)-6-(氨 基曱基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(l-氨基曱基-環(huán)己基曱基)-4H-[l,2,4]噁二 唑-5-酮、C-[l-(lH-四唑-5-基曱基)-環(huán)庚基]-曱胺、(38,48)-(1-氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)乙酸、(la，3a，5a)(3-氨基-曱基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸、 (3S，5R)-3-氨基曱基-5-曱基辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-曱基庚酸、(3S，5R)-3-氨 基-5-曱基壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-曱基辛酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明 特別優(yōu)選的a-2-5配體選自加巴噴丁、普加巴林和(101,301,500(3-氨基-曱基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
WO00/01135描述了谷氨酸和y-氨基丁酸的類(lèi)似物用于治療失禁的用途。
令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如上所述的a-2-S配體有用于治療與OAB和/ 或BPH有關(guān)的除尿失禁以外的LUTS。更具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)a-2-S配體有用 于治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS的尿頻方面。該發(fā)現(xiàn)是令人驚訝的，這是由于不能預(yù)計(jì)已知用于治療尿失禁(即是由于肌肉控制問(wèn)題導(dǎo)致的討厭
的和經(jīng)常無(wú)意識(shí)的尿漏出)的化合物能夠減少OAB和BPH患者忍受的尿頻 癥狀。
一方面，本發(fā)明涉及a-2-5配體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制 備用于治療與OAB和/或BPH有關(guān)的除尿失禁以外的LUTS的藥物中的用 途。
另一方面，本發(fā)明涉及a-2-S配體與選自下述的化合物，或其藥學(xué)上可
的藥物中的用途
(i) al-腎上腺素拮抗劑；
(ii) 具有NRI和/或SRI活性的化合物；
(iii) HMG Co-A還原酶抑制劑；
(iv) PDEV抑制化合物；
(v) 毒蕈堿拮抗劑；
(vi) C0X抑制劑。
優(yōu)選地，在該方面所述的用途中，其中a-2-5配體與COX抑制劑組合 且COX抑制劑是COX2抑制劑。
另一方面，本發(fā)明涉及a-2-5配體與人5-a還原酶抑制化合物，或其藥 學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合在制備用于治療與BPH有關(guān)的LUTS的 藥物中的用途。
優(yōu)選地，在上述各方面所述的用途中，其中LUTS不是尿失禁。 優(yōu)選地，在上述各方面所述的用途中 優(yōu)選地，在上述各方面所述的用途中 選地，其中OAB是干性O(shè)AB。
優(yōu)選地，在上述各方面所述的用途中 優(yōu)選地，在上述各方面所述的用途中，
其中LUTS與BPH有關(guān)。 其中LUTS與OAB有關(guān)。更優(yōu)
其中LUTS是尿頻。 其中a-2-S配體選自<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>;或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物； 其中W和I^各自獨(dú)立地選自H、直鏈或支鏈的l-6個(gè)碳原子的烷基、 3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基和千基，其條件是除了式(XVIII)的三環(huán)辛烷化 合物之外，R^和I^不同時(shí)為氫；或選自
<formula>formula see original document page 13</formula>
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
更優(yōu)選地，在上述各方面所述的用途中，其中a-2-S配體選自加巴噴丁
<formula>formula see original document page 13</formula>
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
優(yōu)選地，在上述各方面所述的用途中，其中a-2-S配體選自普加巴林(II):
<formula>formula see original document page 13</formula>
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
優(yōu)選地，在上述各方面所述的用途中，其中a-2-S配體選自(la，3a,5a)(3. 氨基-曱基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸(in，)(川')
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
另一方面，本發(fā)明還涉及一種治療與OAB和/或BPH有關(guān)的除尿失禁 以外的LUTS的方法，其包括向需要上述治療的病人給藥a-2-S配體或其藥 學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。優(yōu)選地，在該方法中，其中所述配體如如上 定義。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)品，其包含a-2-S配體和選自下述的 化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，該產(chǎn)品作為組合制劑同時(shí)、 分別或相繼用于治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS:
(i) al-腎上腺素拮抗劑；
(ii) 具有NRI和/或SRI活性的化合物；
(iii) HMG Co-A還原酶抑制劑；
(iv) PDEV抑制化合物；
(v) 毒蕈石咸拮抗劑；
(vi) COX抑制劑。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)品，其包含a-2-S配體和人5-a還原 酶抑制化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，該產(chǎn)品作為組合制劑同 時(shí)、分別或相繼用于治療與BPH有關(guān)的LUTS。
因此，本發(fā)明提供了 a-2-S配體及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物用于 治療與OAB和/或BPH有關(guān)的除尿失禁以外的LUTS的用途。
優(yōu)選LUTS是尿頻。優(yōu)選地，LUTS與BPH有關(guān)。優(yōu)選地，當(dāng)LUTS 與OAB有關(guān)時(shí)，該OAB是干性O(shè)AB。
優(yōu)選地，a-2-S-l-配體選自<formula>formula see original document page 15</formula>(XXXII) (XXXIII);
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中W和I^各自獨(dú)立地選自H、直鏈 或支鏈的l-6個(gè)碳原子的烷基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基和千基，其條
件是除了式(xvm)的三環(huán)辛烷化合物之外，W和I^不同時(shí)為氫；或選自
XXXIV XXXV XXXVI XXXVII
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
更優(yōu)選的a-2-S配體是加巴噴丁(1)、普加巴林(II)或(la,3a，5a)(3-氨基-曱 基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸(m，)，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
a-2-S配體或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以單獨(dú)給藥或者呈任何便利的 藥物形式給藥。優(yōu)選口服給藥。在本發(fā)明適應(yīng)癥中，a-2-S配體或其藥學(xué)上 可接受的衍生物中的活性部分的合適劑量為約5-50mg/kg體重，并優(yōu)選約 0.1-200mg/kg。
本發(fā)明還提供了一種治療與OAB和/或BPH有關(guān)的除尿失禁以外的 LUTS的方法，其包括向需要上述治療的病人給藥a-2-S配體或其藥學(xué)上可 接受的鹽或溶劑合物。
a-2-S配體，尤其是上述化合物，可與其它化合物聯(lián)合使用。例如，它 們可與al-腎上腺素拮抗劑聯(lián)合使用。因此，本發(fā)明的另一方面是a-2-5配體與al-腎上腺素拮抗劑，或其藥 學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合在制備用于治療與OAB和/或BPH有關(guān) 的LUTS的藥物中的用途。
另外，還提供了含有a-2-S配體和al-腎上腺素拮抗劑，或其藥學(xué)上可 接受的鹽或溶劑合物的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為組合制劑同時(shí)、分別或相繼用于 治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS 。
優(yōu)選地，LUTS不是尿失禁。更優(yōu)選地，LUTS是尿頻。優(yōu)選地，LUTS 與BPH有關(guān)。優(yōu)選地當(dāng)LUTS與OAB有關(guān)時(shí)，其是干性O(shè)AB。
用于與a-2-5配體組合的cn-腎上腺素受體拮抗劑包括，但不限于
(i) 特拉唑嗪(US4026894);
(ii) 多沙唑。秦(US4188390);
(iii) 艱唑溱(US3511836);
(iv) 布那唑溱(US3920636);
(v) 阿夫唑。秦(US4315007);
(vi) 萘哌地爾(US3997666);
(vii) 坦洛新(US4703063);
(viii) silodosin(US5387603);或
(ix) 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO98/30560中公開(kāi)的化合物(尤其是實(shí)施例 19及其曱磺酸鹽)。
這些專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容，尤其是權(quán)利要求
中的治療活性化合物的通式和示 例化合物均整體引入本文作為參考。
或者，a-2-S配體可與顯示有NRI和/或SRI活性的化合物聯(lián)合使用。因 此，本發(fā)明的另 一 方面是a-2-5配體與顯示有NRI和/或SRI活性的化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合在制備用于治療與OAB和/或 BPH有關(guān)的LUTS的藥物中的用途。
另外，還提供了含有a-2-S配體和顯示有NRI和/或SRI活性的化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為組合制劑同時(shí)、分
別或相繼用于治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS。
優(yōu)選地，LUTS不是尿失禁。更優(yōu)選地，LUTS是尿頻。優(yōu)選地，LUTS 與BPH有關(guān)。優(yōu)選地當(dāng)LUTS與OAB有關(guān)時(shí)，其是干性O(shè)AB 。,
可用于本發(fā)明用途的具有NRI和/或SRI活性的化合物包括，但不限于下述化合物
(i) 氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、vanlafaxine、 奈法唑酮、曲唑酮、度洛西汀和瑞波西汀(外消旋體和對(duì)映異構(gòu)純的形式， 例如S，S-瑞波西汀)；和
(ii) 在歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)1220831和1154984、 US4018830、國(guó)際專(zhuān)利 公開(kāi)號(hào)W097/17325、 US5190965、 US5430063、 US4161529和美國(guó)臨時(shí)申 請(qǐng)?zhí)?0/121313中7>開(kāi)的化合物。
這些專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容，尤其是權(quán)利要求
中的治療活性化合物的通式和示 例化合物均整體？)入本文作為參考。
另外，a-2-S配體可與HMG Co-A還原酶抑制劑聯(lián)合使用。因此，本發(fā) 明的另 一方面是a-2-S配體與HMG Co-A還原酶抑制劑，或其藥學(xué)上可接受 的鹽或溶劑合物的組合在制備用于治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS的 藥物中的用途。
另夕卜，還提供了含有a-2-S配體和HMGCo-A還原酶抑制劑，或其藥學(xué) 上可接受的鹽或溶劑合物的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為組合制劑同時(shí)、分別或相繼 用于治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS 。
優(yōu)選地，LUTS不是尿失禁。更優(yōu)選地，LUTS是尿頻。優(yōu)選地，LUTS 與BPH有關(guān)。優(yōu)選地當(dāng)LUTS與OAB有關(guān)時(shí)，其是干性O(shè)AB。
可用于本發(fā)明用途的HMG Co-A還原酶抑制劑包括，但不限于下述化 合物
(i) 氟伐他汀鈉，[R*，S*，-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟代苯基)-l-(l-曱基乙 基)-H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚酸單鈉鹽；
(ii) 西立伐他汀鈉，[S-[R*,S*-(E)]-7-[4-(4-氟代苯基)-5-曱氧基甲 基)-2，6-二(l-曱基乙基)-3-吡啶基]-3，5-二羥基-6-庚酸鹽；
(iii) 阿托伐他汀鈣，[R-([R、R"]-2-(4-氟代苯基)-p，5-二羥基-5-(l-甲 基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸鈣鹽(2:l)三水合物；
(iv) 洛伐他汀，{S-[l-a(R*),3-a,7-|3,8-(3(2S*,4S*)，8a|3]}-l,2,3,7, 8,8a-六氫-3,7-二曱基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-l-
萘基-2-曱基丁酸酯；
(v) 普伐他汀鈉，l-萘-庚酸，1,2,6，7，8,83-六氫-(3,5，6-三羥基-2-曱基 -8-(2-曱基-l-氧代丁氧基)單鈉鹽，US-[la(卩、5",2a,6a，8p(R",8aa]〉；和(vi) 辛伐他汀，丁酸，2,2-二曱基-l，2,3,7,8,8a-六氫—3,7-二曱基 -8_[2-(四氫4-羥基-6-氧代JH-吡喃-2_基)乙基萘基 酯，(lS-[la,3a,7卩，8f3(2S 4S承)，-8a(3])。
