背景技術(shù)：

1、已經(jīng)針對(duì)細(xì)胞毒素劑向腫瘤細(xì)胞的靶向遞送研究了抗體(mab)。盡管已經(jīng)對(duì)各種藥物類別進(jìn)行了抗體的靶向遞送評(píng)估，但只有少數(shù)藥物類別已證明作為抗體藥物綴合物具有充分的活性，同時(shí)具有適宜毒性譜和其他藥理學(xué)性質(zhì)，以保證臨床開發(fā)。受關(guān)注的一種藥物類別為喜樹堿。

2、通過通常經(jīng)由連接子將細(xì)胞毒性劑連接至抗體來設(shè)計(jì)抗體藥物綴合物(adc)涉及對(duì)多種因素的考慮，包括藥物上用于連接至連接子的綴合柄部(handle)的存在和用于以條件穩(wěn)定的方式將藥物連接至抗體的連接子技術(shù)。所述類別中母體化合物的綴合柄部為c20羥基官能團(tuán)，其中連接子通過碳酸根官能團(tuán)連接(例如參見walker,m.a.等人bioorganic&medicinal?chemistry?letters(2002)12(2):217-219)。然而，碳酸根官能團(tuán)通常受水解不穩(wěn)定性影響，這導(dǎo)致游離藥物過早釋放至全身循環(huán)中，從而可導(dǎo)致adc效力降低、綴合物的免疫特異性不足和毒性增加。因此，需要對(duì)喜樹堿綴合物進(jìn)行工程改造以控制藥物-連接子穩(wěn)定性，從而增加遞送至期望作用位點(diǎn)的藥物的量。本發(fā)明解決了這些和其他需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明尤其提供了喜樹堿綴合物、喜樹堿-連接子化合物和喜樹堿化合物、他們的制備和使用方法及他們的中間體。本發(fā)明的喜樹堿綴合物在循環(huán)中較為穩(wěn)定，但一旦在腫瘤細(xì)胞附近或內(nèi)部自綴合物釋放出游離藥物便能夠造成細(xì)胞死亡。

2、在一個(gè)實(shí)施方案中，提供具有下式的喜樹堿綴合物：

3、l-(q-d)p

4、或其鹽，其中

5、l為配體單元；

6、下標(biāo)p為1至16的整數(shù)；

7、q為具有選自由以下組成的組的式的連接子單元：

8、-z-a-、-z-a-rl-、-z-a-rl-y-、-z-a-s*-rl-、-z-a-s*-rl-y-、

9、z-a-s*-w-、-z-a-s*-w-rl-、-z-a-b(s*)-rl-、-z-a-b(s*)-w-、

10、-z-a-b(s*)-w-rl-和-z-a-b(s*)-rl-y-，

11、其中z為延伸子單元；

12、a為鍵或連結(jié)子單元；

13、b為并聯(lián)連結(jié)子單元；

14、s*為分隔劑；

15、rl為可釋放連接子；

16、w為氨基酸單元；

17、y為間隔子單元；并且

18、d為具有下式的藥物單元

19、

20、或其鹽；其中；

21、e為-orb5或-nrb5rb5’；

22、rb1選自由以下組成的組：h、鹵素、-cn、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、c3-c10環(huán)烷基、3元至10元雜環(huán)烷基、(c6-c12芳基)-c2-c8烯基-、c1-c8羥基烷基、c1-c8烷基-c(o)-c1-c8氨基烷基-、c1-c8氨基烷基-c(o)-c1-c8烷基-、c1-c8烷基-nra-c(o)-、c1-c8烷基-c(o)-、c1-c8烷基-oc(o)-、c6-c12芳基-c(o)-、c6-c12芳基-o-c(o)-nra-、c6-c12芳基-nra-c(o)-o-、-coora、-ora、-nrara’和-sra；各自任選地經(jīng)c1-c3烷基、-ora、-nrara’、-c(o)ra和-sra取代；或

23、rb1與rb2、rb5或rb6和間插原子組合以形成5元、6元或7元碳環(huán)或雜環(huán)；

24、rb2選自由以下組成的組：h、鹵素、c1-c8烷基、c2-c8炔基、c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、c3-c10環(huán)烷基、3元至10元雜環(huán)烷基、c1-c8鹵代烷基、c1-c8羥基烷基、c1-c8烷基-s(o)2-、c1-c8氨基烷基、c1-c8烷基-c(o)-c1-c8氨基烷基-、c1-c8氨基烷基-c(o)-c1-c8烷基-、c1-c8烷基-nra-c(o)-、c1-c8烷基-c(o)-、c1-c8烷基-oc(o)-、c1-c8烷基-nra-c(o)-、c1-c8烷基-c(o)-nra-、c1-c8烷基-nra-c(o)o-、c1-c8烷基-oc(o)-nra-、c6-c12芳基-c(o)-、c6-c12芳基-o-c(o)-nra-、c6-c12芳基-nra-c(o)-o-、-coora、-ora、-nrara’和-sra；各自任選地經(jīng)-ora、-nrara’和-sra取代；或

