本發(fā)明屬于藥物研發(fā)，具體涉及一種化合物作為尿素通道抑制劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2、利尿藥是臨床上常用藥物，主要用于治療高血壓、心衰和各種水腫性疾病等，其作用靶點(diǎn)主要在腎臟，通過增加尿量發(fā)揮利尿作用。但由于傳統(tǒng)利尿藥通過排鈉排水利尿，會導(dǎo)致電解質(zhì)平衡紊亂等副作用?？茖W(xué)家們一直在尋找新的利尿藥靶點(diǎn)，研發(fā)新型利尿藥。

3、尿素通道(urea?transports，ut)是一類選擇性通透尿素的膜通道蛋白，在維持腎內(nèi)尿素循環(huán)，建立腎髓質(zhì)組織尿素濃度梯度和尿濃縮機(jī)制中發(fā)揮重要作用。在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了兩個ut亞家族，ut-a和ut-b，分別由基因slc14a2和slc14a1編碼。人類slc14a2基因通過不同的啟動子和選擇性mrna剪接產(chǎn)生四個ut-a成員，分別命名為ut-a1，-a2，-a3和-a6。ut-a1，-a2，-a3和ut-b，這四種ut負(fù)責(zé)腎臟中的快速尿素循環(huán)，在腎臟的尿素循環(huán)中起重要作用，而ut-a6則表達(dá)在人類結(jié)腸組織中。此外，大鼠ut-a4僅在腎髓質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，而小鼠ut-a5僅在睪丸中表達(dá)。ut-a1是ut家族中最大的成員，由920個氨基酸組成。ut-a2由396個氨基酸組成，與ut-a1的524-920位氨基酸相同，而ut-a3由ut-a1的1-451位氨基酸組成。ut-b與ut-a2有61.6％的序列相似性。在腎臟中，ut-a1和ut-a3在內(nèi)髓質(zhì)集合管(imcd)的主細(xì)胞中表達(dá)，ut-a2在亨利環(huán)的細(xì)降支(tdl)中表達(dá)。ut-b在人體全身廣泛分布，其中在腎臟中主要表達(dá)在腎降血管直段(dvr)。kidney?international雜志曾發(fā)表評論將ut列為研發(fā)利尿藥的潛在靶點(diǎn)，提出其抑制劑極有可能作為新型利尿藥應(yīng)用于臨床心衰、水腫、高血壓等疾病的長期治療，可發(fā)展不引起電解質(zhì)平衡紊亂的新型利尿藥。然而目前已開發(fā)的ut抑制劑普遍存在選擇性差的缺點(diǎn)，容易作用于腎臟之外的ut蛋白，如ut-b，從而引發(fā)副作用。因此，發(fā)展高選擇性的尿素通道抑制劑，選擇性作用于腎臟的ut-a蛋白在開發(fā)ut抑制劑型利尿藥至關(guān)重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種化合物作為尿素通道抑制劑的應(yīng)用，所述化合物的結(jié)構(gòu)式如式(i)所示：

2、

3、進(jìn)一步的，一種化合物作為尿素通道抑制劑的應(yīng)用，所述化合物包含式(i)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。

4、進(jìn)一步的，所述化合物式(i)作為尿素通道-a2抑制劑的應(yīng)用。

5、進(jìn)一步的，所述化合物式(i)作為制備利尿藥物中的應(yīng)用。

6、進(jìn)一步的，所述化合物式(i)作為制備治療低蛋白血癥藥物中的應(yīng)用。

7、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

8、本發(fā)明提供一種抑制尿素通道ut-a2的化合物式(i)，該化合物能夠顯著抑制ut-a2對尿素的快速轉(zhuǎn)運(yùn)，而對ut-a3，ut-b則無效，是首次發(fā)現(xiàn)的一種具有優(yōu)異抑制活性和高度選擇性的ut-a2抑制劑小分子，具有潛力發(fā)展為靶向ut-a2的新型利尿藥，用于臨床治療低蛋白飲食，肝臟病變等引起的營養(yǎng)不良性水腫。

技術(shù)特征：

1.一種化合物作為尿素通道抑制劑的應(yīng)用，其特征是，所述化合物的結(jié)構(gòu)式如式(i)所示：

2.如權(quán)利要求1所述的一種化合物作為尿素通道抑制劑的應(yīng)用，所述化合物包含式(i)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。

3.一種如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是，化合物式(i)作為尿素通道-a2抑制劑的應(yīng)用。

4.一種如權(quán)利要求1所述的化合物式(i)作為制備利尿藥物中的應(yīng)用。

5.一種如權(quán)利要求1所述的化合物式(i)作為制備治療低蛋白血癥藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物研發(fā)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種化合物作為尿素通道抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明提供一種抑制尿素通道UT?A2的化合物式(I)，該化合物能夠顯著抑制UT?A2對尿素的快速轉(zhuǎn)運(yùn)，而對UT?A3，UT?B則無效，是首次發(fā)現(xiàn)的一種具有優(yōu)異抑制活性和高度選擇性的UT?A2抑制劑小分子，具有潛力發(fā)展為靶向UT?A2的新型利尿藥，用于臨床治療低蛋白飲食，肝臟病變等引起的營養(yǎng)不良性水腫。

技術(shù)研發(fā)人員：孫金鵬,黃深明,孫瑩,郭璐璐,楊寶學(xué),歷智,黃之貞
受保護(hù)的技術(shù)使用者：山東大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6