另外，a-2-5配體可與PDEV抑制劑聯(lián)合使用。因此，本發(fā)明的另一方 面是a-2-S配體與PDEV抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合 在制備用于治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS的藥物中的用途。
另外，還提供了含有a-2-S配體和PDEV抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為組合制劑同時(shí)、分別或相繼用于治療與 OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS。
優(yōu)選地，LUTS不是尿失禁。更優(yōu)選地，LUTS是尿頻。優(yōu)選地，LUTS 與BPH有關(guān)。優(yōu)選地當(dāng)LUTS與OAB有關(guān)時(shí)，其是干性O(shè)AB。
可用于與a-2-S配體組合的PDEV抑制劑包括，但不限于
(i) 在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO03/000691 、 WO02/64590 、 WO02/28865、 WO02/28859、 WO02/38563、 WO02/36593、 WO02鹿58、 WO02/00657、 WO02/00656、 WO02/10166、 WO02/00658、 WO01/94347、 WOO 1/94345、 WO00/15639和WO00/15228中提到的PDE5抑制劑；
(ii) 在US6143746、 6143747和6043252中提到的PDE5抑制劑；
(iii) 在EP-A-0463756中公開(kāi)的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮； EP-A-0526004中公開(kāi)的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) WO93/06104中開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) WO93/07149中公開(kāi)的異構(gòu)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) WO93/12095中公開(kāi)的p金唑啉-4-酮；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO94/05661中公 開(kāi)的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO94/00453中公開(kāi)的噪 呤-6-酮；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W098/49166中公開(kāi)的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W095/54333中公開(kāi)的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮； EP-A-0995751中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) WO00/24745中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995750中公開(kāi)的吡唑 并[4，3-d]嘧啶-4-酮；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W095/19978中公開(kāi)的六氫吡，秦并 [2，,1，:6，1]吡啶并[3,4-6]吲哚-1,4-二酮；WO00/27848中公開(kāi)的吡唑并[4,3-d] 嘧啶-4-S同；EP-A-1092719和已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W099/24433中公開(kāi)的咪 唑并[5,1-/][1，2，4]三嗪酮和已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO93/07124中公開(kāi)的雙環(huán)化合物；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WOOl/27112中公開(kāi)的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO01/27113中公開(kāi)的吡唑并[4,3-d]嘧咬-7-酮； EP-A-1092718中公開(kāi)的化合物和EP-A-1092719中公開(kāi)的化合物； EP-A-1241170中公開(kāi)的三環(huán)化合物；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO02/074774中 公開(kāi)的烷基砜化合物；已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO02/072586中公開(kāi)的化合物； 已出版國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO02/079203中公開(kāi)的化合物和WO02/074312中公開(kāi) 的化合物。
(iv) 優(yōu)選地5-[2-乙氧基-5-(4-曱基-1 -哌溱基磺酰)苯基]-1 -曱基-3-正 丙基-l，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嗜啶-7-酮(西地那非，例如以^&§^@出售)， 也稱之為1-[[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-111-吡唑并[4，3-(1]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-曱基哌嗪(參見(jiàn)EP-A-0463756); 5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙酰苯基)-l-曱基-3-正丙基-l，6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見(jiàn) EP-A-0526004); 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌。秦-l-基石黃?；?-2-正丙氧基苯 基]畫(huà)2隱(吡啶_2_基)曱基-2,6- 二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嗜啶-7-酮(參見(jiàn) W098/49166); 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌。秦-1-基磺?；?-2-(2-曱氧基乙氧基)吡 啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)曱基-2,6- 二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見(jiàn) W099/54333); (+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌"秦-l-基磺酰基)-2-(2-曱氧基-(lR)-曱基乙氧基)p比啶-3-基]-2-曱基-2，6-二氬-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，也稱之 為3-乙基-5-(5-[4-乙基哌嗪-l-基磺?；鵠-2([(lR)-2-甲氧基-l-曱基乙基]氧)外匕 啶-3-基卜2-曱基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見(jiàn)W099/54333); 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-曱氧基乙基] -2,6-二氫-711-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-7-酮，也稱之為1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-曱氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶磺酰 基}_4-乙基哌溱(參見(jiàn)WO01/27113,實(shí)施例8); 5-[2-異丁氧基-5-(4-乙基哌 嗪-l—基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(l-曱基哌啶-4-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶-7-酮(參見(jiàn)WO01/27113,實(shí)施例15); 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌。秦 -l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嗜啶-7-酮 (參見(jiàn)W001/27113，實(shí)施例66);5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡咬基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6- 二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見(jiàn) WO01/27113,實(shí)施例124); 5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡咬基)-3-乙基-2-(1-乙 基_3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6_ 二氫_7H-吡唑并[4,3-d]嗜啶々-酮(參見(jiàn)WO01/27113,實(shí)施例132); (6R,12aR)-2，3，6,7,12,12a-六氫-2-曱基-6-(3,4-亞 曱二氧基苯基)吡溱并[2，,l，:6,l]吡啶并[3，4-b]吲哚-l，4-二酮(他達(dá)拉非， IC-351, Cialis ),即是已出版的國(guó)際申請(qǐng)W095/19978的實(shí)施例78和95 化合物，以及實(shí)施例1、 3、 7和8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-l-磺?；?-苯基]-5-曱基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三溱-4-酮(伐地那 非，LEVITRA ),也稱之為l-[[3-(3,4-二氫-5-曱基-4-氧代-7-丙基咪唑并 [5,1《^-三"秦-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-乙基哌溱，即是已出版的國(guó)際 申請(qǐng)W099/24433的實(shí)施例20、 19、 337和336化合物；已出版的國(guó)際申請(qǐng) WO93/07124的實(shí)施例11化合物(EISAI); Rotella D P， / 2000,43,1257中的化合物3和14; 4-(4-氯千基)氨基-6，7，8-三曱氧基喹唑啉； N-[[3-(^，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[+3-d]嘧啶-5-基)_4_丙氧基 苯基]磺酰基]-l-曱基-2-p比咯烷丙酰胺["DA-8159"(W000/27848的實(shí)施例 68)]; 7，8- 二氫-8-氧代-6-[2-丙氧基苯基]-咪唑并[4,5-g]喹唑啉和 1_[3-[1-[(4-氟苯基)曱基]-7，8-二氫-8-氧代-1//-咪唑并[4，5-( ]喹唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]羧酰胺。
(v)
4-溴-5-(卩比咬曱基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)噠嗪酮； 1-[4-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基曱基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基 (quinozolinyl)]-4-哌啶羧酸單鈉鹽；(+)-順式-5,6a,7,9，9,9a-六氫-2-[4-(三氟曱 基)-苯基甲基-5-曱基-環(huán)戊-4，5]咪唑并[2,1 -b]嘌呤-4(3H)酮；furazlocillin;順 式-2-己基-5-曱基-3,4，5，6a,7，8,9,9a-八氫環(huán)戊[4,5]-咪唑并[2，l-b]嘌呤-4-酮；3隱 乙?；?l-(2-氯千基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；3-乙?；?l-(2-氯千基)-2-丙基吲 哚-6-羧酸酯；4-溴-5-(3-吡啶曱基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)噠。秦 酮；l-曱基-5-(5-嗎啉乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-l,6-二氫-7H-吡唑并 (4，3-d)嘧，定-7-酮；l-[4-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基曱基)氨基]-6-氯-2-喹唑 啉基]-4-派咬羧酸單鈉鹽；Pharmaprojects第4516號(hào)(Glaxo Wellcome); Pharmaprojects第5051號(hào)(Bayer); Pharmaprojects第5064號(hào)(Kyowa Hakko; 參見(jiàn) WO96/26940) ; Pharmaprojects第 5069號(hào)(Schering Plough); GF-196960(Glaxo Wellcome); E-8010和E-4010(Eisai); Bay隱38陽(yáng)3045和 38畫(huà)9456(Bayer); FR229934和FR226807(Fujisawa);和Sch-51866。
這些專(zhuān)利申請(qǐng)和期刊文章的內(nèi)容，尤其是權(quán)利要求
中的治療活性化合物 的通式和示例化合物均整體引入本文作為參考。優(yōu)選地，PDEV抑制劑選自西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非、DA-8159 和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌。秦-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-曱氧基乙 基]-2,6-二氫-711-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-7-酉同。
最優(yōu)選PDEV抑制劑是西地那非及其藥學(xué)上可接受的鹽。枸櫞酸西地 那非是優(yōu)選的鹽。
或者，a-2-S配體可與毒蕈堿拮抗劑組合。因此，本發(fā)明的另一方面是 (x-2-S配體與毒蕈堿拮抗劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合在制 備用于治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS的藥物中的用途。
