本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，特別是一種醫(yī)藥組合物在制備用于治療多發(fā)性硬化藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis，ms)是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central?nervoussystem，cns)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病之一，其發(fā)病機(jī)制主要是人體外周血中的自身反應(yīng)性t淋巴細(xì)胞通過破壞的血腦屏障遷移到cns，形成免疫浸潤，攻擊保護(hù)神經(jīng)的髓鞘和軸突，導(dǎo)致其損傷和脫落，抑制神經(jīng)信號傳導(dǎo)。典型的臨床表現(xiàn)包括但不限于視力障礙、肢體無力或感覺喪失、認(rèn)知功能障礙和潛在的殘疾。

2、實驗性自身免疫性脊髓炎(experimental?autoimmune?encephalomyelitis，eae)是一種以特異性致敏的cd4+t淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，以cns血管周圍出現(xiàn)單個核細(xì)胞浸潤及白質(zhì)脫髓鞘為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，其病理變化與ms類似，因此，eae動物模型被普遍用于ms的致病機(jī)制及臨床前研究。

3、脈絡(luò)叢(choroid?plexus，chp)是維持cns免疫狀態(tài)的不可或缺的組成部分。chp上皮細(xì)胞之間的緊密連接形成了血-腦脊液屏障，以防止生物大分子和免疫細(xì)胞進(jìn)入腦脊液。chp中“第一波”t細(xì)胞浸潤表明chp在eae中的決定性作用。

4、spak(ste20相關(guān)的富含脯氨酸/丙氨酸激酶)可通過調(diào)節(jié)其下游基因nkcc1(鈉鉀氯共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1)來調(diào)節(jié)腦脊液的分泌。有研究發(fā)現(xiàn)激活chp中spak-nkcc1級聯(lián)反應(yīng)可促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)加重腦卒中。另有研究表明，激活spak可導(dǎo)致chp免疫細(xì)胞浸潤增加，使脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞腦脊液產(chǎn)量增加從而加重腦積水。此外，spak的藥理抑制作用使腦脊液分泌減少，減輕了腦卒中相關(guān)腦水腫，維持了chp屏障的完整性。

5、目前，spak在chp網(wǎng)關(guān)活動中的作用在很大程度上仍是未知的，尚未有通過調(diào)節(jié)spak蛋白活性進(jìn)而調(diào)控脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的屏障功能治療多發(fā)性硬化藥物用途的報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種醫(yī)藥組合物在制備用于治療多發(fā)性硬化藥物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：一種醫(yī)藥組合物在制備用于治療多發(fā)性硬化藥物中的應(yīng)用，所述醫(yī)藥組合物包括spak激酶的抑制劑、降低spak激酶表達(dá)的下調(diào)劑、降低mmp2表達(dá)的下調(diào)劑和降低mmp9中表達(dá)的下調(diào)劑中的至少一種。spak激酶的抑制劑和降低spak激酶表達(dá)的下調(diào)劑通過減少spak的磷酸化從而降低mmp2、mmp9的表達(dá)，調(diào)控脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的屏障功能，進(jìn)而達(dá)到治療多發(fā)性硬化的作用。

3、優(yōu)選地，所述spak激酶的抑制劑包括zt-1a。

4、優(yōu)選地，所述zt-1a的給藥方式為腹腔注射。zt-1a可透過血腦屏障，便于給藥。

5、優(yōu)選地，所述醫(yī)藥組合物包括降低mmp2表達(dá)的下調(diào)劑和降低mmp9中表達(dá)的下調(diào)劑。同時降低mmp2和mmp9的表達(dá)可以增加治療多發(fā)性硬化的效果。

6、優(yōu)選地，所述降低spak激酶表達(dá)的下調(diào)劑包括抑制spak激酶表達(dá)的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一種。

7、優(yōu)選地，所述降低mmp2表達(dá)的下調(diào)劑包括抑制mmp2表達(dá)的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一種。

8、優(yōu)選地，所述降低mmp9激酶表達(dá)的下調(diào)劑包括抑制mmp9表達(dá)的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一種。

9、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：揭示了在eae/ms病理進(jìn)程中，脈絡(luò)叢spak高表達(dá)，促進(jìn)mmp2/9表達(dá)，降解脈絡(luò)叢基質(zhì)蛋白和上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白，從而引起脈絡(luò)叢屏障功能受損，加重免疫細(xì)胞浸潤及損傷；spak抑制劑zt-1a透過血腦屏障靶向脈絡(luò)叢治療可以有效緩解病理進(jìn)程，減輕炎癥反應(yīng)；本發(fā)明首次探討脈絡(luò)叢spak蛋白參與多發(fā)性硬化病理進(jìn)程的機(jī)制，為多發(fā)性硬化的治療提供一種新的思路。

技術(shù)特征：

1.一種醫(yī)藥組合物在制備用于治療多發(fā)性硬化藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述醫(yī)藥組合物包括spak激酶的抑制劑、降低spak激酶表達(dá)的下調(diào)劑、降低mmp2表達(dá)的下調(diào)劑和降低mmp9中表達(dá)的下調(diào)劑中的至少一種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述spak激酶的抑制劑包括zt-1a。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述zt-1a的給藥方式為腹腔注射。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述醫(yī)藥組合物包括降低mmp2表達(dá)的下調(diào)劑和降低mmp9中表達(dá)的下調(diào)劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述降低spak激酶表達(dá)的下調(diào)劑包括抑制spak激酶表達(dá)的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述降低mmp2表達(dá)的下調(diào)劑包括抑制mmp2表達(dá)的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述降低mmp9激酶表達(dá)的下調(diào)劑包括抑制mmp9表達(dá)的活性肽、蛋白、寡核苷酸和小分子化合物中的至少一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物在制備用于治療多發(fā)性硬化藥物中的應(yīng)用，所述醫(yī)藥組合物包括SPAK激酶的抑制劑、降低SPAK激酶表達(dá)的下調(diào)劑、降低MMP2表達(dá)的下調(diào)劑和降低MMP9中表達(dá)的下調(diào)劑中的至少一種。SPAK激酶的抑制劑和降低SPAK激酶表達(dá)的下調(diào)劑通過減少SPAK的磷酸化從而降低MMP2、MMP9的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到治療多發(fā)性硬化的作用。

技術(shù)研發(fā)人員：鄭余銀,鄭武,王葉萍,齊沉星
受保護(hù)的技術(shù)使用者：溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6