25、rb2與rb1或rb3和間插原子組合以形成5元或6元碳環(huán)或雜環(huán)；或

26、rb2與rb1或rb3和間插原子組合以形成與6元芳基稠合的5元或6元雜環(huán)；

27、rb3選自由以下組成的組：h、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6鹵代烷基、-ora、-nrara’和-sra；

28、rb4選自由h或鹵素組成的組；

29、每一rb5和rb5’獨(dú)立地選自由以下組成的組：h、c1-c8烷基、c1-c8羥基烷基、c1-c6烷基-o-c1-c6烷基-、c1-c8氨基烷基、(c1-c4烷基氨基)-c1-c8烷基-、n,n-(c1-c4羥基烷基)(c1-c4烷基)氨基-c1-c8烷基-、n,n-二(c1-c4烷基)氨基-c1-c8烷基-、n-(c1-c4羥基烷基)-c1-c8氨基烷基-、c1-c8烷基-c(o)-、c1-c8羥基烷基-c(o)-、c1-c8氨基烷基-c(o)-、c3-c10環(huán)烷基、(c3-c10環(huán)烷基)-c1-c4烷基-、c3-c10雜環(huán)烷基、(c3-c10雜環(huán)烷基)-c1-c4烷基-、c1-c6羥基烷基-雜芳基-、苯基、苯基-c1-c4烷基-、二苯基-c1-c4烷基-、雜芳基、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c6烷氧基-c(o)-c1-c8氨基烷基-、c1-c6烷氧基-c(o)-n-(c1-c4烷基)氨基-c1-c8烷基-、c1-c6烷氧基-c(o)-(c3-c10雜環(huán)烷基)-、c1-c6烷氧基-c(o)-(c3-c10雜環(huán)烷基)-c1-c8烷基-、c1-c4烷基-so2-c1-c8烷基-、nh2-so2-c1-c8烷基-、(c3-c10雜環(huán)烷基)-c1-c4羥基烷基-、c1-c6烷氧基-c(o)-(c3-c10雜環(huán)烷基)-c1-c8烷基-、苯基-c(o)-、苯基-so2-和c1-c8羥基烷基-c3-c10雜環(huán)烷基-，或rb5和rb5’與其所連接的氮原子組合以形成具有0至3個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基的5元、6元或7元環(huán)：鹵素、c1-c4烷基、-oh、-c1-c6羥基烷基、-oc1-c4烷基、-nh2、-nh-c1-c4烷基、-n(c1-c4烷基)2、c1-c6烷氧基-c(o)-nh-、c1-c6烷氧基-c(o)-c1-c8氨基烷基-和c1-c8氨基烷基；或

30、rb5’為h并且rb5與rb1和間插原子組合以形成5元至7元碳環(huán)或雜環(huán)；其中rb1、rb2、rb3、rb4、rb5和rb5’的所述環(huán)烷基、碳環(huán)、雜環(huán)烷基、雜環(huán)、苯基和雜芳基部分經(jīng)0至3個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、c1-c4烷基、-oh、-oc1-c4烷基、-nh2、-nhc1-c4烷基和-n(c1-c4烷基)2；

31、rb6為h，或與rb1和間插原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；并且

32、ra和ra’各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：h、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷基-s(o)2-、c1-c6烷基-c(o)-、c1-c6氨基烷基-c(o)-和c1-c6羥基烷基-c(o)-，

33、其中d通過d上的任一適宜連接位點(diǎn)共價(jià)連接至q，任選地其中d的羥基、硫醇、伯胺或仲胺的氫原子經(jīng)與q的鍵置換，或d的叔胺經(jīng)季銨化以形成與q的鍵。

34、如上文所述的其他實(shí)施方案是可用作用于制備喜樹堿綴合物的中間體的喜樹堿-連接子化合物，其中所述喜樹堿-連接子化合物包含喜樹堿和連接子單元(q)，其中所述連接子單元包含能夠形成與提供配體單元的靶向配體的共價(jià)鍵的延伸子單元前體(z')和可釋放連接子(rl)，所述可釋放連接子在q不具有氨基酸單元的一些方面是糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元。

35、在另一方面，本文提供治療癌癥的方法，其包括向有需要的受試者施用本文所述的喜樹堿綴合物。

36、在另一方面，本文提供包含本文所述的喜樹堿綴合物的試劑盒。