另外，還提供了含有a-2-5配體和毒蕈堿拮抗劑，或其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為組合制劑同時(shí)、分別或相繼用于治療與 OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS 。
優(yōu)選地，LUTS不是尿失禁。更優(yōu)選地，LUTS是尿頻。優(yōu)選地，LUTS 與BPH有關(guān)。優(yōu)選地當(dāng)LUTS與OAB有關(guān)時(shí)，其是干性O(shè)AB。
毒蕈堿拮抗劑可以選擇性作用于M3受體或者可以是非選擇性的，表現(xiàn) 出對(duì)M, 、 M2和M3拮抗。優(yōu)選選4奪性作用于M3受體的拮抗劑。
可用于與a-2-5配體組合的毒蕈堿拮抗劑包括，但不限于
(i) 阿托品、fluvoxate、東萊菪^5威、奧昔布寧、托特羅定和國(guó)際專(zhuān) 利公開(kāi)號(hào)WO89/06644中公開(kāi)的化合物、丙胺太林、丙哌維林、托螺吡咯和 國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO98/05641中公開(kāi)的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
(ii) 特別優(yōu)選的是達(dá)非那新、奧昔布寧、托特羅定和國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi) 號(hào)WO89/06644中公開(kāi)的化合物和國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO98/05641中公開(kāi)的化 合物，以及其其藥學(xué)上可接受的鹽。
特別關(guān)注的是托特羅定。
這些專(zhuān)利申請(qǐng)和期刊文章的內(nèi)容，尤其是權(quán)利要求
中的治療活性化合物 的通式和示例化合物均整體^ 1入本文作為參考。
或者，a-2-S配體可與環(huán)氧合酶抑制劑組合。因此，本發(fā)明的另一方面 是a-2-5配體與COX抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合在 制備用于治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS的藥物中的用途。
另外，還提供了含有a-2-5配體和COX抑制劑的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為組 合制劑同時(shí)、分別或相繼用于治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS。
優(yōu)選地，LUTS不是尿失禁。更優(yōu)選地，LUTS是尿頻。優(yōu)選地，LUTS與BPH有關(guān)。優(yōu)選地當(dāng)LUTS與OAB有關(guān)時(shí)，其是干性O(shè)AB。優(yōu)選COX 抑制劑是COX2抑制劑。
可用于與a-2-5配體組合的COX抑制劑包括，但不限于
(i) 布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布芬、 酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、prapoprofen、咪洛芬、硫 噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒 林酸、托美丁、佐美酸、雙氯芬酸、fenclofenec、阿氯芬酸、異丁芬酸、伊 索克酸、呋羅芬酸、硫平酸、齊多美辛、乙酰水楊酸、吲哚美辛、吡羅昔 康、替諾昔康、萘丁美酮、酮咯酸、阿扎丙宗、曱芬那酸、托芬那酸、二 氟尼柳、鬼臼毒素衍生物、阿西美辛、屈噁昔康、夫洛非寧、羥基保泰松、 保泰松、丙谷美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxipinac、曱芬那酸、 曱氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟苯柳、舒多昔康、依托度酸、piprofen、 水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸酯、貝諾酯、芬替酸、clopinac、非普拉 宗、伊索昔康和2-氟-a-曱基[l,l，-聯(lián)苯基]4-乙酸,l(硝基氧)丁基酯(參見(jiàn) Wenk等人， /尸/wwwco/. 453:319-324(2002));
(ii) 美洛昔康(CAS登記號(hào)71125-38-7;描述于US4233299中)，或 其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；
(iii) 描述于US6271253中的取代的苯并呋喃衍生物。以及描述于 US6034256和6077850以及國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO98/47890和WO00/23433中的苯 并吹喃衍生物；
(iv) 描述于US6077850和6034256中的色烯COX2選擇性抑制劑；
(v) 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO95/30656、 WO95/30652、 W096/38418 和W096/38442中描述的化合物，和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)799823中描述的 化合物，以及其藥學(xué)上可接受的衍生物；
(vi) 塞來(lái)考昔(US5466823)、伐地考昔(US5633272)、地拉考昔 (US5521207)、羅非考昔(US5474995)、艾托考昔(國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào) WO98/03484)、 JTE-522(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)9052882)或其藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥；
(vii) 帕瑞考昔(描述于US5932598)，其是三環(huán)Cox-2選擇性抑制劑 伐地考昔(描述于US5633272)的治療有效前藥，尤其是帕瑞考昔鈉；
(viii) ABT一W(描述于國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO00/24719》(ix) 尼美舒利(描述于US3840597)、氟舒胺(論述于J.Carter, Exp.Opin.Ther.Patents, 8(1), 21-29 (1997))、 NS-398(公開(kāi)于US4885367)、 SD8381(描述于US6034256)、 BMS-347070(描述于US6180651)、 S-2474(描 述于歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)595546)和MK-966(描述于US5968974);
(x) 描述于US6395724、 US6077868、 US5994381、 US6362209、 US608076、 US6133292、 US6369275、 US6127545、 US6130334、 US6204387、 US6071936、 US6001843、 US6040450、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO96/03392、 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W096/24585、 US6340694、 US6376519、 US6153787、 US6046217、 US6329421、 US6239137、 US6136831、 US6297282、 US6239173、 US6303628、 US6310079、 US6300363、 US6077869、 US6140515、 US5994379、 US6028202、 US6040320、 US6083969、 US6306890、 US6307047、 US6004948、 US6169188、 US6020343、US5981576、 US6222048、 US6057319、US6046236、 US6002014、 US5945539、 US6359182、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W097/13755、 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W096/25928 、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W096/374679 、國(guó) 際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W095/15316、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W095/15315、國(guó)際 專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO96/03385、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)7>開(kāi)號(hào)WO95/00501 、國(guó)際專(zhuān) 利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W094/15932、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO95/00501 、國(guó)際專(zhuān)利 申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO94/27980、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO96/25405、國(guó)際專(zhuān)利申 請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO96/03388、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO96/03387、 US5344991、 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO95/00501、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W096/16934、國(guó) 際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO96/03392、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO96/09304、國(guó)際 專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO98/47890和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO00/24719中描述的 化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物。
任何上述專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容，尤其是權(quán)利要求
中的治療活性化合物的通式 和示例化合物均整體？ 1入本文作為參考。
當(dāng)治療BPH時(shí)，a-2-5配體可與減弱前列腺生長(zhǎng)的化合物聯(lián)合。例如， 聯(lián)合了 a-2-5配體和人5-a還原酶抑制化合物的制劑[參見(jiàn)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) W095/28397]。
因此，本發(fā)明的另一方面是a-2-S配體與人5-a還原酶抑制化合物，或 其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合在制備用于治療與BPH有關(guān)的 LUTS的藥物中的用途。另外，還提供了含有a-2-S配體和人5-a還原酶抑制化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或溶劑合物的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為組合制劑同時(shí)、分別或相繼用 于治療與BPH有關(guān)的LUTS。
優(yōu)選地，LUTS是尿頻。
上述已出版專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容，尤其是權(quán)利要求
中的治療活性化合物的通 式和示例化合物均整體引入本文作為參考。
當(dāng)治療與OAB和/或BPH有關(guān)的LUTS ，尤其是LUTS是尿頻時(shí)，本文 所述化合物和組合的應(yīng)用可具有下述優(yōu)點(diǎn)與現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)用相比較，獲得 了更高的效力、更長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間、較少的副作用、提高的選擇性或其 它更有用的特性。
本發(fā)明化合物由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。具體地，上述各
合物、藥物組合物、方法和試劑盒以及這些化合物的制備方法的參考。 適合用于本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿加成鹽。
合適的酸加成鹽是由形成無(wú)毒性鹽的酸形成的。例子包括乙酸鹽、天冬 氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、^琉酸氪鹽/硫酸鹽、硼酸 鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、延胡索酸 鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、 鹽酸鹽/氯化物鹽、氬溴酸鹽/溴化物鹽、氬碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、 乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、萘?xí)?酸鹽(naphthylate)、 2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕 櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
合適的堿加成鹽是由形成無(wú)毒性鹽的堿形成的。例子包括鋁鹽、精氨酸
鹽、N，N'-雙千基乙撐二胺鹽、鉀鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘
氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡曱胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨基丁三 醇鹽和鋅鹽。
合適鹽的綜述參見(jiàn)Stahl和Wermuth的"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use，，(Wiley-VCH， Weinheim，德國(guó)，2002)。
適合用于本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)將化合 物與所需酸或i威的溶液混合在一起而容易地制備。該鹽可從溶液中沉淀出來(lái)并且通過(guò)過(guò)濾收集，或者通過(guò)蒸發(fā)溶劑回收。該鹽的電離程度可以在完 全電離至幾乎沒(méi)有電離之間變化。
