本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種聚乙二醇基質(zhì)制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、通常局部外用藥是指直接應(yīng)用于皮膚表面的藥物，包括軟膏、乳膏、凝膠、噴霧劑、貼劑等，通常用于緩解局部皮膚疾病癥狀或者感染，如傷口發(fā)炎、特應(yīng)性皮炎、濕疹、風(fēng)濕性或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀霄病、紅斑狼瘡、脫發(fā)等等。其中，軟膏按照所用基質(zhì)一般分兩大類(lèi)，一類(lèi)為油性基質(zhì)(如凡士林、液體石蠟或者石蠟等)，蜂蠟等為軟膏基質(zhì)，如紅霉素、羅紅霉素、金霉素軟膏；另一類(lèi)為水溶性基質(zhì)，以水溶性的高分子聚乙二醇(polyethylene?glycol或macrogol，聚乙二醇簡(jiǎn)稱(chēng)聚乙二醇)為基質(zhì)，常用聚乙二醇400和聚乙二醇3350組合使用，或者聚乙二醇400與聚乙二醇4000合用，如莫匹羅星軟膏(商品名：百多邦)就是聚乙二醇軟膏的典型代表。聚乙二醇基質(zhì)的軟膏劑，由于涂抹在皮膚上不油膩，而且藥物活性成分比較好溶解其中，因而比較受歡迎。

2、聚乙二醇是由環(huán)氧乙烷發(fā)生水解、聚合反應(yīng)得到的高分子材料，結(jié)構(gòu)式如下：ho(ch2ch2o)nh，其中的數(shù)字n是聚乙二醇的聚合度，也就是乙二醇單元的個(gè)數(shù)，數(shù)值越大就是聚合度越高。聚乙二醇400是液體，既是軟膏基質(zhì)也兼溶劑作用，而聚乙二醇3350或聚乙二醇4000本身是低凝點(diǎn)固體，加熱至大約50-60℃會(huì)發(fā)生相變?yōu)橐后w，冷卻后固化，可以調(diào)節(jié)膏體的軟硬度。聚乙二醇400與聚乙二醇3350或聚乙二醇4000互溶性良好，故組合使用，用于軟膏劑的制備。

3、由于聚乙二醇400為液體，聚乙二醇3350或者聚乙二醇4000為固體，故制備聚乙二醇軟膏的過(guò)程中，如果升溫至比如60-70℃左右熔化基質(zhì)后，聚乙二醇3350或者聚乙二醇4000熔化后與聚乙二醇400形成均相。待活性藥物成分(api)溶于或混懸于基質(zhì)后，降溫，則降溫過(guò)程中，聚乙二醇3350或聚乙二醇4000可能析出，析出的顆粒大小與降溫速度和攪拌均質(zhì)速度均相關(guān)，這些參數(shù)可能影響最終得到的聚乙二醇軟膏的性狀、微觀結(jié)構(gòu)，從而影響藥效。

4、根據(jù)查閱文獻(xiàn)，目前有不少研究論文采用熱熔擠出工藝進(jìn)行聚乙二醇軟膏的制備，比如利多卡因聚乙二醇軟膏的熱熔擠出(hme)制備工藝研究(參考文獻(xiàn)：aapspharmscitech，2016，volume?17:158，標(biāo)題為development?of?an?ointment?formulationusing?hot-melt?extrusion?technology)，以及甲硝唑聚乙二醇軟膏的制備(參考文獻(xiàn)：aaps?pharmscitech，2020，volume?21:273，標(biāo)題為a?rapid?tool?to?optimize?processvariables?for?continuous?manufacturing?of?metronidazole?ointment?using?meltextrusion?technique)等。根據(jù)利多卡因軟膏的熱熔擠出制備工藝，aaps?pharmscitech，2016，volume?17:158中揭示，其采用熱熔擠出工藝制備的聚乙二醇軟膏基質(zhì)，包括含藥(hme?ointment)和安慰劑軟膏(placebo?ointment，不含利多卡因活性成分)，在差示掃描量熱儀(dsc)測(cè)試中均呈現(xiàn)雙峰，而且用常規(guī)工藝得到的軟膏(conventional?ointment)亦呈現(xiàn)雙峰(參見(jiàn)其圖3)。