適合用于本發(fā)明的化合物可以呈非溶劑化和溶劑化形式。術(shù)語(yǔ)"溶劑合 物"在本文中用來(lái)描述包含本發(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受溶劑 分子如乙醇的分子絡(luò)合物。當(dāng)所述溶劑是水時(shí)，采用術(shù)語(yǔ)"水合物"。
本發(fā)明范圍內(nèi)包括諸如包合物、藥物-主體(drug-host)包涵體復(fù)合物的復(fù) 合物，其中與上述溶劑合物相反，藥物和主體以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量存 在。還包括含有以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量存在的兩種或多種有機(jī)和/或無(wú)機(jī) 組分的藥物復(fù)合物。所得復(fù)合物可以是電離的、部分電離的或非電離的。 上述復(fù)合物的綜述參見(jiàn)Haleblian的J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288(1975年8
月)。
、曰，舌s ,
、
5
、 " ，
、土 "、 ， 5
和復(fù)合物，以及其鹽的溶劑合物和復(fù)合物。
適合用于本發(fā)明的化合物包括如上文所定義的化合物，如下文所定義的
其多晶型物、前藥和異構(gòu)體(包括光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)， 以及同位素標(biāo)記的化合物。
如上所述，本發(fā)明包括如上文所定義的適合用于本發(fā)明的化合物的所有 多晶型物。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有所謂的適合用于本發(fā)明的化合物的"前藥"。 因而，適合用于本發(fā)明的化合物的某些衍生物本身可能具有很小的或者不 具有藥理活性，但當(dāng)將其給藥于體內(nèi)或身體上時(shí)，可以轉(zhuǎn)化為具有所需活 性的化合物，例如通過(guò)水解分裂。上述衍生物被稱為"前藥"。有關(guān)前藥使用 的進(jìn)一步信息可以在"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi和WStella)和Pergamon出版社1987年出版的 "Bioreversible Carriers in Drug Design"(E B Roche 編輯，American Pharmaceutical Association)中找到。
根據(jù)本發(fā)明的前藥例如可以通過(guò)下述方法生產(chǎn)用例如如H Bundgaard 的"Design of Prodrugs"(Elsevier, 1985)所述的本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知作為 "前體部分(pro-moieties)"的某些部分替代適合用于本發(fā)明的化合物中合適 的官能團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的前藥的一些例子包括(i) 含有羧酸官能團(tuán)(-COOH)的化合物的酯，例如由(d-Q)烷基取代氫；
(ii) 含有醇官能團(tuán)(-OH)的化合物的醚，例如由(d-C6)烷酰氧曱基取代 氫5和
(iii) 含有伯氨基或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR,其中R^H)的化合物的 酰胺，例如由(Crdo)烷?；〈粋€(gè)或兩個(gè)氬。
根據(jù)前述例子的取代基團(tuán)的其它例子和其它前藥類(lèi)型的例子可以在上 述參考文獻(xiàn)中找到。
它化合物的前藥。
多個(gè)立體異構(gòu)體的形式存在。當(dāng)化合物含有烯基或亞鏈烯基時(shí)，可以是幾 何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體。在化合物例如含有酮基或肝基或芳香部分時(shí)， 可出現(xiàn)互變異構(gòu)現(xiàn)象("tautomerism")。單個(gè)化合物可顯示出一種以上的異構(gòu) 類(lèi)型。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是上述適合用于本發(fā)明的化合物的所有立體異 構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，包括呈一種以上的異構(gòu)類(lèi)型的化合物以 及一種或多種上述化合物的混合物。還包括酸加成鹽或堿加成鹽，其中反 離子是光學(xué)活性的，例如D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或者是消旋的，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。
本發(fā)明包括上述適合用于本發(fā)明的所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的 化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子數(shù)、但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與 天然常見(jiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所替代。
適合包含于本發(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫的同位素例如2H或 3H,碳的同位素例如"C、 "C和"C，氯的同位素例如"C1，氟的同位素例 如18F，碘的同位素例如1231和1251，氮的同位素例如13N和15N，氧的同位 素例如150、 170和180，磷的同位素例如"P,和硫的同位素例如"S。
本發(fā)明藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括那些其中結(jié)晶溶劑可被同位素取 代例如D20、 <16-丙酮、d6-DMSO的物質(zhì)。
預(yù)期用于醫(yī)藥應(yīng)用的本發(fā)明化合物可以結(jié)晶或無(wú)定形產(chǎn)品給藥。它們可 以單獨(dú)給藥或與一種或多種本發(fā)明的其它化合物組合或與一種或多種其它 藥物組合(或以其任何組合)給藥。通常，以結(jié)合了一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的制劑給藥。術(shù)語(yǔ)"賦形劑"在本文中用來(lái)描述除本發(fā)明化合物之 外的任何成分。賦形劑的選擇在很大程度上取決于諸如具體的給藥方式、 賦形劑的溶解性和穩(wěn)定性效果和劑型的性質(zhì)的因素。
適于本發(fā)明化合物傳遞的藥物組合物及其制備方法對(duì)于本領(lǐng)域熟練技
術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。上述組合物及其制備方法例如記載于"Remington's Pharmaceutical Sciences",第19版(Mack Publishing Company, 1995)。
本發(fā)明化合物可口服給藥?？诜o藥可包括吞咽，由此化合物進(jìn)入胃腸 道，或者采用口腔或舌下給藥，由此化合物由口直接進(jìn)入血流。
適于口服給藥的制劑包括固體制劑，例如片劑、微粒膠嚢、液體或粉劑、 錠劑(包括充滿液體的)、咀嚼劑、多顆粒劑和納米顆粒劑、凝膠、固體溶液、 脂質(zhì)體、薄膜(包括粘膜粘著劑)、陰道栓劑、噴霧劑和液體制劑。
液體制劑包括懸液液、溶液、糖漿和酏劑。上述制劑可以軟或硬膠嚢中 的填充物的形式進(jìn)行應(yīng)用，并且一般包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、 丙二醇、曱基纖維素或合適的油，和一種或多種乳化劑和/或助懸劑。液體 制劑還可以通過(guò)固體重構(gòu)例如由嚢劑制備中的那些。
本發(fā)明化合物還可以用于快速溶解、快速崩解劑型，例如描述于Liang 和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986。
對(duì)于片劑，根據(jù)劑量，藥物可占該劑型的lwt%-80wt%，更常見(jiàn)占該劑 型的5wt%-60wt%。除了藥物之外，片劑通常還含有崩解劑。崩解劑的例子 包括淀粉乙醇酸鈉、羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素4丐、交聯(lián)羧曱纖維素 鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、微晶纖維素、低級(jí)烷基 取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)糊化淀粉和褐藻酸鈉。通常，崩解劑占該 劑型的lwt%-25wt%，優(yōu)選占該劑型的5wt%-20wt%。
粘合劑通常用于使片劑具有粘合性質(zhì)。合適的粘合劑包括;跌晶纖維素、 明膠、糖、聚乙二醇、天然的和合成的膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)糊化淀粉、 羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素。片劑還可以含有稀釋劑，例如乳糖(一 水合物、噴霧干燥的一水合物、無(wú)水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗 糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑還任選地包含表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉和聚山梨醇酯80, 以及助流劑例如二氧化硅和滑石。當(dāng)存在上述物質(zhì)時(shí)，表面活性劑可占片 劑的0.2wt%-5wt%，且助流劑可占片劑的0.2wt%-1 wt%。通常，片劑還含有潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基 富馬酸鈉和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤(rùn)滑劑通常占片劑的
0.25wt%-10wt%，優(yōu)選占片劑的0.5wt%-3wt%。
其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、增香劑、防腐劑和遮味劑。
示例片劑含有多達(dá)80%藥物、約10wt。/。-約90wt。/。粘合劑、約Owt。/o-約 85wt。/。稀釋劑、約2wt。/。-約10wt。/。崩解劑和約0.25wt。/。-約10wt。/。潤(rùn)滑劑。
片劑混合物可直接壓片或輥壓成片。片劑混合物或部分混合物在制片之 前可選擇性地濕法制粒、干法制粒或熔融制粒、熔融凝結(jié)或擠壓。最終制 劑可包含一層或多層且被包衣或未包衣；其甚至可被密封。
片齊寸的討^侖見(jiàn)H. Lieberman和L. Lachman的"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,第 1 巻，，，Marcel Dekker, N,Y.， N.Y" 1980 (ISBN 0-8247-9618-X)。
用于口服給藥的固體制劑可被制成瞬時(shí)釋放和/或改進(jìn)釋放。改進(jìn)釋放 制劑包括延遲釋放、緩釋、脈沖式釋放、受控釋放、把向釋放和程序化釋 放。
適用于本發(fā)明目的的改進(jìn)釋放制劑描述于US6106864中。其它合適的 釋放技術(shù)例如高能分散和滲透的包衣顆粒記載于Verma等人的 Pharmaceutical Technology On-line, 25(2)， l-14(2001)中?？谙闾怯糜讷@得受 控釋放的用途描述于WO00/35298中。
本發(fā)明化合物還可以直接給藥到血流、肌肉或內(nèi)部器官中。腸胃外給藥 的合適方式包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨 內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)和皮下給藥。腸胃外給藥的合適裝置包括針式(包括微針) 注射器、無(wú)針注射器和輸注技術(shù)。
腸胃外制劑一般為含水溶液，其可含有賦形劑例如鹽、^暖水化合物和緩
沖劑(優(yōu)選pH3-9),但是對(duì)于一些應(yīng)用，更適于將其配制成無(wú)菌非水溶液或 用于與合適載體如無(wú)菌無(wú)熱原水結(jié)合的干燥形式。
無(wú)菌條件下腸胃外制劑的制備可利用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn) 制藥技術(shù)容易地實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)凍干法。
劑技術(shù)增加，例如加入增強(qiáng)溶解性的試劑。
用于腸胃外給藥的制劑可被制成瞬時(shí)釋放和/或改進(jìn)釋放。改進(jìn)釋放制劑包括延遲釋放、緩釋、脈沖式釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋放。 因而，本發(fā)明化合物可被制成固體、半固體或植入長(zhǎng)效制劑給藥的觸溶性 液體從而提供了活性化合物的改進(jìn)釋放。上述制劑的例子包括涂敷了藥物
的支架和PGLA微球。
本發(fā)明化合物還可以局部施用于皮膚或粘膜，也即是表皮給藥或透皮給 藥。出于該目的的常見(jiàn)制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、 撒粉、敷料、泡沫劑、薄膜、皮膚貼片、干膠片植入物、棉球、纖維、繃 帶和微乳劑。還可以使用脂質(zhì)體。常見(jiàn)載體包括醇、水、礦物油、液體石 蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇和丙二醇?？梢约尤霛B透增強(qiáng)劑，參見(jiàn)例如 Finnin和Morgan的J Pharm Sci，皿(10)，955-958(1999年10月)。
其它局部給藥方式包括通過(guò)電穿孔、離子電滲療法、超聲透入療法、超 聲透入療法和微型針注射或無(wú)針注射(例如Powderject , BiojectTM等)傳送。
用于局部給藥的制劑可被制成瞬時(shí)釋放和/或改進(jìn)釋放。改進(jìn)釋放制劑 包括延遲釋放、緩釋、脈沖式釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋放。
本發(fā)明化合物還可以鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，通常呈來(lái)自干粉吸入器的干
粉形式(單獨(dú)或呈混合物形式例如與乳糖的干混合物或呈混合組分的顆粒形 式例如與磷脂混合，如磷脂酰膽堿)，或呈氣溶膠噴霧形式，其來(lái)自加壓的
容器、泵、噴射器、霧化器(優(yōu)選是使用電水動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器)或噴 霧器(用或沒(méi)用合適的推進(jìn)劑，例如1,1,1，2-四氟乙烷或1,1,1,2，3,3,,3-七氟丙 烷)。
對(duì)于鼻內(nèi)使用，粉末可包含生物粘合劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。 加壓的容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器含有本發(fā)明化合物的溶液或 懸浮液，其例如包含乙醇、含水乙醇或用于分散、溶解或延長(zhǎng)釋放活性物 的合適替代試劑，作為溶劑的推進(jìn)劑和任選的表面活性劑例如脫水山梨醇 三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用于干粉或懸浮制劑之前，將藥物產(chǎn)品微粉化至適于由吸入傳遞的大 小(一般小于5微米)。這可以通過(guò)合適的粉碎方法實(shí)現(xiàn)，例如螺旋噴射式粉 碎機(jī)、流化床噴射式粉碎機(jī)、形成納米顆粒的超臨界液體法、高壓均化或 噴霧干燥。
用于吸入器或吹入器的膠嚢(例如由明膠或HPMC制得)、泡或藥筒可被 制成含有本發(fā)明化合物、合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉和改性劑如/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。乳糖可以是無(wú)水的或呈一水合物形 式，優(yōu)選后者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、 木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用電水動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器的合適溶液制劑每次驅(qū)動(dòng)可含
有l(wèi)|tig-20mg的本發(fā)明化合物，并且驅(qū)動(dòng)體積可為lpl-100(xl。常見(jiàn)制劑可包 括本發(fā)明化合物、丙二醇、無(wú)菌水、乙醇和氯化鈉?？商娲际褂玫?另選溶劑包括甘油和聚乙二醇。
用于吸入/鼻內(nèi)給藥的那些本發(fā)明制劑可加入合適的香味劑例如薄荷醇 和左旋薄荷醇，或甜味劑例如糖精或糖精鈉。
用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑可被制成瞬時(shí)釋放和/或改進(jìn)釋放，例如使用 聚(DL-乳酸共聚乙醇酸)(PGLA)。改進(jìn)釋放制劑包括延遲釋放、緩釋、脈沖 式釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋放。
本發(fā)明化合物可以直腸或陰道給藥，例如以栓劑、陰道環(huán)或灌腸劑的形 式?？煽捎褪莻鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但是合適時(shí)，可使用各種合適的替代物。
用于直腸/陰道給藥的制劑可被制成瞬時(shí)釋放和/或改進(jìn)釋放。改進(jìn)釋放 制劑包括延遲釋放、緩釋、脈沖式釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋 放。
本發(fā)明化合物還可以直接給藥于眼或耳，通常呈等滲的、調(diào)節(jié)pH的無(wú) 菌鹽水中微粉化懸浮液或溶液的滴劑形式。適于眼和耳給藥的其它制劑包 括軟膏、生物可降解的(例如可吸收的凝膠海棉、膠原質(zhì))和非生物降解的(例 如硅酮)植入物、干膠片、鏡片和顆?；驀跋到y(tǒng)如非離子表面活性劑微嚢 (niosome)或脂質(zhì)體。聚合物例如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖 維素聚合物如羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素或曱基纖維素或雜多糖聚 合物如瓊脂糖膠可與防腐劑如苯扎氯銨一起加入。上述制劑也可通過(guò)離子 電滲療法傳遞。
用于眼/耳給藥的制劑可被制成瞬時(shí)釋放和/或改進(jìn)釋放。改進(jìn)釋放制劑 包括延遲釋放、緩釋、脈沖式釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋放。
本發(fā)明化合物可與可溶的大分子實(shí)體如環(huán)糊精及其合適的衍生物或者 含聚乙二醇的聚合物組合，以在用于任何上述給藥方式時(shí)增加溶解性、溶 出率、遮味性、生物利用度和/或穩(wěn)定性。
例如發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精復(fù)合物常用于大多數(shù)劑型和給藥途徑?？墒褂冒头前瓘?fù)合物。作為與藥物直接絡(luò)合的另選方式，環(huán)糊精可以作為輔
助添加劑使用，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。出于該目的最常使用的是a-、 (3_和Y-環(huán)糊精，其例子可在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W091/11172、 WO94/02518和 W098/55148中找到。
由于可能希望給藥活性化合物的組合，例如出于治療特定疾病或癥狀的 目的，本發(fā)明范圍內(nèi)包括兩種或多種藥物組合物可便利地以適于組合物 聯(lián)合給藥的試劑盒形式組合，其中至少 一種組合物含有本發(fā)明化合物。
因而，本發(fā)明的試劑盒包含兩種或多種分隔的藥物組合物，其中至少一 種組合物含有上述本發(fā)明化合物，和分別裝有所述組合物的裝置例如容器、 分開(kāi)的瓶子或分開(kāi)的箔包裝。上述試劑盒的例子是用于包裹片劑、膠嚢等 的慣用透明塑料罩。
本發(fā)明試劑盒尤其適用于給藥不同的劑型，例如在不同劑量間隔口服和 腸胃外給藥分隔的組合物，或者彼此交替逐步增高劑量(titrate)分隔的組合 物。
為了有助于一致性，試劑盒通常包含給藥說(shuō)明書(shū)且可以提供所謂的記憶 輔助物。
為了避免疑惑，本文中"治療"的涵義包括治愈、減輕和預(yù)防治療。
化學(xué)實(shí)施例
實(shí)施例1:
(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
在(TC下，向攪拌的(2S,4R)-4-羥基-吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基酯2-曱基酯(CAS登記號(hào)74844-91-0)(6.1kg， 24.87mol)、3-氯苯酚(3.52kg， 27.39mol) 和三苯基膦(7.18kg, 27.37mol)在叔丁基曱基醚(30.5L)中的溶液中滴加偶氮 二羧酸二異丙酯(5.53kg, 27.35mol)在叔丁基曱基醚(15L)中的溶液。在20°C 下攪拌該混合物過(guò)夜。將反應(yīng)物過(guò)濾，且用0.5M氫氧化鈉(aq)(2xl2.5L)和 水(12.2L)清洗溶液。經(jīng)大氣壓蒸餾用正庚烷(42.7L)代替叔丁基曱基醚溶劑， 并冷卻結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾收集得到粗產(chǎn)物(ll.lkg， 125%其中污染了約35%還原的二羧酸二異丙基酯和三苯基氧化膦-校正產(chǎn)率=86%)。
1H NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1.46, 1.49 (2 x s, 9H)， 2.47 (2H, m), 3.71 (5H， m), 4.42 (1H, m)， 4.42， 4.54 (1H, 2 x m), 4.87 (1H， m)， 6.68 (1H, m), 6.79 (1H， s), 6.92 (1H， m)， 7.18 (1H， m).
LRMS(電噴霧)m/z 378 (MNa+)。(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯<formula>formula see original document page 33</formula>
向(2S,4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁基酯2-曱基酯 (ll.lkg, 20.28mol)的THF(26.6L)溶液中加入LiOH.H20(4.86kg， 115.4mol)的 水(55.5L)溶液。在25。C下攪拌該混合物過(guò)夜。經(jīng)蒸餾除去THF,所得含水 溶液用二氯曱烷(33.3L和16.7L)萃取。合并二氯曱烷層，用水(33L和16.7L) 萃取。合并含水相，用1M鹽酸(aq)調(diào)節(jié)pH為3-3.5，再用二氯曱烷(2x22.2L) 萃取。合并的二氯曱烷相用曱苯(33.3L)替換，冷卻結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾收集得到 產(chǎn)物(6.1kg， 98%)。
1H NMR (400 MHz, CDCI3): S = 1.42, 1.48 (2 x s， 9H), 2.30-2.70 (m， 2H), 3.6CV3.80 (m， 2H), 4.40"4.60 (m， 1H), 4.86 (m， 1H), 6.71 (m, 1H), 6.82 (m， 1H)' 6.94 (m， 1H), 7.16 (m, 1H).
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+] 364， 340[M匿l]340。
ps^s)-參p-氯-苯氧基)-吡咯烷-;2-羧酸(XXVIII)<formula>formula see original document page 33</formula>
將(2S,4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-l,2-二羧酸l-叔丁基酯(29.25mol)溶 解于THF(20L)中并過(guò)濾。向該溶液中加入4MHCl在二氧雜環(huán)己烷(30L)中 的溶液并攪拌過(guò)夜。將叔丁基曱基醚(70L)加入所得懸浮液中，并過(guò)濾收集 產(chǎn)物(7.06kg，86.70/0)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): S = 2.65 (m， 2H), 3.60 (dd， 1H)， 3.70 (d， 1H), 4.60 (dd， 1H), 5.02 (m， 1H), 6.88 (m, 1H)， 6.97 (s， 1H), 7.03 (d， 1H)， 7.29 (dd， 1H).
LRMS(電噴霧)[MIT] 242, [M-l]240。
微量分析測(cè)得C, 46.97; H, 4.70; N, 4.90. CnHuClNOs.HCl.O.lHzO 需 要C, 47.20; H,4.75;N, 5.00。
實(shí)施例2:
4-(3-氟-千基)-吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán) 己基)酯
將4-(3-氟-亞千基)-吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-曱基-
環(huán)己基)酯(1.20g， 2.61mmol)溶解于乙酸乙酯曱苯(l:l， 12ml)中。在25。C和
15psi下，將該溶液在氧化鉬(120mg， 10重量％)上氬化1小時(shí)。將反應(yīng)混合
物濾過(guò)arbocel且減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)flashmaster層析純化，用庚烷:
乙酸乙酯(15:1)洗脫，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(ll.lg，910/0)。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): 5 = 0.72-1.37 (m， 13 H)' 1.44 (d, 9H)， 1.43-1.75 (m， 4H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.31-2.58 (m, 2H), 2.83 (d, 2H), 3.07 (t, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 4.13~ 4.30 (dt， 1H>, 4.71 (td, 1H)' 6.90 (d， 2H), 7.00 (d， 1H), 7.30 (q, 1H). LRMS (APCI): m/z [MH-BOCI+362.
(2S，4S)4-(3-氟-千基)-吡咯烷-2-羧酸單鹽酸鹽(XXIX)
XXIX
將4-(3-氟-千基)-吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-曱基-環(huán)己基)酉旨(0.91g， 1.96mmol)溶解于曱苯(2ml)中。加入6N鹽酸(50ml)并回流攪
拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。減壓蒸
發(fā)濃縮水層，得到白色固體的標(biāo)題化合物(417mg,810/())。 1HNMR顯示順式:
反式非對(duì)映異構(gòu)體的比例為7:1，從而由異丙醇重結(jié)晶該產(chǎn)物，得到順式:
反式比例為14:1(由NMR測(cè)定)的標(biāo)題化合物(170mg，650/0)。
1H-NMR (400MHz， CD3OD):( 非對(duì)映體的混合物 2S，4S:2S，4尺"4.力)5-1.85 (q， 1H)， 2,51 (quin, 1H), 2.69>2.85 (m, 3H), 3.07 (t, 1H)， 3.41 (dd， 1H)， 4.38和4.48 (t, 1H), 6.90-7.04 (m， 3H), 7.32 (q， 1H).
LRMS(APCI): m/z[MH]+224。
D25-1.27°(c=9.00,曱醇)。
微量分析測(cè)得C， 55.56; H, 5.81; N, 5.34%. C12H14FN02'HC1需要C， 55.50; H, 5.82; N,5.39%。
實(shí)施例3:
4-(3-氟-千基)-吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-曱基-環(huán)
己基)酯
使用合適的起始鏈烯薄荷醇酯，由與4-(3-氟-千基)-吡咯烷-l,2-二羧酸 1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)酯的制備方法類(lèi)似的方法制備4-(3-氟-千基)-吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-曱基-環(huán)己基)酯。
480
微量分析(順式(主要的)和反式非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)測(cè)得C, 67.74; H, 8.30; N， 2,90%. C27H39F2N04需要C， 67.62; H， 8.20; N， 2.92%; [a]D25-71.92°(c=3.26，曱醇)
(2S，4S)4-(2，3-二氟-千基)-吡咯烷-2-羧酸單鹽酸鹽(XXX)<formula>formula see original document page 36</formula>
XXX
由4-(3-氟-千基)-吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-異丙基-5-曱基-環(huán)
己基)g旨開(kāi)始，由實(shí)施例2的方法制備標(biāo)題化合物，并用丙酮/乙醚重結(jié)晶純
題化合物(500mg， 60%)，由^NMR測(cè)定。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)( 非對(duì)映體的混合物 c/s :fra"s 〃2:"): 5= 0.80-1.90 (m, 0.92H), 2.12-2.20 (m, 0.08H), Z2&2.36 (m， 0.08H)， 2.49-2.58 (q， 0.92H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H)， 3.02-3.13 (t, 1H)， 3.46 (dd， 1H), 4.40 (dd, 0.92H), 4.484.54 (m, 0.08H), 7.03-7.20 (m, 3H).