5、差示掃描量熱儀(dsc)是通過(guò)檢測(cè)樣品本身的熱物理性質(zhì)隨溫度的變化，來(lái)研究物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)、分子運(yùn)動(dòng)的熱變化的技術(shù)手段，用于判斷物質(zhì)的相變等。dsc可用來(lái)做藥物與輔料的相互作用研究是很經(jīng)典的應(yīng)用，判斷是否有相互影響，主要考察藥物的特征吸熱或放熱峰是否消失或峰形出現(xiàn)的溫度是否有改變，另外，如果出現(xiàn)新的峰也可以認(rèn)為是藥物與輔料有相互作用的證據(jù)。上述軟膏，包括含藥軟膏和不含藥的安慰劑軟膏的dsc均出現(xiàn)類(lèi)似的雙峰，說(shuō)明雙峰與活性成分利多卡因無(wú)關(guān)，可能與基質(zhì)本身存在兩種狀態(tài)有關(guān)，即在連續(xù)熱熔擠出工藝過(guò)程制備的軟膏(hme?ointment)，以及其中提到的傳統(tǒng)非連續(xù)罐式工藝制備的軟膏(conventional?ointment)，部分軟膏基質(zhì)聚乙二醇400和聚乙二醇3350并沒(méi)有真正融合成一相，更可能是部分聚乙二醇3350在冷卻過(guò)程中自身沉淀形成了微粒，導(dǎo)致dsc中出現(xiàn)另外一個(gè)峰。

6、陜西省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院發(fā)表的文獻(xiàn)(參考文獻(xiàn)：《中國(guó)抗生素雜志》，2020年3月，第3期，第252)，標(biāo)題為“莫匹羅星軟膏的質(zhì)量評(píng)價(jià)”中記載市面上的莫匹羅星軟膏的質(zhì)量參差不齊。

7、聚乙二醇3350或4000在室溫下是的較硬實(shí)的固體，與液態(tài)的聚乙二醇400制成外用軟膏后，如果聚乙二醇3350或聚乙二醇4000析晶，沒(méi)有與聚乙二醇400復(fù)合完全，則會(huì)在dsc上呈現(xiàn)雙峰，即膏體中可能存在兩相。這種軟膏外觀可能發(fā)白，看上去不圓潤(rùn)細(xì)膩，涂抹在手上可能會(huì)有砂礫感。故需要一種制備聚乙二醇基質(zhì)軟膏制備工藝，使得軟膏制備出來(lái)即復(fù)合完全，dsc檢測(cè)在30～60℃之間呈現(xiàn)一個(gè)峰。對(duì)混懸型聚乙二醇軟膏而言，顯微鏡觀測(cè)顯示原料藥活性成分均勻分布，且外觀圓潤(rùn)細(xì)膩，肉眼看不發(fā)白，涂抹膚感細(xì)膩。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)目的

2、本發(fā)明的技術(shù)目的之一是提供一種聚乙二醇基質(zhì)制劑的制備方法，所述方法制備得到的制劑dsc呈現(xiàn)單峰，即聚乙二醇400與聚乙二醇3350/4000完全復(fù)合。

3、本發(fā)明的另一技術(shù)目的是提供通過(guò)上述方法制備的聚乙二醇基質(zhì)制劑。

4、技術(shù)方案

5、一方面，本發(fā)明提供一種聚乙二醇基質(zhì)制劑的制備方法，所述方法包括以下步驟：

6、1)確定原料藥、聚乙二醇3350和/或聚乙二醇4000、聚乙二醇400各自的處方量；

7、2)基質(zhì)融化：將以下成分：

8、①全部處方量的聚乙二醇3350和/或聚乙二醇4000，及

9、②55-65％處方量的聚乙二醇400

10、加入到第一容器中，在65-75℃下以轉(zhuǎn)速100-200rpm攪拌，直至基質(zhì)溶解澄清；

11、3)基質(zhì)冷卻：將步驟2)的基質(zhì)冷卻至55-65℃至基質(zhì)澄清透明；

12、4)原料藥聚乙二醇400混懸液的制備：室溫下，在第二容器中，將全部處方量的原料藥加入到20-30％處方量的聚乙二醇400中，攪拌使其分散20-40分鐘；

13、5)原料藥軟膏的制備：在55-65℃下，以50-300rpm攪拌下，將步驟4)的原料藥聚乙二醇400混懸液加入到第一容器中，用剩余處方量的聚乙二醇400對(duì)第二容器進(jìn)行清洗，并將清洗液轉(zhuǎn)移到第一容器中，確保原料藥全部轉(zhuǎn)移完全，繼續(xù)攪拌15-30分鐘；