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+ 242 。
微量分析:測(cè)得C, 51.42; H， 5,08; N， 5.01%. C12H13N02F2HC1需要C, 51.90; H， 5.08; N, 5,04%。
實(shí)施例4:
(2S，4S)-吡咯烷-l，2，4
在0。C氮?dú)夥障孪驍嚢璧?-苯基-吡咯烷-l,2-二羧酸二叔丁基酯(CAS登
記號(hào)344286-69-7; / Og. C72柳.，2001，3593-3596)(0.78g， 2.24mmol)和高碘酸
鈉(5.77g,27mmol)在乙酸乙酯(5.5ml)、乙腈(5.5ml)和水(8.5ml)中的混合物中
加入三氯化釕(10mg, 0.05mmol)并攪拌至室溫18小時(shí)。加入乙醚(20ml)并再
攪拌1小時(shí)。加入1M鹽酸(5ml)并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。合并有機(jī)萃
取物，干燥(MgS04)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層對(duì)斤純化，用50:50:1
乙酸乙酯庚烷冰醋酸洗脫，得到無(wú)色膠狀的標(biāo)題化合物(501mg，780/0)。
1H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 = 1.40-1.49 (m, 18H); 2.26-2.40 (m， 1H); 2.42-2.56 (m， 1H); 3.02-3.12 (m， 1H); 3.65-3.80 (m， 1.4H) & 3.80-3.88 (m, 0.6H)[旋轉(zhuǎn)體〗；4.09~4.20 (m, 0.7H) & 4.204.26 (m, 0.3H) [ i走轉(zhuǎn)體〗
-三羧酸1，2-二叔丁基酯
0==(LRMS(電噴霧)[M-l]314。
(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧曱基)-吡咯烷-2-羧酸(XXI)
XXI
將4-(3-氟-苯氧基曱基)-吡咯烷-l,2-二羧酸二叔丁基酯(475mg， 1.2mmol) 溶解于無(wú)水氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(4M， 15ml)，并在50。C氮?dú)夥障?攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑，所得半固體用乙酸乙酯研制，得到呈非對(duì)映 異構(gòu)體(2S，4S:2S，4R約為5:1)混合物形式的標(biāo)題化合物(90mg， 35%),為白色 固體鹽酸鹽。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): 5 = 2.04-2.09 (m, 0.8H); 2.33^2.47 (m， 0.4H); 2.65-2.75 (m, 0.8H); Z88"3.00 (m， 1H); 3.33-3.40 (m， 1H); 3.52-3.60 (m, 0.8H); 3.60-3.68 (0.2H); 3.96-4.04 (m， 1H); 4.044.12 (m， 1H); 4.424.51 (m, 0.8H); 4.4CM.56 (m， 0.2H); 6.65"6.80 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H)
LRMS(電噴霧)[M+l]240; [M+283]262; [M陽(yáng)l]238。 實(shí)施例5:
(38，511)-3-氨基-5-曱基-辛酸鹽酸(R)-2，6-二曱基-壬-2-烯
在0。C下，向(5)-香茅基溴(50g， 0.228mol)的THF(800mL)溶液中加入 LiCl(4.3g),然后加入CuCl2(6.8g)。 30分鐘后加入氯化甲基鎂(152ml， 3M的 THF溶液，Aldrich)并將該溶液加熱到室溫。10小時(shí)之后，將溶液冷卻到0°C ， 小心地加入氯化銨的飽和水溶液。將所得的兩層分離，用乙醚萃取水相。 合并有機(jī)相，用MgS04干燥，并濃縮得到(R)-2,6-二曱基-壬-2-烯。32.6g; 93%。不進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。
1H NMR (400 MHz; CDCI3) 5 5.1 (m， 1H), 1.95 (m, 2H)， 1.62 (s， 3H), 1.6 (s， 3H), 1.3 (m, 4H), 1.2 (m， 2H), 0.8 (s, 6H).
(R)-4-甲基-庚酸
用50分鐘向(R)-2,6-二曱基-壬-2-烯(20g， 0.13mol)的丙酮(433mL)液中加入Cr03(39g, 0.39mol)的H2S04(33mL)/H20(146mL)溶液。6小時(shí)后，再加入 CrO3(26g，0.26mol)的H2SO4(22mL)/H2O(100mL)溶液。12小時(shí)之后，用鹽水 稀釋該溶液，并用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用MgS04干燥，并濃縮?？焖?層析處理(6:1-2:1己烷/EtOAc梯度洗脫)得到油狀的(R)-4-甲基-庚酸，12.1g， 65%。 MS,m/z(相對(duì)強(qiáng)度)143[M-H, 100%]。
(4R，5S)-4-曱基-3-((R)-4-曱基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮
在0。C下，向(R)-4-曱基-庚酸(19g， 0.132mol)和三乙胺(49.9g, 0.494mol) 的TFH溶液中加入三甲基乙酰氯(20g, 0.17mol)。 1小時(shí)后加入LiCl(7.1g, 0.17mol)，接著加入(4R,5S)-(+)-4-曱基-5-苯基-噁唑烷酮)3(30g， 0.17mol)。 將混合物加熱到室溫，16小時(shí)后過(guò)濾得到濾液且減壓濃縮該溶液?？焖賹?析處理(己烷/EtOAc 7:l)得到油狀的(4R，5S)-4-曱基-3-((R)-4-甲基-庚?；?-5-苯基4惡唑烷-2-酮，31.5g, 79%。 [a]D=+5.5(c 1, CHC13)。 MS， m/z(相對(duì)強(qiáng)度) 304[M+H, 100%]。
(3S，5R)-S-甲基J-(0R，SS)-^曱基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸 叔丁基酯
在-50。C下，向(4尺,58)-4-甲基-3-((!1)-4-曱基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮(12.1g, 0.04mol)的THF(200ml)溶液中加入二(三曱硅烷基)酰胺鈉(48ml， 1M的THF溶液)。30分鐘后加入溴代乙酸叔丁酯(15.6g, 0.08mol)。在-50。C 下攪拌該溶液4小時(shí)，然后加熱到室溫。16小時(shí)后，加入氯化銨的飽和水 溶液，將所得的兩層分離。用乙醚萃取水相。合并有^4目，用MgS04干燥 并濃縮?？焖賹游鎏幚?己烷/EtOAc 9:l)得到(3S,5R)-5-甲基-3-(0R，5S)4-曱 基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁基酯，白色固體，12g， 17%。 [a]D= 十30.2(cl， CHC13)。
13C NMR(100Hz; CDC13) 5 176.47， 171.24, 152.72， 133.63, 128,87, 125.86, 80.85, 78.88， 55.34， 39.98， 38.77， 38.15, 37.58， 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14,50， 14.28。
(S)-:2-((R)-2-甲基-戊基)-琥珀酸4-叔丁基酯在0。C下，向(38,511)-5-曱基-3-((411,58)-4-曱基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁基酯(10.8g， 0.025mol)在H20(73mL)和THF(244mL)的溶液中 加入預(yù)先混合的LiOH(51.2ml的0.8M溶液)和H202(14.6mL的30%溶液)的 溶液。4小時(shí)后，再加入12.8mL的LiOH(0.8M溶液)和3.65mL的H2O2(30% 溶液)。30分鐘后，加入亞硫酸氫鈉(7g)、亞硫酸鈉(13g)和水(60mL)，接著 加入己烷(100mL)和乙醚(100mL)。將所得的兩層分離。用乙醚萃取水相。 合并有機(jī)相，濃縮得到油狀物，將其溶解于庚烷(300mL)中。過(guò)濾除去產(chǎn)生 的固體，干燥濾液(MgS04),并濃縮得到(S)-2-((R)-2-曱基-戊基)-琥珀酸4-叔丁基酯(6g, 93%)，不用進(jìn)一步純化立即使用。MS, m/z(相對(duì)強(qiáng)度)257[M+H: 100%]。
(3S，5R)-3-芐氧羰基氨基-5-甲基-辛酸叔丁基酯
用二苯基磷酰疊氮化物(5.0mL， 23.22mL)處理(S)-2-((R)-2-甲基-戊基)-琥 珀酸4-叔丁基酯(6.0g， 23.22mmol)和三乙胺(3.64mL， 26.19mmol)在曱苯 (200mL)中的溶液，并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。然后回流加熱反應(yīng)混合物3 小時(shí)并稍著冷卻之后，加入千醇(7.2mL， 69.7mmo1)，然后再加熱溶液3小時(shí)。 反應(yīng)混合物冷卻后之，用乙醚(200mL)稀釋。合并有才幾層，依次用飽和 NaHC03和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。濃縮的有機(jī)組分用色譜(MPLC)純化， 己烷乙酸乙酯8:1洗脫，得到(3S,5R)-3-千氧羰基氨基-5-甲基-辛酸叔丁基 酯(6.4g， 75.8%)。 MS: M+l: 364.2, 308.2。
(3S，5R)-3-氨基-5-曱基-辛酸叔丁基酯
在50psi下，用Pd/C(0.2g)和H2處理(3S,5R)-3-千氧羰基氨基-5-曱基-辛 酸叔丁基酯(2.14g， 5.88mmol)的THF(50mL)溶液2小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)混合 物，并真空濃縮，以定量產(chǎn)率得到(3S,5R)-3-氨基-5-曱基-辛酸叔丁基酯。 MS: M+l: 230.2， 174.1。
(38，511)-3-氨基-5-甲基-辛酸鹽酸鹽
加熱回流(3S，5R)-3-氨基-5-曱基-辛酸叔丁基酯(2.59g， 11.3mmol)在6N HCl( 1 OOmL)中的漿液18小時(shí)，冷卻并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。真空濃縮濾液至25mL, 收集所得結(jié)晶并干燥，得到(3S，5R)-3-氨基-5-曱基-辛酸鹽酸鹽，mp142.5-142.7°C(1.2g, 50.56%)。從濾液中得到第二批產(chǎn)物(0.91g)。 C9H19N02.HC1的計(jì)算分析值為C: 51.55， H: 9.61， N: 6.68, CI: 16.91。測(cè)定值: C: 51.69, H: 9.72， N: 6.56， CI: 16.63。
(38，511)-3-氨基-5-曱基-辛酸鹽酸鹽
在室溫下，將5.3g的2S-(2R-曱基-戊基)-琥珀酸-4-叔丁基酯在30mL曱 基叔丁基醚中的溶液與3.5mL三乙胺以及6.4g 二苯基磷酰疊氮化物反應(yīng)。 在反應(yīng)放熱至45。C且攪拌至少4小時(shí)之后，讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫并靜 置分層。棄去下層，上層用水洗滌，然后用HC1水溶液洗滌。然后上層與 10mL的6NHC1水溶液混合，并在45-65 。C攪拌。真空蒸餾濃縮反應(yīng)混合物 至約10-14mL并冷卻至約5'C結(jié)晶。過(guò)濾收集產(chǎn)物之后，用曱苯洗滌，并再 次在曱苯中漿化。真空加熱干燥產(chǎn)物，得到2.9g(67。/。)的白色結(jié)晶產(chǎn)物。該 產(chǎn)物可以用HC1水溶液重結(jié)晶。mpl37。C。