14、6)均質(zhì)：停止第一容器中的攪拌，在55-65℃下以轉(zhuǎn)速10000-20000rpm對(duì)步驟5)中的原料藥軟膏進(jìn)行均質(zhì)化處理15-60分鐘；

15、7)膏體冷卻：將步驟6)的原料藥軟膏降至30℃-45℃，以50-300rpm的轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌至少2小時(shí)。

16、在具體實(shí)施方式中，在步驟1)中，取決于原料藥的種類(lèi)，原料藥、聚乙二醇3350或者聚乙二醇4000、聚乙二醇400的處方量可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)的常規(guī)藥物配方確定或者屬于現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)信息，具體處方量在本技術(shù)中不進(jìn)行特別限定。

17、在具體實(shí)施方式中，所述原料藥可以是不與peg基質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的任何活性藥物，例如莫匹羅星、環(huán)丙沙星、利多卡因、甲硝唑等。

18、在具體實(shí)施方式中，其中，步驟2)中，成分①為全部處方量的聚乙二醇3350或全部處方量的聚乙二醇4000。優(yōu)選地，①為全部處方量的聚乙二醇3350。

19、在具體實(shí)施方式中，步驟2)中，所述第一容器為均質(zhì)混合成套反應(yīng)器；步驟4)中，所述第二容器為任何合適的適用于配制藥液的容器，包括桶、釜或罐，優(yōu)選地，第二容器帶有攪拌裝置。

20、在具體實(shí)施方式中，步驟2)中加入60％處方量的聚乙二醇400，步驟4)中加入25％處方量的聚乙二醇400。

21、在具體實(shí)施方式中，步驟7)中攪拌膏體時(shí)間為2-3小時(shí)，例如為2小時(shí)。

22、本技術(shù)制備的聚乙二醇膏體為混懸型，為了使混選原料藥的顯微觀測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，則在步驟7)之后還包括步驟8)：將步驟7)的軟膏靜置過(guò)夜，于第二天加熱至35℃-42℃，繼續(xù)攪拌15-60分鐘。

23、在具體實(shí)施方式中，在步驟8)之后還包括對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行灌裝的步驟。

24、在具體實(shí)施方式中，所述聚乙二醇基質(zhì)制劑為聚乙二醇軟膏制劑。

25、再一方面，本發(fā)明還提供由上述方法制備的聚乙二醇基質(zhì)制劑。

26、有益效果

27、本技術(shù)提供了一種新型的聚乙二醇基質(zhì)制劑生產(chǎn)方法，在該方法中，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)在膏體冷卻步驟中將攪拌時(shí)間延長(zhǎng)至2小時(shí)以上，可以使得制備的產(chǎn)品一經(jīng)生產(chǎn)出來(lái)，即可達(dá)到復(fù)合穩(wěn)定狀態(tài)，具體體現(xiàn)在dsc中在30-60℃之間呈現(xiàn)為一個(gè)峰，即膏體為單相狀態(tài)，為穩(wěn)定的產(chǎn)品，不隨時(shí)間或者溫度再發(fā)生變化，外觀細(xì)膩，無(wú)砂礫感，用戶(hù)膚感體驗(yàn)良好。進(jìn)一步地，在聚乙二醇基質(zhì)制劑的生產(chǎn)中，發(fā)明人還在冷卻步驟之后增加了過(guò)夜及在第二天繼續(xù)加熱攪拌處理的操作，顯微觀測(cè)結(jié)果證實(shí)，這樣的操作可以制備出原料藥的微觀結(jié)構(gòu)更趨于穩(wěn)態(tài)的混懸型軟膏制劑。

28、因此，本技術(shù)的方法可以適用于任何以peg基質(zhì)的常規(guī)藥物軟膏制劑的制備，在這些軟膏制劑的生產(chǎn)中具有廣闊的應(yīng)用前景。