實(shí)施例6
曱磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯基酯
在0。C下，向S-(-)-香茅醇(42.8g，0.274mol)和三乙胺(91mL，0.657mol)的 CH2Cl2(800mL)溶液中加入曱磺酰氯(26mL, 0.329mol)的CH2C12溶液 (200mL)。在0t:下2小時(shí)后，用INHC1然后用鹽水洗滌溶液。干燥有機(jī)相 (MgS04)并濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物(60.5g，94。/。)，不進(jìn)行進(jìn)一步純化即 使用。MS, m/z(相對(duì)強(qiáng)度)139[100%]， 143[100%]。
(R)-2，6-二曱基-辛-2-烯
在0。C下,向曱磺酸(S)-3，7-二曱基-辛-6-烯基酯(60g, 0.256mol)的 THF(lL)溶液中加入氬化鋁鋰(3.8g, 0.128mol)。 7小時(shí)后，再加入3.8g氪化 鋁鋰并將溶液加熱到室溫。18小時(shí)后，再加入3.8g氬化鋁鋰。再過(guò)21小 時(shí)，用1N種檬酸小心地將反應(yīng)終止。溶液再用鹽水稀釋。分離所得的兩相， 干燥有機(jī)相(MgS04)并濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物，不進(jìn)行進(jìn)一步純化即 使用。MS,m/z(相對(duì)強(qiáng)度)139[M+H, 100%]。
(R)-4-甲基-己酸采用與(R)-4-曱基-庚酸類(lèi)似的合成過(guò)程，得到油狀的酸(9.3g， 56%)。 MS， m/z(相對(duì)強(qiáng)度)129[M-H, 100%]。
(4R，5S)-4-曱基-3-((R)-4-曱基-己?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮
采用與(4R，5S)-4-曱基-3-((R)-4-曱基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮類(lèi)似 的合成過(guò)程，得到油狀的標(biāo)題化合物(35.7g， 95%)。 MS, w/z(相對(duì)強(qiáng)度) 290[M+H, 100]。
(3S，5R)-5-甲基-3-[(4R，5S)-4-曱基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-曱酰 基
-庚酸叔丁基酯
合成過(guò)程與(38，511)-5-甲基-3-((411，58)-4-曱基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁基酯的制備類(lèi)似，得到油狀的標(biāo)題化合物(7.48g,31。/。)。 MS, m/z(相對(duì)強(qiáng)度)178[100%]， 169[100%]; [a]D=十21.6(c 1 ， CHC13)
(S)-2-((R)-曱基-丁基)-琥珀酸4-叔丁基酯
在(TC下，向(3S，5R)-5-曱基-3-[(4R,5S)-4-曱基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-曱?；鵠-庚酸叔丁基酯(7.26g, 0.018mol)在H20(53mL)和THF(176mL)的 溶液中加入預(yù)先混合的LiOH(37ml的0.8M溶液)和H2O2(10.57mL的30% 溶液)的溶液并將溶液加熱到室溫。2小時(shí)后，加入亞好u酸氫鈉(7g)、亞硫酸 鈉(13g)和水(60mL)。將兩層分離并用乙醚萃取水相。合并有機(jī)相，濃縮得 到油狀物，將其溶解于庚烷(200mL)中。過(guò)濾除去產(chǎn)生的固體，干燥濾液 (MgS04),并濃縮得到油狀的標(biāo)題化合物(4.4g)，不用進(jìn)一步純化即使用。 MS, m/z(相對(duì)強(qiáng)度)243[100%]。
(3S，5R)-3-千氧羰基氨基-5-甲基-庚酸叔丁基酯
如上所述，由(S)-2-((R)-曱基-丁基)-琥珀酸4-叔丁基酯起始制備，得到 油狀的(3S,5R)-3-千氧羰基氨基-5-曱基-庚酸叔丁基g旨(產(chǎn)率73.3%)。
1H隨(400 MHz; CDCI3) S0.84(t, 3H， J = 7.33 Hz), 0-89(d， 3H, J = 6.60 Hz)， 1.12-1.38 (m, 4H), 1.41 (s， 9H), 1.43- 1.59 (m， 2H), 2.42 (m， 2H), 4.05 (m， 1H), 5.07 (t， 2H J =12.95 Hz), and 7.28-7.34 (m, 5H).
(3S，5R)-3-氨基-5-曱基-庚酸叔丁基酯如上所述，由(3S，5R)-3-千氧羰基氨基-5-曱基-庚酸叔丁基酯代替 (3S,5R)-3-千氧羰基氨基-5-曱基-辛酸叔丁基酯起始制備，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR (400 MHz; CDCI3) S 0.84 (overlapping t and d， 6H), 1.08-1.16(m, 2H), 1.27-1.30(m， 2H), 1.42(s, 9H), 1.62 (br s' 2H)， 2.15 (dd, 1H, J= 8.54 and 15.62 Hz), 2.29(dd, 1H， J = 4.15 and 15-37 Hz)， and 3.20(br s， 2H),
(38，511)-3-氨基-5-甲基-庚酸鹽酸鹽
回流加熱(3S，5R)-3-氨基-5-曱基-庚酸叔丁基酯(1.44g, 6.69mmol)在3N HC1中的漿液3小時(shí)，趁熱經(jīng)硅藻土過(guò)濾。濃縮至干。所得固體在乙醚中研 制，得到(3S,5R)-3-氨基-5-曱基-庚酸鹽酸鹽(0.95g, 85%)，mp 126.3-128.3°C。
實(shí)施例7
(38，511)-3-氨基-5-甲基-壬酸
(R)-4-曱基-辛酸 在室溫下，將氯化鋰(0.39g, 9.12mmol)和氯化銅 (1)(0.61g, 4.56mmol)混合于45ml THF中并攪拌15分鐘，然后冷卻到0。C , 加入溴化乙基鎂(1M的THF溶液，45mL， 45mmo1)。滴加(5)-香茅基溴(5.0g, 22.8mmol)并將溶液緩慢加熱到室溫，同時(shí)攪拌過(guò)夜。小心地加入飽和 NH4Cl(aq)溶液終止反應(yīng)，并加入Et20和飽和NH4Cl(aq)溶液攪拌30分鐘。 相分離，干燥有機(jī)相MgS04)并濃縮。使用未純化的粗(11)-2，6-二甲基-癸-2-烯。在0。C下，向(R)-2，6-二曱基-癸-2-烯(3.8g， 22.8mmol)的50mL丙酮溶液 加入瓊斯試劑(2.7M的H2S04水溶液中，40mL， 108mmo1),并將溶液緩慢 加熱到室溫，同時(shí)攪拌過(guò)夜。讓混合物分層于Et20和H20中，相分離，并 用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgS04)并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(己 烷:EtOAc 8:1)，得到2.14g(59。/。)的標(biāo)題化合物，無(wú)色油狀。LRMS: m/z 156.9(M+)。瓊斯試劑如下制備26.7g Cr03和23mL H2S04混合，并用H20 稀釋到lOOmL,得到2.7M的溶液。
(4R，5S)-4-曱基-3-((11)-4-曱基-辛?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮
在0。C下，向(R)-4-曱基-辛酸(2.14g， 13.5mmol)的25mLCH2Cl2溶液中 加3滴DMF,然后加入草酰氯(1.42mL, 16.2mmo1)，猛烈產(chǎn)氣。直接將該 溶液加熱到室溫，攪拌30分鐘并濃縮。同時(shí)，在-78。C下，向噁唑烷酮(2.64g,14.9mmol)的40mL THF溶液中滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，9.3mL， 14.9mmo1)。將混合物攪拌10分鐘，此時(shí)滴加酰氯在10mLTHF中的溶液。 在-78。C下，攪拌30分鐘，然后直接加熱到室溫，并用飽和NH4C1終止。 讓混合物在Et20和飽和NH4Cl(aq)之間分配，相分離，干燥有機(jī)相(MgS04) 并濃縮，得到3.2g標(biāo)題化合物，無(wú)色油狀。LRMS: w/z318.2(M+)。
(3S，5R)-5-甲基-3-((411，58)-4-曱基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-壬酸 叔丁基酯
在-78。C下，向二異丙基胺(1.8mL， 12.6mmol)的30mLTHF溶液中加入 正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，7.6mL, 12.1mmo1),攪拌該混合物10分鐘， 此時(shí)滴加(4R,5S)-4-曱基-3-((R)-4-曱基-辛?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮(3.2g， 10.1mmol)在10mL THF中的溶液。攪拌溶液30分鐘，在-50。C快速滴加溴 代乙酸叔丁酯(1.8mL， 12.1mmo1)，并將混合物用3小時(shí)緩慢加熱到10°C。 讓混合物在Et20和飽和NH4Cl(aq)之間分配，相分離，干燥有機(jī)相(MgS04) 并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析(己烷:乙酸乙酯16:1-8:1)純化，得到2.65g(61%) 標(biāo)題化合物，無(wú)色結(jié)晶固體。mp=84-86°C， [S]D23+17.1(c=1.00， CHC13)。
(S)-2-((R)-曱基-己基)-琥珀酸4-叔丁基酯
在(TC下，向(38,511)-5-曱基-3-[(411,58)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3--羰基]-壬酸叔丁基酯(2.65g, 6.14mmol)的20mL THF溶液中加入預(yù)先冷卻的 LiOH —水合物(1.0g, 23.8mmol)和H2O2(5.0mL的30wt。/o溶液)的10mLH2O 溶液。劇烈攪拌混合物90分鐘，然后加熱到室溫并攪拌90分鐘。在0。C下， 加入100mL 10。/。NaHS03(aq)溶液終止反應(yīng)，然后用乙醚萃取。相分離，并 用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgS04)并濃縮。標(biāo)題化合物不用純化即使用。
(3S，5R)-3-芐氧羰基氨基-S-曱基壬酸叔丁基酯
如上所述，類(lèi)似地由(S)-2-((R)-曱基己基)-琥珀酸4-叔丁基酯代替 (S)-2-((R)-甲基戊基)-琥珀酸4-叔丁基酯起始制備，得到油狀的標(biāo)題化合物 (產(chǎn)率71.6%)。
1HNMR (400 MHz, CDC13) 5 0.8l(t， 3H, J=4.40Hz), 0.85(d， 3H, JN6.55Hz), 1.06陽(yáng)1.20(m, 7H)， 1.36(s, 9H), 1.38-1.50(m， 2H), 2.36(m， 2H), 3.99(m， 1H),5.02(m+s， 3H)，以及7.28-7,28(m,5H)。
(3S,5R)-3-氨基-5-曱基壬酸叔丁基酯
如上所述，由(3S，5R)-3-千氧羰基氨基-5-曱基壬酸叔丁基酯代替 (3S，5R)-3-千氧羰基氨基-5-曱基辛酸叔丁基酯起始制備而得。產(chǎn)率=97%。
iHNMR (400 MHz, CDC13) 5 0.82(重疊的d和t， 6H), 1.02-1.08(m, 1H), 1.09-1.36(m， 6H)， 1.39(s， 9H), 1.47(br s， 1H), 1.80(s， 2H), 2.13(dd, 1H， J=8.54 和15.61)以及2.27(dd，lH, J=4,15和15.38Hz)。
(38，511)-3-氨基-5-曱基壬酸鹽酸鹽
回流加熱(3S，5R)-3-氨基-5-曱基-壬酸叔丁基酯(1.50g, 6.16mmol)在3N HCl(100mL)中的混合物3小時(shí)，趁熱經(jīng)硅藻土過(guò)濾。真空濃縮至30mL。收 集產(chǎn)生的結(jié)晶，用另外的得到3NHC1洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物，mp 142.5-143.3°C。從濾液中獲得另一批產(chǎn)物，1.03g(70.4%)。 C10H21NO2.HCl 的計(jì)算分析值為C: 53.68， H: 9.91， N: 6.26, CI: 15.85。測(cè)定值C:53.89,H: 10.11, N: 6.13。 MS: M+l: 188.1。
生物實(shí)施例
適合用于本發(fā)明作為a-2-S配體的化合物的生物活性可使用卩H]加巴噴 丁和來(lái)自豬腦組織的亞基的放射性配體結(jié)合測(cè)試來(lái)測(cè)定(Gee N.S.， Brown J.R， Dissanayake V.U.K.， Offord J., Thurlow R.， Woodruff G.N., J說(shuō)o/. C72em.，1996;271:5879-5776)。
實(shí)施例1: a-2-S配體對(duì)麻醉大鼠的排尿反射的影響的研究 1.0材料和方法
動(dòng)物
用烏拉坦麻醉四只重大約225g的剖腹產(chǎn)(CD)大鼠，并持續(xù)進(jìn)行膀胱測(cè)壓。
使用烏拉坦(1.2g/kg，腹腔注射)麻醉動(dòng)物。麻醉深度由血壓和心率的穩(wěn) 定性以及沒(méi)有出現(xiàn)對(duì)爪捏反應(yīng)的后肢收縮來(lái)評(píng)定。需要時(shí)，再補(bǔ)給烏拉坦(.01g/kg,靜脈注射)。
將氣管插管以維持開(kāi)放的氣道，將導(dǎo)管插入頸外靜脈給藥，將肝素化插 管(在0.9%w/v鹽水中有20單位/ml肝素)插入頸總動(dòng)脈以測(cè)量動(dòng)脈血壓。
使用壓力傳感器測(cè)量血壓，并且使用PoneMah(Linton Pty Ltd UK)與血 壓電子聯(lián)線得出心率(HR)。身體溫度由直腸溫度探針監(jiān)測(cè)并利用恒溫綜合 系統(tǒng)(Harvard， UK)維持在36-38。C之間。在實(shí)驗(yàn)持續(xù)期間讓動(dòng)物自發(fā)呼吸空
氣
由中線剖腹術(shù)將膀胱露出。將導(dǎo)管(c. 0.52mm內(nèi)徑和1.2mm外徑)插入 膀胱圓頂來(lái)灌注膀胱，同時(shí)記錄膀胱內(nèi)膀胱壓力。以0.046ml/分鐘的速率用 生理鹽水(0.9%)灌注膀胱，以刺激大鼠的最大每小時(shí)利尿速率(Klevmark B[1974]-Motility of the urinary bladder in cats during filling at physiological rates. I. Intravesical pressure patterns studied by a new method of cystometry. Acta Physiol Scand 90(3): 565-77)。
手術(shù)操作之后讓動(dòng)物穩(wěn)定約30分鐘。穩(wěn)定期之后，進(jìn)行膀胱測(cè)壓，并 監(jiān)測(cè)膀胱功能(排尿間隔)對(duì)加巴噴丁-HC1(0.3、 1,3和10mg/kg，靜脈注射給 藥)的反應(yīng)。
統(tǒng)計(jì)分析
使用ANOVA檢測(cè)處理組間的差異。 化合物
加巴噴丁-HCl(Tocris, UK)溶解于鹽水中。 2.0結(jié)果
排尿事件的時(shí)間間隔
相對(duì)于對(duì)照組時(shí)期，響應(yīng)于加巴噴丁的排尿間隔增加(參見(jiàn)圖1)。研究 觀測(cè)到，加巴噴丁呈劑量依賴方式顯著地延長(zhǎng)了排尿間隔。實(shí)際上，相對(duì) 于相應(yīng)的對(duì)照動(dòng)物，靜脈注射10mg/kg加巴噴丁顯著地延長(zhǎng)了排尿間隔 (3.1±0.29 v9.89士2.72分鐘，P<0.05)。由于改善了排尿間隔，響應(yīng)于加巴噴 丁，膀胱容量以200%顯著提高。有趣的是，我們注意到當(dāng)給離10mg/kg加 巴噴丁時(shí)，對(duì)排尿效率、尿潴留或排泄時(shí)的膀胱收縮沒(méi)有任何不利作用。因此，這表明給藥a-2-5配體能增加膀胱容量和降低雌性動(dòng)物的LUTS， 這提示了上述方法在治療與OAB相關(guān)的LUTS的用途。
實(shí)施例2: a-2-8配體對(duì)雄性自發(fā)性高血壓大鼠的排尿頻率和膀胱壓力 的影響
1.0材料和方法
用Data Science Intemational(DSI)遙測(cè)應(yīng)答器(TLllM2-C50-PXT)手術(shù)制 備8只雄性自發(fā)性高血壓大鼠。在放置于膀胱圓頂?shù)膲毫?dǎo)管幫助下持續(xù) 監(jiān)測(cè)膀胱壓力。
記錄響應(yīng)于安慰劑或用皮下給藥(s/c) 60mg/kg加巴噴丁處理的膀胱參 數(shù)(膀胱壓力、排泄壓力和排泄次數(shù))。
2.0結(jié)果
如圖2所示，60mg/kg加巴噴丁(s/c)顯著減少了排尿間隔，從而增加了 膀胱容量。而且，對(duì)于下泌尿道癥狀(LUTS)重要的是，相對(duì)于相應(yīng)的對(duì)照 組時(shí)期，加巴噴丁使排尿循環(huán)的充滿階段的平均膀胱壓力顯著降低
(PO.05)(參見(jiàn)圖3)。
因此，這表明給藥a-2-5配體能增加膀胱容量和減少雄性動(dòng)物的LUTS, 這提示了上述方法在治療與BPH相關(guān)的LUTS的用途。


圖1:對(duì)照和加巴噴丁治療動(dòng)物的排尿間隔。[*表示相對(duì)于對(duì)照組的統(tǒng) 計(jì)顯著差異n=4(P<0.05)]
圖2:加巴噴丁和對(duì)照治療動(dòng)物每小時(shí)的排泄次數(shù)。
圖3:加巴噴丁(60mg/kg s/c)和對(duì)照治療動(dòng)物的排尿循環(huán)充滿期間的平 均膀胱壓力。
權(quán)利要求
1. α-2-δ配體與選自下述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合在制備用于治療與膀胱活動(dòng)過(guò)度和/或良性前列腺增生有關(guān)的下泌尿道癥狀的藥物中的用途(i)PDEV抑制化合物；或(ii)毒蕈堿拮抗劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求
l的用途，其中a-2-S配體與毒蕈堿拮抗劑組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求
2的用途，其中毒蕈堿拮抗劑是托特羅定。
4. 根據(jù)權(quán)利要求
1-3中任一項(xiàng)的用途，其中下泌尿道癥狀不是尿失禁。
5. 根據(jù)權(quán)利要求
1-4中任一項(xiàng)的用途，其中下泌尿道癥狀與良性前列 腺增生有關(guān)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求
1-4中任一項(xiàng)的用途，其中下泌尿道癥狀與膀胱活動(dòng) 過(guò)度有關(guān)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求
6的用途，其中膀胱活動(dòng)過(guò)度是干性膀胱活動(dòng)過(guò)度。
8. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求
的用途，其中下泌尿道癥狀是尿頻。
9. 根據(jù)權(quán)利要求
1-7中任一項(xiàng)的用途，其中下泌尿道癥狀是夜尿癥。
10. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求
的用途，其中a-2-5配體選自<formula>formula see original document page 3</formula>{xxx"
pcxx"o ;或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；其中W和ie各自獨(dú)立地選自H、直鏈或支鏈的l-6個(gè)碳原子的烷基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基和千基，其條件是除了式(xvni)的三環(huán)辛烷化合物之外，W和I^不同時(shí)為氫；或選自XXXIV XXXV或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求
1-10中任一項(xiàng)的用途，其中a-2-S配體選自加巴噴丁<formula>formula see original document page 4</formula>(I):或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1-10中任一項(xiàng)的用途，其中a-2-S配體為普加巴林(II):<formula>formula see original document page 4</formula>(II) ;或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1-10中任一項(xiàng)的用途，其中a-2-S配體為(101,301,501)(3-氨基-曱基-二環(huán)[3,2.0]庚-3-基)乙酸(m，)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1-10中任一項(xiàng)的用途，其中a-2-S配體為4-(3-氟-千 基)-吡咯烷-2-羧酸(XXXV):<formula>formula see original document page 4</formula>(XXXV);或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求
1-10中任一項(xiàng)的用途，其中a-2-S配體為如權(quán)利要求
10中所定義的式(XXX)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
16. 藥物產(chǎn)品，其包含a-2-S配體和選自下述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，該產(chǎn)品作為組合制劑同時(shí)、分別或相繼用于治療與膀胱活動(dòng)過(guò)度和/或良性前列腺增生有關(guān)的下泌尿道癥狀(i) PDEV抑制化合物；或(ii) 毒蕈堿拮抗劑。
17. 藥物產(chǎn)品，其包含a-2-5配體和選自下述的化合物(i) PDEV抑制化合物；或(ii) 毒蕈堿拮抗劑； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求
16或17的藥物產(chǎn)品，其中所述a-2-5配體如權(quán)利要 求10-15中任一項(xiàng)所定義，且其與毒蕈堿拮抗劑組合。
19. 根據(jù)權(quán)利要求
18的藥物產(chǎn)品，其中所述a-2-S配體如權(quán)利要求
10-15 中任一項(xiàng)所定義，且其與托特羅定組合。
專(zhuān)利摘要
本發(fā)明涉及包含α-2-δ配體的藥物產(chǎn)品及其用途。具體地，本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)品，其包含α-2-δ配體以及PDEV抑制化合物或毒蕈堿拮抗劑。另一方面，本發(fā)明涉及所述的藥物組合物在制備用于治療與膀胱活動(dòng)過(guò)度和/或良性前列腺增生有關(guān)的下泌尿道癥狀的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GKCN101417129SQ200810213804
公開(kāi)日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2003年12月3日
發(fā)明者安德魯·J·索普, 小查爾斯·P·泰勒, 戴維·J·伍斯特羅, 西蒙·L·韋斯特布魯克 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan