對其它申請的交叉引用

本申請要求于2006年1月6日提交的美國臨時(shí)申請第60/756,937號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其公開以其整體通過引用并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供在此稱為的具有各種尺寸和特征的小體積口腔經(jīng)粘膜藥物遞送劑型及其使用方法。

發(fā)明背景

目前，口服給藥用于治療許多疾病狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案明顯受療效和毒性兩方面的限制。在其它因素中，給藥途徑、制劑和劑量控制促成了這些限制。

可重現(xiàn)并且有效的藥物遞送技術(shù)是活躍的研究領(lǐng)域，而且受控制的藥物遞送系統(tǒng)與常規(guī)劑型相比具有許多優(yōu)勢，包括效果增強(qiáng)、毒性減少以及患者耐受性改善和更方便。這與疼痛尤其是急性、間歇性和爆發(fā)性疼痛的治療特別相關(guān)。

用于治療諸如疼痛的許多醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)的基于各種給藥途徑的藥物和新的改善劑型的開發(fā)正在進(jìn)行之中。仍然亟需開發(fā)沒有在用目前可商購劑型的藥物中見到的效果水平波動(dòng)的更安全的藥物劑型。目前可用的治療疼痛的治療方案通常由于起效慢、不穩(wěn)定而且難以調(diào)控劑量而不能為患者提供充分或者穩(wěn)定的治療效果，使得醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)不能被有效地治療。

美國專利第6,974,590號(hào)、第6,764,696號(hào)、第6,641,838號(hào)、第6,585,997號(hào)、第6,509,036號(hào)、第6,391,335號(hào)、第6,350,470號(hào)、第6,200,604號(hào)和美國專利公開第20050176790號(hào)、第20050142197號(hào)和第20050142198號(hào)描述了諸如芬太尼及其同類物的活性化合物與起泡劑聯(lián)合的藥物組合，所述起泡劑用作滲透增強(qiáng)劑以影響活性化合物經(jīng)頰、舌下和齒齦粘膜的滲透性。

美國專利第6,761,910和6,759,059號(hào)和美國專利公開第20040213855號(hào)公開了通過舌下給予具有通過生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑粘附到載體顆粒表面的至少一種藥物活性劑的微粒的基本無水的有序混合物治療諸如疼痛的急性病癥的藥物組合物。美國專利第6,759,059號(hào)公開了使用尺寸大約100mg的藥片舌下給予芬太尼或其藥物可接受鹽的組合物和方法。

美國專利第5,800,832號(hào)和第6,159,498號(hào)(Tapolsky等人)以及美國專利公開第20030194420號(hào)和第20050013845號(hào)公開了水溶性的、可生物降解的藥物遞送裝置，如粘附于粘膜表面的具有粘附層和背襯層的雙層薄膜盤，所述粘附層和背襯層均為水溶性的。

美國專利第6,682,716、6,855,310、7,070,762和7,070,764和(Rabinowitz，et al.)公開了經(jīng)由吸入途徑遞送止痛劑，所使用的方法包括：a)將止痛藥物在固體支持物上的薄層加熱以形成蒸汽；和b)使空氣流經(jīng)所述加熱的蒸汽以產(chǎn)生氣溶膠顆粒。

美國專利第6,252,981號(hào)(Zhang et al.)公開了口腔粘膜藥物遞送作為全身藥物遞送制劑的可選方法以及口腔經(jīng)粘膜遞送藥物的方法。該發(fā)明提供了在具有固體形式的助溶劑的固體溶液中包含固體藥劑、并產(chǎn)生固體溶液的藥物制劑。該固體溶液制劑還可以根據(jù)需要與與緩沖劑和其它賦形劑組合以有助于藥物的制造、儲(chǔ)存、給藥和通過口腔粘膜組織的遞送。該制劑能夠與各種口腔經(jīng)粘膜遞送劑型一起使用，如片劑、錠劑、棒棒糖、口香糖以及頰或粘膜貼片。還可參見Zhang等人，Clin Pharmacokinet.2002；41(9)：661-80。

許多治療疼痛的經(jīng)粘膜劑型目前正在臨床開發(fā)中，實(shí)例包括口腔嗎啡噴霧劑和口腔芬太尼噴霧劑(Generex Biotechnology)和用于舌下給藥的口服速溶芬太尼片(Rapinyl^TM；Endo Pharmaceuticals)。目前可商購的兩種經(jīng)粘膜芬太尼制劑是芬太尼頰片(FENTORA^TM；Cephalon)和作為棒棒糖給藥的枸櫞酸鹽芬太尼的口腔經(jīng)粘膜形式(Cephalon)，兩者都僅用于治療患者的爆發(fā)性癌癥疼痛，所述患者已經(jīng)在接受并對其正在經(jīng)受的持續(xù)癌癥疼痛的類鴉片治療耐受。

盡管已經(jīng)描述了用于治療各種醫(yī)學(xué)病癥和疾病狀態(tài)的各種口服藥物遞送系統(tǒng)和劑型，仍然需要改進(jìn)的劑型、制劑和治療方案用于治療這樣的醫(yī)學(xué)病癥和疾病狀態(tài)，例如，治療急性和爆發(fā)性疼痛。

高生物利用度對于用各種藥物包括類鴉片的有效治療至關(guān)重要，因?yàn)楸仨氃谏虡I(yè)劑型中封裝較高的劑量以對抗通常較低的生物利用度。例如，羥氫嗎啡酮的生物利用度為10％，因此對于口服片來說，必須封裝比相當(dāng)?shù)腎V劑型多九倍的藥物。特別的問題是在完全使用藥品后有大量殘余藥物留下的藥物系統(tǒng)。實(shí)例有低效藥物遞送系統(tǒng)(經(jīng)皮)IonSys^TM，該系統(tǒng)需要在經(jīng)皮貼劑中封裝比慣常使用期間向患者最多遞送的量多三倍的藥物量。這些低效系統(tǒng)，無論是口服藥片還是貼劑，能夠通過靜脈內(nèi)注射藥物并獲得過量藥物的全部生物利用度而輕易地濫用。如果通過預(yù)期給藥途徑給藥的給定劑型提供接近于完全的生物利用度，那么通過靜脈內(nèi)注射的藥物濫用不會(huì)提供增加的生物利用度，而且因此這種劑型可以減輕藥物濫用和偏移。

仍然需要口腔藥物遞送的改進(jìn)劑型，其提供比目前可獲得的劑型更快速和更穩(wěn)定的起效、更穩(wěn)定的血漿濃度以及更高更穩(wěn)定的生物利用度。本發(fā)明即針對這一需要。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供包含小體積口腔經(jīng)粘膜藥物遞送劑型或者的組合物和方法，所述含有預(yù)定單位劑量的藥物活性量的可以自身給藥的藥物，同時(shí)提供治療效果以及可預(yù)測的安全藥物動(dòng)力學(xué)譜。

的小尺寸及其在舌下腔中的放置使得有效的親脂性分子能夠經(jīng)粘膜吸收并使唾液響應(yīng)和藥物吞咽最小化。這種對胃腸(GI)攝取的避免使得起效更加快速和穩(wěn)定、血漿濃度更穩(wěn)定、生物利用度更高。這種給藥途徑使得經(jīng)由胃腸途徑的藥物攝取最小化，經(jīng)由胃腸途徑的藥物攝取是可變的而且會(huì)在胃和腸中發(fā)生明顯的藥物代謝。

本發(fā)明的具有生物粘附特性并能夠粘附到口腔粘膜上，例如舌下膜和頰膜。這樣的可以是水凝膠形成型或者侵蝕型。

本發(fā)明的質(zhì)量小于100mg并且體積小于100μl。更特別地，本發(fā)明提供質(zhì)量選自小于100mg、小于90mg、小于80mg、小于70mg、小于60mg、小于50mg、小于40mg、小于30mg、小于20mg和小于10mg和/或體積選自小于100μl、小于90μl、小于80μl、小于70μl、小于60μl、小于50μl、小于40μl、小于30μl、小于20μl和小于10μl的

本發(fā)明的可以用于能夠經(jīng)由經(jīng)粘膜途徑吸收并且經(jīng)受GI和首過代謝因此能夠從這種劑型受益的任何藥物的口腔經(jīng)粘膜給藥。

一方面，本發(fā)明的包含0.25μg至99.9mg、1μg至50mg或者1μg至10mg的藥物。

一方面，本發(fā)明提供其中所述藥物是選自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼的類鴉片。

本發(fā)明提供包含類鴉片藥物的所述類鴉片藥的量選自約0.25mcg至200微克(mcg)的舒芬太尼、約2.5mcg至100mcg的舒芬太尼、約0.02mcg至5微克每千克(mcg/kg)的舒芬太尼，例如約2.5、5、10或15微克的舒芬太尼，約10mcg至10mg的阿芬太尼，約2mcg至1500mcg的芬太尼、約50mcg至1500mcg的芬太尼、約200mcg至1500mcg的芬太尼，約0.25mcg至99.9mg的洛芬太尼，約0.25mcg至99.9mg的卡芬太尼，約0.25mcg至99.9mg的卡芬太尼，約0.25mcg至99.9mg的瑞芬太尼，約0.25mcg至99.9mg的曲芬太尼，約0.25mcg至99.9mg的米芬太尼。

被設(shè)計(jì)用來由個(gè)體用或者不用裝置自我給藥，其中的形狀選自具有平面、凹面或凸面的圓盤形，橢圓體形，球形和具有三個(gè)或多個(gè)邊緣和平面、凹面或凸面的多角形。

本發(fā)明的可以通過從30秒至高達(dá)1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)或更長的侵蝕時(shí)間來表征。

向個(gè)體單次或者重復(fù)地口腔經(jīng)粘膜給予本發(fā)明的后藥物的生物利用度大于65％、大于75％、大于85％、大于90％或大于94％。

本發(fā)明的還通過在向個(gè)體單次口腔經(jīng)粘膜給藥后C_max的波動(dòng)系數(shù)小于30％或40％、AUC的波動(dòng)系數(shù)小于30％或40％、T_max的波動(dòng)系數(shù)小于40％、血漿半衰期約30分鐘至約4小時(shí)、以及治療時(shí)間比率大于0.07或者為約0.5至約2.0來表征。

中經(jīng)由口腔經(jīng)粘膜途徑吸收的藥物量為該劑型中藥物總量的至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％。

本發(fā)明還提供通過給予本文所述的使得藥物能夠有效地治療癥狀性醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)來治療顯示癥狀性醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)的個(gè)體的方法。

在一實(shí)施方案中，癥狀性醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)是疼痛，例如急性疼痛、爆發(fā)性疼痛或手術(shù)后疼痛，并且包含諸如舒芬太尼或其同類物的類鴉片。

附圖簡述

圖1是用于實(shí)施例1中所描述的人體臨床研究的舒芬太尼制劑#46至#48的體外溶出動(dòng)力學(xué)的圖示。

圖2是在健康人體志愿者(n＝12)中靜脈內(nèi)給藥或舌下單一劑量給予三種不同強(qiáng)度的舒芬太尼后舒芬太尼血漿濃度的圖示。

圖3是在健康、清醒的小獵犬模型中與靜脈內(nèi)舒芬太尼給藥(n＝3)相比的舌下給予舒芬太尼制劑#44(相當(dāng)于人體#47制劑；n＝3)后舒芬太尼血漿濃度的圖示。誤差條表示平均值周圍的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。

圖4是在健康、清醒的小獵犬模型中舌下給予緩慢崩解的舒芬太尼制劑#58(n＝3)后舒芬太尼血漿濃度的圖示。

圖5是在健康、清醒的小獵犬模型中與靜脈內(nèi)給予舒芬太尼(n＝3)相比的舌下給予舒芬太尼溶液(n＝6)或者口服攝取舒芬太尼(n＝6)后舒芬太尼血漿濃度的圖示。誤差條表示平均值周圍的±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。

圖6是在健康、清醒的小獵犬模型中與靜脈內(nèi)芬太尼給藥(n＝3)相比的舌下給予中等崩解的芬太尼制劑#60(n＝2)和緩慢崩解的芬太尼制劑#62(n＝3)后芬太尼血漿濃度的圖示。誤差條表示平均值周圍的±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。

圖7是在健康、清醒的小獵犬模型中與靜脈內(nèi)阿芬他尼給藥(n＝3)相比的舌下給予阿芬他尼(n＝2)后阿芬他尼血漿濃度的圖示。誤差條表示平均值周圍的±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。

詳細(xì)描述

本發(fā)明提供口腔經(jīng)粘膜劑型或者其提供高生物利用度、低T_max波動(dòng)性、低C_max波動(dòng)性和低AUC波動(dòng)性。本發(fā)明的還提供受控制的溶出度、溶解度和穩(wěn)定性，引起藥物隨時(shí)間的控制釋放，使得治療窗口內(nèi)的血漿水平延長。

本發(fā)明基于小的固體口腔經(jīng)粘膜劑型或者其某些實(shí)施方案在藥物遞送期間粘附到口腔粘膜上。經(jīng)粘膜劑型使得唾液響應(yīng)最小化并因此使得藥物向胃腸(GI)道的遞送最小化，使得大部分藥物經(jīng)過口腔粘膜遞送。

以下的公開內(nèi)容描述了構(gòu)成本發(fā)明的劑型。本發(fā)明不限于本文描述的具體劑型和方法學(xué)或醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)，因?yàn)檫@些是當(dāng)然可以變化的。還應(yīng)當(dāng)理解，本文使用的術(shù)語學(xué)僅是為了描述具體實(shí)施方案的目的，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。

必須注意，如本文和所附的權(quán)利要求書中使用的那樣，單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)含義，除非上下文有明確的相反表示。因此，例如，“藥物制劑(a drug formulation)”的含義包括多個(gè)這樣的制劑，“藥物遞送裝置(a drug delivery device)”包括包含藥物制劑以及容納、儲(chǔ)存和遞送這樣的制劑的裝置的各種系統(tǒng)。

除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。盡管在本發(fā)明的實(shí)施或試驗(yàn)中能夠使用任何類似于或等同于本文所述的方法、裝置和材料，但現(xiàn)將描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。

為了描述和公開可能與本發(fā)明結(jié)合使用的在出版物中描述的組合物和方法學(xué)，本文提及的所有出版物都以其整體通過引用并入本文。提供本文所討論的出版物僅僅是因?yàn)槠涔_早于本申請的提交日。本文的任何內(nèi)容均不應(yīng)被解釋為承認(rèn)本發(fā)明由于在先發(fā)明而沒有資格先于這樣的公開。

定義

本文使用的涉及體積為約0μl(微升)至約100μl、質(zhì)量為約0mg(毫克)至約100mg的小體積劑型。本發(fā)明的可以具有或不具有生物粘附特性，是可溶出的可以具有水凝膠形成或者侵蝕片特性的含藥劑型。

本文所用的術(shù)語“制劑”或“藥物制劑”或“劑型”指含有至少一種用于遞送至個(gè)體的治療劑或藥物的物理實(shí)體(physical entity)。所述物理實(shí)體可以為糖錠、丸劑、片劑、膠囊、膜、條、液體、貼片、薄膜、凝膠、噴霧劑、口香糖或其它的形式。

術(shù)語“藥物(drug)”、“藥物(medication)”、“藥理活性藥劑”等在本文中可交換使用，并且通常指改變動(dòng)物生理學(xué)的任何物質(zhì)。本發(fā)明的可以用于遞送可以通過口腔經(jīng)粘膜途徑給藥的任何藥物，通過小尺寸的即0.25μg至99.9mg、1μg至50mg或1μg至10mg，給藥量可以改變。

提到本發(fā)明的時(shí)所用的術(shù)語“藥物(drug)”意為能夠通過口腔經(jīng)粘膜途徑有效給藥的任何“藥物(drug)”、“活性劑”、“活性的”、“藥物(medication)”或“治療活性劑”。

應(yīng)用于疼痛治療(止痛術(shù))的術(shù)語“藥物”包括舒芬太尼、舒芬太尼同類物，例如阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼，以及包含一種或多種治療化合物的劑型。使用“藥物”或短語“舒芬太尼或同類物”不意為限于使用這些所選的類鴉片化合物中的僅僅一種，或限于包含這些所選的類鴉片化合物中的僅僅一種的劑型。此外，單獨(dú)提到舒芬太尼或單獨(dú)提到所選的舒芬太尼同類物時(shí)，例如提到“芬太尼”時(shí)，其應(yīng)被理解為僅為適于根據(jù)本發(fā)明的方法遞送的藥物的實(shí)例，而不意為任何限制。還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的劑型可以包括超過一種治療劑，其中示例性的治療劑組合包括兩種或多種類鴉片類似物的聯(lián)合，例如舒芬太尼加上諸如阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的類鴉片，或諸如嗎啡和可待因的鴉片堿，諸如海洛因和羥考酮的半合成類鴉片，或諸如哌替啶或美沙酮的結(jié)構(gòu)與鴉片堿不相關(guān)的全合成類鴉片，或可以聯(lián)合給藥的任何其它藥物。

本文所用的術(shù)語“同類物”指共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)的多種變化或構(gòu)型中的一種。

術(shù)語“個(gè)體”包括任何個(gè)體，通常為哺乳動(dòng)物(如人、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物、馬科動(dòng)物、牛科動(dòng)物、有蹄哺乳動(dòng)物等)，其中期望治療病癥，如處理疼痛或麻醉。

術(shù)語“粘膜”一般地指身體中任何被粘液包裹的生物膜。特別關(guān)注經(jīng)由口腔粘膜的吸收。因此，本發(fā)明尤其考慮頰、舌下、齒齦和上顎吸收。在優(yōu)選實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑以促進(jìn)經(jīng)由這些在其細(xì)胞結(jié)構(gòu)方面最類似于皮膚的口腔組織、即齒齦和上顎的吸收。

術(shù)語藥物的“經(jīng)粘膜”遞送等意為包含經(jīng)過或通過粘膜的所有遞送形式。特別地，藥物的“口腔經(jīng)粘膜”遞送包括經(jīng)過口、咽、喉、氣管或上胃腸道的任何組織、尤其包括舌下、齒齦和上顎粘膜組織的遞送。

術(shù)語“口腔劑型”、“口腔經(jīng)粘膜劑型”在本文中可以互換地使用，指用于實(shí)踐本發(fā)明的劑型。

口腔劑型通常是“舌下劑型”，但是在某些情況下可以使用其它口腔經(jīng)粘膜途徑。本發(fā)明依靠這樣的劑型來持續(xù)遞送藥物穿過口腔粘膜。

本文所用的術(shù)語“口腔經(jīng)粘膜藥物遞送”指這樣的劑型，其中藥物遞送基本經(jīng)由經(jīng)粘膜途徑發(fā)生，而不經(jīng)由吞咽然后通過GI吸收。本發(fā)明的劑型被設(shè)計(jì)用來提供允許經(jīng)由口腔粘膜、通常經(jīng)由將所述劑型置于舌下腔中的最大遞送的藥物溶出速率。

本文所用的“舌下”字面意思是“舌的下面”，并且指將物質(zhì)經(jīng)由口給藥的方法，給藥的方式使得該物質(zhì)被迅速經(jīng)由舌下面的血管吸收，而不是經(jīng)由消化道吸收。由于舌下粘膜的高度血管化性質(zhì)以及與其它粘膜相比較低的上皮細(xì)胞層數(shù)目，治療物質(zhì)的吸收迅速發(fā)生，從而允許直接進(jìn)入體循環(huán)并且從而能夠?qū)崿F(xiàn)作用的快速起效，同時(shí)避免了口服給藥的所有并發(fā)癥。

本文所用的術(shù)語“水凝膠形成制劑”意為基本不合水的固體制劑，當(dāng)其與體液接觸時(shí)，尤其是與口腔粘膜中的體液接觸時(shí)，能夠吸收諸如水的水溶液，吸收的方式使得其膨脹，同時(shí)保持結(jié)構(gòu)基質(zhì)并原位形成水合凝膠。凝膠的形成遵循獨(dú)特的崩解(或侵蝕)動(dòng)力學(xué)，同時(shí)允許控制治療藥物隨時(shí)間的釋放，這主要是通過擴(kuò)散而發(fā)生。

本文所用的術(shù)語“T_max”意為觀察到最大血漿濃度的時(shí)間點(diǎn)。

本文所用的術(shù)語“C_max”意為觀察到的最大血漿濃度。

本文所用的術(shù)語“AUC”意為在藥物的血漿濃度對時(shí)間的圖中“曲線下方的面積”。通常對于零至無限的時(shí)間間隔內(nèi)給出AUC，然而，對于患者很明顯血漿藥物濃度不能被測量“至無限”，因此使用數(shù)學(xué)近似從有限數(shù)目的濃度測量來估算AUC。在實(shí)踐意義上，AUC(由零至無限)表示被身體吸收的藥物總量，而不考慮吸收速率。這在試圖確定兩種相同劑量的制劑是否向身體釋放相同劑量的藥物時(shí)是有用的。將與靜脈內(nèi)給予相同劑量的AUC相比較的經(jīng)粘膜劑型的AUC作為測量生物利用度的基礎(chǔ)。

本文所用的術(shù)語“F”意為“百分比生物利用度”并且表示從被測物質(zhì)吸收的藥物與相同藥物在靜脈內(nèi)給予時(shí)相比較的分?jǐn)?shù)。它是由經(jīng)預(yù)期途徑遞送后被測物質(zhì)的AUC_∞相對于相同藥物在靜脈內(nèi)給藥后的AUC_∞計(jì)算而得。它是由下列方程計(jì)算而得：F(％)＝AUC_∞(被測物質(zhì))/AUC_∞(靜脈內(nèi)途徑/物質(zhì))。這是一重要的術(shù)語，其建立了經(jīng)由被測途徑(或物質(zhì))吸收的藥物相對于可經(jīng)由靜脈內(nèi)途徑獲得的最大可能量的相對分?jǐn)?shù)。

術(shù)語“治療時(shí)間比率”或“TTR”表示藥物以治療水平存在的平均時(shí)間，定義為藥物血漿濃度保持超過用藥物消除半衰期進(jìn)行校正的C_max的50％的時(shí)間，并且它通過下式計(jì)算而得：TTR＝(超過C_max的50％的時(shí)間)/(藥物的最終靜脈內(nèi)消除半衰期)。后一術(shù)語得自所關(guān)注的藥物在適當(dāng)物種中的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

本文所用的術(shù)語“崩解”意為片劑分解的物理過程并且僅涉及片劑的物理完整性。這能夠以多種不同的方式發(fā)生，包括破碎成更小的塊并且最終破碎成細(xì)的和大的顆粒，或者從外部向內(nèi)侵蝕直至片劑消失。

本文所述的術(shù)語“溶解”意為在體外溶劑的存在下或在體內(nèi)諸如唾液的生理液體的存在下活性成分從片劑中溶解的過程，而不考慮釋放、擴(kuò)散或侵蝕的機(jī)理。

本文所用的術(shù)語“膨脹比”意為劑型充分暴露于水后與其暴露前的干狀態(tài)相比的質(zhì)量比。膨脹比(SR)能夠基于暴露于水的特定時(shí)間來定義并被表示為比值或百分?jǐn)?shù)，如表示為百分?jǐn)?shù)的SR＝(暴露于水后的質(zhì)量-初始干質(zhì)量)/(初始干質(zhì)量)×100。

或者，這樣的“膨脹比”可以被定義為本發(fā)明的劑型在接觸水之后的體積與相同劑型在接觸水之前的體積的比。膨脹比(SR)能夠基于暴露于水的特定時(shí)間來定義并被表示為比值或百分?jǐn)?shù)，如表示為百分?jǐn)?shù)的SR＝(暴露后片劑的體積-暴露前片劑的體積)/(暴露前片劑的體積)×100。當(dāng)很好地控制這樣的實(shí)驗(yàn)的徑向尺寸時(shí)，同一膨脹比能夠根據(jù)諸如厚度的可變尺寸來定義，如表示為百分?jǐn)?shù)的SR＝(暴露后片劑的厚度-暴露前片劑的厚度)/(暴露前片劑的厚度)×100。

本文所用的術(shù)語“生物粘附”指對生物表面的粘附，所述生物表面更通常地包括粘膜。

術(shù)語“治療有效量”意為有效促進(jìn)期望治療效果如疼痛緩解的治療劑的量，或遞送治療劑的速率(如隨時(shí)間的量)。精確的期望治療效果(如疼痛緩解的程度以及被緩解的疼痛的來源等等)會(huì)根據(jù)待治療的疾病狀態(tài)、個(gè)體的耐受性、待給藥的藥物和/或藥物制劑(如治療劑(藥物)的效力、藥物在制劑中的濃度等等)以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的多種其它因素而變化。

“持續(xù)藥物遞送”涉及在延長的時(shí)間段內(nèi)，例如在1分鐘或更長的時(shí)間內(nèi)，從來源(例如藥物制劑)中的藥物釋放或給藥。持續(xù)藥物遞送實(shí)際上與推注藥物遞送相對。

如本文所使用的那樣，當(dāng)談到藥物制劑“粘附”到表面如粘膜時(shí)，意思是該制劑與該表面接觸并保持在該表面上而無需施加外力。粘附不是旨在暗示粘合或結(jié)合的具體程度，也不是旨在暗示任何持久程度。

術(shù)語“活性劑”或“活性”在本文中可以與術(shù)語“藥物”互換地使用并在本文中用來涉及任何治療活性劑。

本文以其最廣泛的意義使用術(shù)語“非封閉的”，指在使用長時(shí)間保留在應(yīng)用位置的皮膚上的貼片裝置、固定儲(chǔ)庫、應(yīng)用室、帶、繃帶、粘性石膏等等的時(shí)候并沒有擋住或隔絕皮膚與空氣接觸。

本文以其最廣泛的意義使用術(shù)語“粘膜儲(chǔ)庫(mucosal-depot)”，指在粘膜中或者緊鄰粘膜下方的活性劑儲(chǔ)庫或沉積。

本文所用的措辭“粘膜粘附”指對被粘液覆蓋的粘膜如口腔粘膜的粘附，并且在本文中與對任何生物表面粘附的術(shù)語“生物粘附”互換使用。

術(shù)語“藥物遞送裝置”在本文中與術(shù)語“分散裝置”互換地使用，并指分散包括本文進(jìn)一步描述的制劑的諸如本發(fā)明的的口腔經(jīng)粘膜劑型的裝置。

口腔經(jīng)粘膜藥物遞送劑型

本發(fā)明提供口腔經(jīng)粘膜劑型或者其與其它口腔劑型相比能夠使唾液響應(yīng)減少，從而提高穿過口腔粘膜的劑型中的藥物活性物質(zhì)的吸收速率，以及減少經(jīng)由胃腸道的攝取并因此提供更穩(wěn)定和可重現(xiàn)的藥物遞送方式。

口腔劑型或者通常為“舌下劑型”，但在某些情況下可以使用其它口腔經(jīng)粘膜途徑。本發(fā)明依賴這樣的口腔劑型以便經(jīng)口腔粘膜持續(xù)遞送藥物。所述劑型為基本均勻的組合物，其包含一種或多種活性成分，并可以包含一種或多種提供對患者的口粘膜的粘附性的粘膜粘附劑(本文中也稱為“生物粘附劑”)、一種或多種在單一片劑中提供與賦形劑的粘合的粘合劑、一種或多種水凝膠形成賦形劑、一種或多種填充劑、一種或多種潤滑劑、一種或多種吸收促進(jìn)劑、一種或多種緩沖賦形劑，以及調(diào)節(jié)和控制藥物的溶解時(shí)間和動(dòng)力學(xué)或防止活性成分降解的包衣和其它賦形劑和因素。

優(yōu)選舌下遞送，因?yàn)閷τ谒幤穪碚f舌下粘膜比諸如頰粘膜的其它粘膜區(qū)域更容易滲透，從而使攝取更加快速(Shojaei AH，et al.Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery：a review(頰粘膜作為全身藥物遞送的途徑：綜述).Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.1：15-30，1998)。

本發(fā)明的與傳統(tǒng)的口腔劑型或者臨床使用的口腔經(jīng)粘膜劑型相比使得更大百分比(以及量)的藥物經(jīng)由口腔粘膜遞送，并使得經(jīng)由胃腸道的遞送相應(yīng)減少。

口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的優(yōu)選位置是舌下區(qū)域，但是在某些實(shí)施方案中，該劑型位于面頰內(nèi)或者粘附到口腔頂部或者齒齦上會(huì)比較有利。

本發(fā)明的劑型適合于藥物的口腔經(jīng)粘膜(例如舌下)遞送，并且溶出時(shí)間通常高達(dá)約60分鐘，在某些情況下高達(dá)120分鐘，在其它情況下長達(dá)若干小時(shí)。

通常，劑型中藥物的30％以上、50％以上、75％以上或者95％至99％以上經(jīng)由口腔粘膜被吸收。

本發(fā)明的藥物遞送劑型的應(yīng)用不限于任何具體的治療性適應(yīng)癥。本文提供了本發(fā)明的藥物遞送劑型用于治療疼痛的應(yīng)用實(shí)例，但是，本發(fā)明的能夠用于治療許多疾病狀態(tài)和疾病中的任意一種，而且不限于任何具體的藥物或者患者人群。這樣，本發(fā)明的用來給藥的能夠用于對小兒和成年人群給藥并治療人類和非人類哺乳動(dòng)物。

當(dāng)使用本發(fā)明的來治療疼痛時(shí)，本發(fā)明能夠用于對小兒和成年人群給藥并治療人類和非人類哺乳動(dòng)物以及類鴉片耐受和首次接受類鴉片的患者人群。

劑型的特征

在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型或者通常適合于在藥物遞送期間粘附到口腔粘膜上(即生物粘附)，直到大部分或者全部藥物已經(jīng)從劑型遞送到口腔粘膜上。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型或者不具有生物粘附性。

本發(fā)明體積約為0μl(毫升)至約100μl，質(zhì)量為約0mg(毫克)至約100mg，厚度為約0.1mm至約10.0mm，例如約0.5mm至約3.0mm；并且直徑為約1.0mm至約30.0mm，約1.0mm至約10.0mm，例如約3.0mm。

更特別地，本發(fā)明的的質(zhì)量選自少于100mg、少于90mg、少于80mg、少于70mg、少于60mg、少于50mg、少于40mg、少于30mg、少于20mg和少于10mg。

本發(fā)明的的體積還可以選自少于100μl、少于90μl、少于80μl、少于70μl、少于60μl、少于50μl、少于40μl、少于30μl、少于20μl和少于10μl。

形狀：本發(fā)明的劑型基本上可以具有匹配本文記載的關(guān)于尺寸的參數(shù)的任何形狀。示例性形狀選自具有平面、凹面或凸面的圓盤形，橢圓體形，球形，以及具有三個(gè)或更多邊緣和平面、凹面或凸面的多角形。形狀可以對稱或者不對稱，并且具有能夠使儲(chǔ)存、加工、包裝或者服用受控制、方便或者容易的特征或幾何學(xué)。

口腔與GI攝取：通常，本發(fā)明的中高于30％、高于50％、高于75％或者高于95％至99％的藥物經(jīng)由口腔粘膜攝取。

在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，適合于經(jīng)由口腔粘膜向個(gè)體遞送單個(gè)藥物劑型所含藥物總量的30％或更多的藥物。在其它實(shí)施方案中經(jīng)粘膜遞送的單個(gè)藥物劑型所含藥物總量的百分比可以大于30％至40％、40％至50％、60％至70％、70％至80％、80％至90％并且優(yōu)選大于95％。在示例性的實(shí)施方案中，單個(gè)藥物劑型所含藥物總量的至少35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％經(jīng)由口腔粘膜遞送。

更大百分比(及量)的藥物經(jīng)由口腔粘膜的遞送和經(jīng)由GI道遞送的相應(yīng)缺乏提供了比藥物遞送的現(xiàn)有方法的顯著改進(jìn)。

唾液響應(yīng)減少：本發(fā)明的藥物劑型被設(shè)計(jì)用來并適合于減少唾液響應(yīng)，減少被吞咽的藥物量，從而經(jīng)由口腔粘膜向個(gè)體遞送大量藥物。本發(fā)明的也為口腔經(jīng)粘膜劑型提供與前述口腔或口腔經(jīng)粘膜劑型相比的改善的溶出曲線，經(jīng)由口腔粘膜的高效藥物遞送，以及治療窗口內(nèi)的穩(wěn)定血漿濃度。

侵蝕時(shí)間：本發(fā)明的劑型設(shè)計(jì)用來提供能夠通過口腔，典型地通過將該劑型置于舌下位置，的最大遞送的侵蝕速率。本發(fā)明的的舌下給藥的侵蝕時(shí)間通常為約30秒至高達(dá)1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)。

溶出時(shí)間：本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜制劑通常被設(shè)計(jì)用來達(dá)到30秒至高達(dá)1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)或更長的藥物溶出時(shí)間，這取決于患者和給藥情形以及藥物固有的藥物動(dòng)力學(xué)。應(yīng)當(dāng)理解，可以調(diào)節(jié)本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜制劑的組合物以提供一系列劑量和一系列溶出時(shí)間以符合具體的臨床狀況。

制劑：用于口腔經(jīng)粘膜遞送的本發(fā)明的藥物劑型可以為固態(tài)或非固態(tài)。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該劑型為在與唾液接觸后轉(zhuǎn)變成水凝膠的固態(tài)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該劑型為在與唾液接觸后侵蝕而不形成水凝膠的固態(tài)。

本發(fā)明的劑型是基本上均一的制劑，其包含0.01％至99％w/w的活性成分(藥劑、藥品等)并且還含有一種或多種：提供與患者口腔粘膜的粘附的粘膜粘合劑(本文中也稱為“生物粘合劑”)；一種或多種在單個(gè)藥片中提供賦形劑結(jié)合的結(jié)合劑；一種或多種形成水凝膠的賦形劑；一種或多種填充劑；一種或多種潤滑劑；一種或多種吸收促進(jìn)劑；一種或多種緩沖賦形劑；一種或多種包衣；一種或多種控釋調(diào)節(jié)劑；以及一種或多種調(diào)節(jié)和控制藥物的溶出或崩解時(shí)間和動(dòng)力學(xué)或防止活性藥物降解的其它賦形劑和因素。

賦形劑不限于上述物質(zhì)。許多用于口腔劑型的適當(dāng)?shù)臒o毒藥物可接受載體能夠發(fā)現(xiàn)于Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明頓制藥學(xué))，17th Edition，1985。

用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的本發(fā)明的劑型可以包括至少一種生物粘附劑(粘膜粘附劑)或多種生物粘附劑的混合物以便在藥物遞送期間促進(jìn)對口腔粘膜的粘附。此外，當(dāng)所述劑型被唾液潤濕時(shí)，生物粘附劑或粘膜粘附劑還可以有效地控制所述劑型的侵蝕時(shí)間和/或藥物隨時(shí)間的溶出動(dòng)力學(xué)。此外，本發(fā)明列舉的某些粘膜粘附劑還可用作制劑中的粘合劑，以提供對所述劑型的必要的結(jié)合。

示例性的粘膜粘附材料或生物粘附材料選自天然、合成或生物聚合物、脂質(zhì)、磷脂等等。天然和/或合成聚合物的實(shí)例包括纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素等)，天然樹膠(例如瓜爾膠、黃原膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠、veegum等)，聚丙烯酸酯(例如卡波普、聚卡波菲等)，藻酸鹽，聚氧乙烯，所有分子量的聚乙二醇(PEG)(優(yōu)選1000Da至40,000Da，可以為直鏈或支鏈的任何化學(xué)結(jié)構(gòu))，所有分子量的葡聚糖(優(yōu)選1000Da至40,000Da，可以為任何來源)，嵌段共聚物，例如那些通過乳酸和乙醇酸的組合而制備的嵌段共聚物(各種粘度、分子量和乳酸對乙醇酸比率的PLA、PGA、PLGA)、具有重復(fù)單元的任意數(shù)目和組合的聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物(如Pluronics、Tektronix或Genapol共聚物)，上述共聚物物理或化學(xué)連接單元的組合(例如PEG-PLA或PEG-PLGA共聚物)混合物。優(yōu)選地，所述生物粘附賦形劑選自聚乙二醇、聚氧乙烯、諸如卡波普(例如卡波普71G、934P、971P、974P)和聚卡波菲(例如Noveon AA-1、Noveon CA-1、Noveon CA-2)的聚丙烯酸聚合物、纖維素及其衍生物，并且其最優(yōu)選為聚乙二醇、卡波普和/或纖維素衍生物或它們的任意組合。

粘膜粘附劑/生物粘附劑的量通常為1％至50％w/w，優(yōu)選為1％至40％w/w或者最優(yōu)選為5％至30％w/w。本發(fā)明的制劑可以含有任意組合的一種或多種不同的生物粘附劑。

本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的劑型還包括粘合劑或兩種或多種粘合劑的混合物，其有助于將賦形劑結(jié)合入單一的劑型。示例性粘合劑選自纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素等)、聚丙烯酸酯(例如卡波普、聚卡波菲等)、聚維酮(所有等級(jí))、照射或未照射的任意分子量或等級(jí)的Polyox、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Avicel等等。

粘合劑的量通常為0.5％至60％w/w，優(yōu)選為1％至30％w/w并且最優(yōu)選為1.5％至15％w/w。

本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的劑型還可以包括至少一種或多種水凝膠形成賦形劑。示例性的水凝膠形成賦形劑選自聚乙二醇和其它具有乙二醇骨架的聚合物，不論其為乙二醇單元的均聚物或交聯(lián)的雜聚物、嵌段共聚物，如聚氧乙烯均聚合物(如Polyox N10/MW＝100,000；Polyox-80/MW＝200,000；Polyox 1105/MW＝900,000；Polyox-301/MW＝4,000,000；Polyox-303/MW＝7,000,000；Polyox WSR-N-60K；所有這些均為Union Carbide的商品名)、所有分子量和等級(jí)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)(如Metolose 90SH50000、Metolose 90SH30000，均為Shin-Etsu化學(xué)品公司的商品名)、泊洛沙姆(Poloxamer)(例如Lutrol F-68、Lutrol F-127、F-105等，均為BASF化學(xué)品公司的商品名)、Genapol、聚乙二醇(PEG，例如PEG-1500、PEG-3500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-12000、PEG-20,000等)、天然樹膠(黃原膠、槐豆膠等)和纖維素衍生物(HC、HMC、HMPC、HPC、CP、CMC)、游離的或交聯(lián)的基于聚丙烯酸的聚合物及其組合、諸如聚乳酸、聚乙醇酸及其通過物理混合或交聯(lián)的任意組合的可生物降解的聚合物。在實(shí)施方案中，所述水凝膠成分可以是交聯(lián)的。所述水凝膠形成賦形劑的量通常為0.1％至70％w/w，優(yōu)選為1％至50％w/w或最優(yōu)選為1％至30％w/w。

本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的劑型還可以包括至少一種控釋調(diào)節(jié)劑，其為這樣的物質(zhì)：當(dāng)所述劑型發(fā)生水合作用時(shí)，該物質(zhì)會(huì)優(yōu)先粘附到藥物分子上從而降低藥物從口腔劑型的擴(kuò)散速率。這樣的賦形劑還可以降低所述制劑攝取水的速率并從而能夠?qū)崿F(xiàn)更延長的藥物溶出和從片劑的釋放。在一實(shí)施方案中，這樣的控釋調(diào)節(jié)劑能夠經(jīng)由物理(并且因此是可逆的)相互作用與活性劑發(fā)生分子結(jié)合，從而增加活性劑的有效分子量并且因此進(jìn)一步調(diào)節(jié)其通過舌下粘膜的上皮和基底膜的滲透(擴(kuò)散)特征。這樣的結(jié)合實(shí)際上是可逆的并且不涉及活性劑的任何化學(xué)修飾，因此對其藥理作用不產(chǎn)生任何影響。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，這樣的控釋調(diào)節(jié)劑在發(fā)生水合作用時(shí)可以形成不連續(xù)結(jié)構(gòu)，其可自發(fā)地捕獲活性劑并因此進(jìn)一步延長其作用。示例性的控釋調(diào)節(jié)劑選自脂質(zhì)、磷脂、固醇、表面活性劑、聚合物和鹽。通常所選的賦形劑是親脂性的并能夠與疏水性或親脂性藥物自然形成配合物。能夠通過改變制劑中調(diào)節(jié)劑對藥物的比率而改變釋放調(diào)節(jié)劑和藥物的締合程度。此外，可通過在制造過程中將釋放調(diào)節(jié)劑與活性藥物適當(dāng)組合而適當(dāng)增強(qiáng)這樣的相互作用。或者，所述控釋調(diào)節(jié)劑可以是帶有正或負(fù)的凈電荷的合成的或生物聚合的帶電聚合物，并且其能夠通過靜電相互作用與活性劑結(jié)合從而調(diào)節(jié)其通過片劑的擴(kuò)散和/或其通過粘膜表面的滲透動(dòng)力學(xué)。與上述其它化合物類似，這樣的相互作用是可逆的并且不涉及與活性劑的永久化學(xué)鍵。

控釋調(diào)節(jié)劑的量通?？梢詾?至80％w/w，優(yōu)選為1％至20％w/w，最優(yōu)選為1％至10％w/w。

本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的劑型還通常包括至少一種填充劑。示例性的填充劑選自乳糖USP、淀粉1500、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇或其它非還原性糖；微晶纖維素(如Avicel)、脫水磷酸氫鈣、蔗糖或其混合物。填充劑的量通常為20％至99％w/w，優(yōu)選為40％至80％w/w。

本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的劑型還可以包括至少一種潤滑劑。示例性潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石、stearowet和terotex等。潤滑劑的量通常為0.01％至8％，優(yōu)選0.1％至3％。

所述制劑還可以含有調(diào)味劑或甜味劑和著色劑如天冬甜素、甘露醇、乳糖、蔗糖、其它人造甜味劑；鐵氧化物及FD&C色淀。

所述制劑還可以含有添加劑以有助于穩(wěn)定藥物物質(zhì)不發(fā)生化學(xué)或物理降解。這樣的降解反應(yīng)可以包括氧化、水解、聚集、脫酰胺等。能夠使藥物穩(wěn)定的適當(dāng)賦形劑可以包括抗氧化劑、抗水解劑、聚集阻滯劑等?？寡趸瘎┛梢园˙HT、BHA、維生素、檸檬酸、EDTA等。聚集阻滯劑可以包括表面活性劑、氨基酸等。

所述制劑還可以含有表面活性劑以增加藥片的水分，尤其是需要更快的釋放動(dòng)力學(xué)時(shí)，這會(huì)導(dǎo)致膜粘附更快地啟動(dòng)。這樣的表面活性劑應(yīng)當(dāng)占組合物重量的0.01％至3％。示例性表面活性劑選自離子型(月桂醇硫酸鈉等)、諸如聚山梨醇酯(吐溫和司盤表面活性劑系列)的非離子型、膽汁鹽(如?；悄懰徕c、?；敲撗跄懰徕c、脫氧甘膽酸鈉、甘膽酸鈉等)、各種烷基糖苷和它們的混合物。

本發(fā)明的劑型還可以包含一種或多種可以影響藥片崩解動(dòng)力學(xué)和藥物從藥片中的釋放從而影響藥物動(dòng)力學(xué)的賦形劑。這樣的添加劑是崩解劑，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些，并可以選自淀粉、羧甲基纖維素型或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(如交聯(lián)聚維酮、PVP-XL)、藻酸鹽、基于纖維素的崩解劑(如純化的纖維素、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)和羧甲基纖維素)、微晶纖維素如(Avicel)、離子交換樹脂(如Ambrelite IPR 88)、樹膠(如瓊脂、槐豆、刺梧桐、果膠和黃芪膠)、瓜爾膠、刺梧桐樹膠、殼多糖和殼聚糖、思密達(dá)、結(jié)冷膠、卵葉車前草果殼、波拉克林鉀(Tulsion³³⁹)、放出氣體的崩解劑(如檸檬酸和酒石酸與碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鈣)、羥基乙酸淀粉鈉(如Explotab和Primogel)。與不合崩解劑相比，加入這樣的添加劑有助于劑型快速破裂或者崩解，成為溶出速度更快的更小顆粒。在本發(fā)明的劑型中加入這樣的本文描述的含有生物粘附物質(zhì)的添加劑的另一好處在于，崩解時(shí)形成的更小的含藥顆粒由于大大增加的與口腔粘膜接觸的表面積具有更好的生物粘合性能。另外，表面積增加還可以促進(jìn)活性物質(zhì)的快速釋放從而進(jìn)一步加速藥物吸收并達(dá)到全身所需的治療水平。然而，如上所述，這樣的崩解劑在固體劑型中以低水平使用，通常為劑量單位總重量的1％至20％w/w。

在本發(fā)明的一方面，所述劑型包含至少一種任何類型的生物可降解的聚合物用于增加藥物釋放。示例性聚合物組合物包括乳酸和乙醇酸的聚酸酐和共聚物、聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚原酸酯、蛋白和多糖。

本發(fā)明用于口腔粘膜藥物遞送的劑型還可以包括一種或多種吸收促進(jìn)劑、一種或多種緩沖賦形劑和/或一種或多種包衣以改善例如硬度和脆性。

在本發(fā)明的另一方面，可以對活性成分進(jìn)行化學(xué)修飾以顯著改善其在血漿中的藥物動(dòng)力學(xué)。這可以例如通過與聚乙二醇(PEG)結(jié)合來實(shí)現(xiàn)，包括位點(diǎn)特異性PEG化。可以通過優(yōu)化藥物動(dòng)力學(xué)來改善藥物性能的PEG化減少了免疫原性和給藥頻率。

本發(fā)明的以多種劑型提供，所述劑型在保持本發(fā)明在口腔中受控制地溶出的的特征的同時(shí)，根據(jù)活性成分的性質(zhì)和量而定。因此，更大百分?jǐn)?shù)的藥物吸收經(jīng)由口腔粘膜途徑進(jìn)行而非GI途徑，引起藥物隨時(shí)間的控制釋放，從而延長治療窗口內(nèi)的血漿水平。本發(fā)明的還具有生物利用度高、T_max的波動(dòng)性低、C_max的波動(dòng)性低、AUC的波動(dòng)性低的優(yōu)點(diǎn)。

在本發(fā)明的一方面，在將包含根據(jù)本發(fā)明的制劑的均一劑型置于舌下腔中，優(yōu)選在舌小系帶任意一側(cè)的舌下方時(shí)，一接觸即粘附。由于該劑型暴露在舌下空間的水分中，該劑型吸收水，從而形成包含小孔隙和大孔隙(或通道)的水凝膠網(wǎng)。藥物的水化通過該劑型的多孔網(wǎng)影響溶出及隨后的擴(kuò)散。本發(fā)明的水凝膠劑型通過與水溶液接觸后膨脹至初始體積的至少110％來表征。

本發(fā)明劑型中的水凝膠形成在某些能夠形成水凝膠的賦形劑的存在下發(fā)生，所述賦形劑能夠吸收水并形成凝膠。這樣的賦形劑包括如上文詳述的所有等級(jí)的Polyox、聚乙二醇(所有等級(jí))、不論是均聚物或雜聚物的基于PEG的共聚物(例如泊洛沙姆等)、葡聚糖、HPMC、淀粉等。此外，這樣的賦形劑的任何組合在與體液接觸時(shí)可有助于水凝膠形成。另外，這樣的水凝膠形成賦形劑與諸如卡波普、某些纖維素等的有助于凝膠不形成(即不具有這樣的膨脹能力)的賦形劑的組合會(huì)導(dǎo)致形成水凝膠結(jié)構(gòu)，雖然具有修飾的性質(zhì)。

本發(fā)明的另一方面提供了在本文中稱為“侵蝕型”劑型的劑型。盡管這樣的“侵蝕型”劑型可以吸收大量的水(取決于它們的組成)，但它們不具有相同的膨脹能力并因此不形成以上定義的水凝膠型制劑的凝膠。這些“侵蝕型”制劑一經(jīng)接觸即粘附于舌下腔中，與水凝膠制劑相似。然而，與水凝膠相反，它們遵循表面侵蝕機(jī)理而不先形成水凝膠。由于“侵蝕型”劑型暴露于舌下腔的水分中，藥片表面與水化合并被侵蝕；隨后的各層變得水合并被侵蝕，從而引起藥片尺寸的持續(xù)減小。

這樣的侵蝕型劑型通常以不包含水凝膠形成賦形劑為特征。然而，應(yīng)當(dāng)理解，該劑型中各種成分的重量與重量的百分比(w/w)組成會(huì)影響侵蝕機(jī)理。例如，少量的特別的能形成水凝膠的賦形劑不會(huì)引起水凝膠的形成，這樣，可以將某些能形成水凝膠的賦形劑包括在侵蝕制劑中而不改變它們基于侵蝕的崩解機(jī)理。正是賦形劑的組合及其重量百分比組成使得水凝膠能夠膨脹并在與水溶液接觸后維持結(jié)構(gòu)基質(zhì)。換句話說，通常，所給制劑包括能形成水凝膠的賦形劑不一定會(huì)使得該劑型“膨脹”，如同水凝膠制劑通常的那樣。變成水凝膠的劑型在與含水流體接觸后膨脹至其初始體積的至少110％。

藥物動(dòng)力學(xué)(PK)

與目前可獲得的大部分藥物經(jīng)由GI途徑攝取的口腔經(jīng)粘膜劑型相比，經(jīng)由的經(jīng)粘膜藥物的攝取使得各劑型和各患者之間的藥物遞送更加一致。

本發(fā)明的劑型被設(shè)計(jì)用來在口腔的獨(dú)特環(huán)境中有效起作用，使得有限量的流體、用于藥物溶出的相對短時(shí)間以及口腔內(nèi)的pH水平不對藥物的吸收產(chǎn)生相反的影響。所述制劑還被設(shè)計(jì)用來改善藥物劑型的溶出度、溶解性和穩(wěn)定性。本發(fā)明的優(yōu)勢包括能夠提供經(jīng)由口腔經(jīng)粘膜途徑的較高水平藥物吸收以及恒定的劑量效應(yīng)時(shí)間的能力，使得本制劑顯著改進(jìn)急性或爆發(fā)性疼痛的治療。

本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜制劑被設(shè)計(jì)用來通過利用舌下粘膜和通過獨(dú)立控制片劑崩解(或侵蝕)以及藥物溶出和從片劑中隨時(shí)間的釋放以提供更安全的遞送譜而避免靜脈內(nèi)劑型的高峰值血漿水平。本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜劑型提供含有給定量的活性劑的個(gè)體重復(fù)劑量，從而允許患者精確滴定所遞送的藥物的量并以安全有效的方式適當(dāng)調(diào)節(jié)該量。

本發(fā)明所述的控釋口腔經(jīng)粘膜劑型的優(yōu)點(diǎn)是，其具有更恒定的生物利用度，并能夠使血漿藥物濃度在靶向治療窗口中維持的時(shí)間以明顯更低的波動(dòng)性比目前可獲得的劑型更長，不論是固體劑型還是IV劑型。對于IV劑型通常觀察到的高峰值血漿水平會(huì)在給予本發(fā)明的后被減弱，這可以通過藥物在1至60分鐘或更長時(shí)間內(nèi)的控制釋放來表征。此外，由于在片劑溶出的時(shí)間段或更長時(shí)間段期間藥物會(huì)持續(xù)經(jīng)口腔進(jìn)入血流，因此避免了血漿水平的迅速下降，從而提供與IV給藥途徑相比具有延長的平臺(tái)期的血漿藥物動(dòng)力學(xué)。此外，本發(fā)明所述的劑型可以通過使?jié)撛谟泻Φ母弊饔米钚』纳浦委煱踩?，該副作用是由于血漿藥物動(dòng)力學(xué)中峰和谷的相對降低，其危及治療安全性并在目前可獲得的劑型中很典型。

固體舌下劑型相對于用于類鴉片的舌下或者鼻內(nèi)給藥的各種液體劑型的優(yōu)點(diǎn)包括固體劑型的局部釋放受控制和避免經(jīng)由鼻腔或口腔吞咽液體藥物。人體鼻內(nèi)舒芬太尼液體給藥(15mcg)的公開的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明生物利用度為78％(Helmers et al.Comparison of intravenous and intranasal sufentanil absorption and sedation(靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)舒芬太尼吸收和鎮(zhèn)靜的對比).Canadian Journal of Anaesthesia 36：494-497，1989)。小獵犬中舌下舒芬太尼液體給藥(5mcg)(參見下面的實(shí)施例4)的生物利用度為40％。前述生物利用度數(shù)據(jù)低于在人類志愿者中用舒芬太尼以本發(fā)明的的形式舌下給藥所獲得的91％的平均生物利用度(參見下面的實(shí)施例1)。

由于尺寸小，能夠重復(fù)地將在舌下腔持續(xù)放置一段時(shí)間。小尺寸使得唾液產(chǎn)生和身體不適被最小化，這允許在數(shù)日至數(shù)周至數(shù)月內(nèi)重復(fù)滴定。由于舌下腔的親脂性，對于某些藥物而言，這種途徑也允許較慢地釋放入血漿，這可能是因?yàn)槔昧伺c頰遞送相比進(jìn)一步穩(wěn)定血漿水平的“儲(chǔ)庫”效應(yīng)。

本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜劑型被設(shè)計(jì)用來令人舒服地置于舌下，使得該藥物劑型充分而緩慢的崩解以避免現(xiàn)有技術(shù)制劑中見到的立即產(chǎn)生而隨后又顯著下降的血漿水平峰值，如美國專利第6,759,059號(hào)(Rapinyl)中所描述的那樣，其中芬太尼經(jīng)由含400mcg芬太尼的片劑給藥，這引起了2.5ng/ml的血漿水平峰值，隨后血漿水平立即降低。Fentora(芬太尼頰片)也存在沒有平臺(tái)期但有陡峭的斜坡直至C_max，隨后血漿水平迅速降低(Fentora包裝說明書)的問題。

評價(jià)的試驗(yàn)

在為了支持本發(fā)明而進(jìn)行的并描述于以下說明書和實(shí)施例1至6人體和動(dòng)物中的舌下的人體和動(dòng)物研究之前，本發(fā)明人不知道動(dòng)物或人體中從使用任何劑型的舌下舒芬太尼或者任何劑型的阿芬他尼中獲得的任何公開的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

體內(nèi)評價(jià)

人體研究

人體臨床研究用健康志愿者進(jìn)行。在以下的實(shí)施例1中詳述的研究用12名個(gè)體(6男6女)、使用含有2.5μg、5μg或10μg舒芬太尼堿(分別對應(yīng)于3.7μg、7.5μg或15μg的枸櫞酸舒芬太尼)的舌下舒芬太尼進(jìn)行。所有的賦形劑都無活性而且具有GRAS(“通常公認(rèn)為安全”)的狀態(tài)。

將設(shè)計(jì)用于舌下用途的舒芬太尼與在10分鐘內(nèi)通過IV管持續(xù)輸液給藥的IV舒芬太尼相比較。從不同的IV管中在遠(yuǎn)端位置抽取血漿樣品。分析證實(shí)了在高、中和低質(zhì)量對照樣品濃度下的良好日間精密度和準(zhǔn)確度。

在所有個(gè)體中，該研究的在10至30分鐘的時(shí)間段內(nèi)侵蝕掉。在12名健康志愿者的每一舌下腔中放置舒芬太尼舌下之后，得到了非常一致的藥物動(dòng)力學(xué)譜(參見附圖2和表2)。與IV給藥相比，所有三個(gè)劑量的單次給藥的生物利用度的平均值為91％，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于可商購的芬太尼經(jīng)粘膜制劑Actiq和Fentora所測得的百分比(分別為47％和65％-Fentora包裝說明書)。盡管這種高生物利用度可能由多種因素引起，但是很可能由于尺寸小而導(dǎo)致的唾液缺乏明顯限制了藥物的吞咽，而且避免了經(jīng)由GI途徑的藥物吸收常見的低生物利用度。Fentora和Actiq的包裝說明書分別聲稱，至少50％和75％的藥物劑量經(jīng)由唾液被吞咽，并且生物利用度都比本發(fā)明的低。用于臨床試驗(yàn)的體積大約5微升(質(zhì)量5.5mg)，僅占Actiq和Fentora錠劑尺寸的小部分。實(shí)施例4中描述的犬研究和以上所討論的那些表明舒芬太尼的GI生物利用度非常低(12％)，因此，如果舒芬太尼的生物利用度高，其中藥物通過口腔經(jīng)粘膜途徑給予，則該數(shù)據(jù)支持大于75％的藥物為經(jīng)粘膜吸收的結(jié)論。因此，被吞咽的藥物低于25％，這遠(yuǎn)低于Fentora和Actiq被吞咽的比例。

重要的是，這種高生物利用度還與遞送給患者的總藥物的高度一致性有關(guān)。例如，10mcg舒芬太尼的曲線下的總血漿藥物面積(AUC 0-無窮大)是0.0705±0.0194hr*ng/ml(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD))。該SD僅為總AUC的27.5％。波動(dòng)系數(shù)(CV)是描述平均值的SD百分?jǐn)?shù)的術(shù)語。Fentora AUC的波動(dòng)系數(shù)是45％，Actiq AUC是41％(Fentora包裝說明書)。因此，遞送給患者/個(gè)體的總劑量不僅對于舒芬太尼更加生物可獲得而且在各患者之間更加一致。

在給藥后初期的藥物血漿水平的一致性上，舒芬太尼舌下也具有優(yōu)越性。用10mcg舒芬太尼獲得的C_max為27.5±7.7pg/ml。因此，C_max的波動(dòng)系數(shù)僅為28％。Fentora和Actiq的C_max存在GI藥物攝取的波動(dòng)性的問題。Fentora的C_max為1.02±0.42ng/ml，因此C_max的波動(dòng)系數(shù)為41％。各種劑量的Fentora的波動(dòng)系數(shù)的范圍為41％至56％(包裝說明書)。Actiq的C_max波動(dòng)系數(shù)報(bào)告值為33％(Fentora包裝說明書)。

除了更優(yōu)的生物利用度和血漿濃度的一致性，到達(dá)C_max的時(shí)間(也被稱為T_max)十分重要，因?yàn)樵诩毙蕴弁吹闹委熤刑弁淳徑庾饔玫难杆俣恢碌钠鹦Ш苤匾?。舒芬太?0mcg的T_max是40.8±13.2分鐘(范圍為19.8至60分鐘)。Fentora的平均T_max報(bào)告值為46.8，范圍為20至240分鐘。Actiq的T_max是90.8分鐘，范圍為35至240分鐘(Fentora包裝說明書)。因此舒芬太尼的止痛作用起效的一致性較Fentora和Actiq有顯著改善，最慢的起始T_max減少400％。

在急性疼痛尤其是急性爆發(fā)性疼痛的治療中，藥物的半衰期一致而且較短十分重要。10mcg舒芬太尼的血漿消除半衰期為1.71±0.4小時(shí)，這使得該藥物對于各種水平疼痛是可滴定的。如果爆發(fā)性疼痛事件持續(xù)超過1.5小時(shí)，則患者可以服用另一對于最低劑量，Actiq和Fentora的血漿消除半衰期分別為3.2小時(shí)和2.63小時(shí)。對于更高劑量，這些藥物的半衰期基本上都增加，從而限制了這些藥物的可滴定性。

盡管仍在開發(fā)之中，但是已公開的數(shù)據(jù)允許我們將本文提供的舒芬太尼藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)與芬太尼舌下速溶錠劑Rapinyl的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。如之前提及的那樣，本發(fā)明的舒芬太尼所觀察到的生物利用度平均為91％，而已公開的Rapinyl的生物利用度大約為70％(Bredenberg，New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form(片劑形式給藥中的新概念)，Acta Universitatis Upsaliensis，Uppsala，2003)。Rapinyl的AUC(0-無窮大)的波動(dòng)系數(shù)范圍為25％至42％，依劑量而定，而對于10mcg舒芬太尼我們的值為27.5％。我們的高生物利用度可能表明，不管劑量是多少，舒芬太尼將具有一致的AUC低波動(dòng)性，但是對于Rapinyl而言不是如此。事實(shí)上，對于所有三種劑量的舒芬太尼我們測得的AUC波動(dòng)系數(shù)的平均值為28.6％，表明這種低波動(dòng)性與劑量無關(guān)。

Rapinyl的C_max波動(dòng)系數(shù)為34％至58％，依劑量而定。如本文給出的數(shù)據(jù)所示，10mcg舒芬太尼劑量的C_max變異僅為28％，所有三種劑量強(qiáng)度(2、5和10mcg)的的平均C_max波動(dòng)系數(shù)為29.4％，表明與劑量有關(guān)的最小波動(dòng)性。類似地，Rapinyl的T_max波動(dòng)系數(shù)為為43％至54％，依劑量而定，而對于我們的舒芬太尼所有三種劑量強(qiáng)度的這種T_max波動(dòng)系數(shù)平均值僅為29％。與三種對比藥物中的任意一種相比，用舒芬太尼實(shí)現(xiàn)的這種一致的起效允許更安全的再給藥窗口，因?yàn)樯叩难獫{水平被包含于更短的時(shí)間段內(nèi)。

另外，對于Fentora和Actiq，Rapinyl比舒芬太尼具有更長的血漿消除半衰期(5.4至6.3小時(shí)，依劑量而定)。在人體中單次口腔經(jīng)粘膜給藥后，舒芬太尼的血漿消除半衰期為1.5至2小時(shí)(表2)，這允許更多的可滴定性并避免劑量過大。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本文描述的示例性的半衰期可以通過改變用來制備給定的制劑中的賦形劑的成分和相對量來調(diào)節(jié)。在這種人體研究中，還測試了通過舌下舒芬太尼的重復(fù)給藥滴定至更高血漿水平的能力。每10分鐘重復(fù)給予5mcg直至四劑量，得到的生物利用度為96％，表明能夠通過重復(fù)給藥實(shí)現(xiàn)更高的血漿水平而仍然維持高生物利用度。無論是治療手術(shù)后疼痛還是癌癥爆發(fā)性疼痛，能夠有效地滴定至疼痛緩解的個(gè)體本身水平十分重要。

平臺(tái)血漿水平

舌下舒芬太尼生成的PK曲線的另一方面是平臺(tái)期，所述平臺(tái)期慮及血漿水平一致的時(shí)間段，對安全性和效能都很重要。無論是與IV推注給藥(參見實(shí)施例2至6的動(dòng)物研究)還是與我們的人體研究中IV輸液10分鐘(實(shí)施例1和附圖2)相比，舒芬太尼的PK譜明顯更安全?？於叩腃_max血漿水平得到避免。如果類鴉片能夠產(chǎn)生呼吸抑制，那么在PK譜中避免這些高的峰值是有利的。

證實(shí)給藥后所測量的舒芬太尼的血漿水平的平臺(tái)期延長的重要數(shù)學(xué)比是超過50％的C_max所用的時(shí)間除以藥物已知的IV終末消除半衰期：

消除半衰期是分子的固有屬性，并且可以使用IV途徑進(jìn)行最可靠的測量，避免舌下途徑持續(xù)攝取藥物的引起的污染。由于在這些低劑量下分析的檢測限，在我們的人體研究中5mcg舒芬太尼的IV消除半衰期為71.4分鐘。由于檢測到經(jīng)由代謝和分泌的重新分布的快速α-消除機(jī)制和較長時(shí)間的β-消除期，在高很多的劑量下舒芬太尼已公開的IV消除半衰期是148分鐘。這種已公開的消除半衰期更準(zhǔn)確且更適合于在上述方程式中使用。12名志愿者在2.5、5和10mcg劑量強(qiáng)度下超過50％的C_max平均花費(fèi)的時(shí)間分別為110、111和106分鐘。因此，這些具體的舒芬太尼的治療時(shí)間比率為0.72至0.75。由于的制劑會(huì)變化，的侵蝕時(shí)間會(huì)降低或增加，舒芬太尼的治療時(shí)間比率可能大約為0.2至2.0。事實(shí)上，對于舒芬太尼，本發(fā)明的任何口腔經(jīng)粘膜劑型的治療時(shí)間比率都可以在這一范圍內(nèi)，因此我們不會(huì)將這種尋求保護(hù)的范圍限定為具體的屬性。

這種治療時(shí)間比率是短時(shí)間內(nèi)起效的藥物通過避免高峰值血漿C_max濃度多么成功地被配制使得治療時(shí)間增加和安全性增加的量度。例如，作為比較，人體研究的舒芬太尼IV臂表明治療時(shí)間比率為10min/148min＝0.067。因此，這種IV臂的低比值是通過舒芬太尼的IV輸液產(chǎn)生的高峰值的量度，而且表明這種制劑不產(chǎn)生顯著的平臺(tái)期。表1(人體研究中所用的劑量)所列的舒芬太尼制劑的治療時(shí)間比率比IV舒芬太尼高10倍，表明這些制劑的治療平臺(tái)曲線有所延長。

動(dòng)物研究

在清醒、警覺的小獵犬(Beagle dog)中進(jìn)行了一系列研究以便更充分地用各種藥物和制劑闡明的性能。將使用本發(fā)明的的口腔經(jīng)粘膜藥物遞送與液體舌下給藥和吞咽的進(jìn)行比較以便評價(jià)的各種屬性。結(jié)果支持我們的主張，即本發(fā)明的小的生物粘附性與其它口腔經(jīng)粘膜劑型包括滴注的液體相比，在舌下的耐受性很好(如在清醒的犬中的使用所證實(shí)的那樣)，并能夠得到更高的生物利用度和更一致的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

如以下的實(shí)施例2中更充分地描述的那樣，進(jìn)行第一小獵犬研究以便比較舌下5mcg舒芬太尼與IV舒芬太尼?？偣惭芯苛?只小獵犬，結(jié)果如圖3所示，并列于表3中。與IV相比，舌下舒芬太尼的生物利用度是75％。因此，與人體數(shù)據(jù)相似，犬的這種生物利用度數(shù)據(jù)證實(shí)了比更大劑型的優(yōu)越屬性。此外，與人體數(shù)據(jù)相似，AUC的波動(dòng)系數(shù)比其它商業(yè)經(jīng)粘膜劑型的波動(dòng)低，為14％。舌下舒芬太尼的治療時(shí)間比率為0.28，而IV舒芬太尼的治療時(shí)間比率為0.05(使用舒芬太尼已公開的犬的139分鐘的IV消除半衰期)。因此，與人體相似，表1中的5mcg與在犬中的IV舒芬太尼相比，得到的治療時(shí)間比率高很多(5.6倍)。

另外的研究確定了改變制劑對藥物動(dòng)力學(xué)譜的影響。以下的實(shí)施例3對這一研究進(jìn)行了更詳細(xì)的解釋。通過延長的侵蝕時(shí)間，血漿半衰期從介質(zhì)崩解的的33分鐘(實(shí)施例2中)被延長至205分鐘。緩慢崩解的的治療時(shí)間比率從0.28延長到了1.13。這一研究闡明了基于賦形劑的選擇改變藥物PK的的靈活性。由于的尺寸小，使得其與舌下粘膜的接觸時(shí)間能夠縮短或延長而不移去或產(chǎn)生會(huì)持續(xù)地將藥物洗入GI道的過多唾液，這種靈活性是可能的。

在小獵犬中進(jìn)行另一研究以便評價(jià)舌下劑型相對于舌下液體給藥的優(yōu)點(diǎn)。以下的實(shí)施例4對這一研究進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。結(jié)果表明盡管在滴注的液體劑型中的舒芬太尼(5mcg)向舌下腔中的遞送使得T_max很快，但與舌下舒芬太尼(75％)相比這種給藥方法使得生物利用度很低(40％)。由于液體藥物的吞咽，這是可能的。此外，AUC極其易變，如高波動(dòng)系數(shù)所顯示的那樣(82％)。用這種給藥方法的C_max的波動(dòng)性也高，波動(dòng)系數(shù)為72％。經(jīng)計(jì)算，舌下滴注的液體舒芬太尼的治療時(shí)間比率為0.06，與本研究的IV舒芬太尼臂的0.03的比率非常相似。因此，這種滴注的舌下液體曲線不具有用舌下所觀察到的有利的治療平臺(tái)。這些結(jié)果支持了從本申請要求保護(hù)的生物粘附制劑中觀察到的舌下高生物利用度不是分子所固有的，而是該劑型及其制劑的獨(dú)特設(shè)計(jì)的直接結(jié)果。在舌下腔中的強(qiáng)粘附性使得可用于吸收的表面積的波動(dòng)性最小化，如同液體溶液的情形，從而改善分子向全身循環(huán)的遞送。此外，由于其獨(dú)特的設(shè)計(jì)和小尺寸，不誘導(dǎo)明顯的唾液產(chǎn)生，從而減少所釋放藥物被攝取的可能性。兩種因素都有助于從舌下腔的藥物吸收更高更均一。

實(shí)施例4中的這種研究的另外部分是吞咽的舒芬太尼的生物利用度測定。由于文獻(xiàn)中關(guān)于舒芬太尼的GI生物利用度數(shù)據(jù)少到?jīng)]有，重要的是進(jìn)一步評價(jià)這種給藥途徑的低生物利用度以便進(jìn)一步支持的舌下使用的藥物不會(huì)被吞咽并會(huì)維持高生物利用度的結(jié)論。如表7中的PK分析數(shù)據(jù)所示，來自被吞咽的的舒芬太尼的口腔生物利用度很低，大約12％。此外，如從芬太尼同源物已知的無規(guī)律GI攝取所預(yù)測的那樣，這些被吞咽的在所吸收的藥物量(AUC)和吸收藥物動(dòng)力學(xué)(C_max、T_max)上都具有極高的波動(dòng)性，如表7所示。這些數(shù)據(jù)支持的結(jié)論為本發(fā)明生物粘附的舌下以使其不能移動(dòng)的方式緊緊粘附在舌下腔中，從而避免口腔攝取并避免在藥物經(jīng)由GI途徑吸收時(shí)常見的血漿水平的高度波動(dòng)性。

還在小獵犬中進(jìn)行了評價(jià)其它藥物如配制到的芬太尼和阿芬他尼的另外的研究，并更詳細(xì)描述于以下的實(shí)施例5和6中。這些研究支持能夠有效地舌下遞送具有高生物利用度的各種藥物的結(jié)論。將芬太尼制備成中度和緩慢崩解的制劑(參見表8和表9)。兩種制劑都得到了高生物利用度(分別為95％和90％)，遠(yuǎn)高于目前授予專利的任何其它芬太尼口腔經(jīng)粘膜制劑。AUC的波動(dòng)系數(shù)極低(分別為10.5％和4.5％)。這些數(shù)據(jù)支持的屬性，并表明這些屬性不限于具體的藥物。與中度崩解的形式相比，較慢崩解的芬太尼具有較慢的T_max(50分鐘對22分鐘)和較長的半衰期(154分鐘對121分鐘)。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明基于賦形劑的選擇調(diào)節(jié)PK的能力。

與IV阿芬他尼相比，阿芬他尼得到的生物利用度為94％，AUC的波動(dòng)系數(shù)為5％，C_max的波動(dòng)系數(shù)為7％，T_max的波動(dòng)系數(shù)為28％。經(jīng)計(jì)算，治療時(shí)間比率為0.33，而這一研究的IV阿芬他尼臂的治療時(shí)間比率為0.04(用阿芬他尼公開的犬的104分鐘的IV消除半衰期計(jì)算)。因此，阿芬他尼制劑(如實(shí)施例6所述)產(chǎn)生8倍于IV阿芬他尼臂的改善的治療時(shí)間比率。這種制劑的高生物利用度再次支持的使用使得藥物的吞咽最小化的斷言。

體外試驗(yàn)

生物粘附性

粘膜粘附強(qiáng)度通過將片劑粘到懸掛平臺(tái)的底部并測量將該制劑從豬頰粘膜基質(zhì)上分離所需的力來測定。粘膜粘附測試系統(tǒng)由精密加載單元(GS-500Tranducer techniques，Temecula，CA)和鉤狀附件組成。加載單元產(chǎn)生模擬信號(hào)，所述信號(hào)通過裝有A/D轉(zhuǎn)換器(Model 500A，Keithley Metrabyte，Taunton，MA)和IBM計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)被轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號(hào)。用ELasyLx軟件(Keithley Metrabyte)分析數(shù)據(jù)。將由頂部粘有塑料活塞(8cm)的玻璃片和在底部具有扁平表面的圓形鋼凸出物(0.5cm)構(gòu)成的懸掛平臺(tái)粘附到加載單元上。平臺(tái)表面的片劑模用作較低固定平臺(tái)。使用螺絲-鉗將粘膜組織安裝在較低平臺(tái)上。為了測定粘附力，在接下來的評價(jià)中使所述變量的最優(yōu)水平保持恒定。在每一測量之間，用4mL純化水清洗粘膜表面。將過量的水用柔軟棉紙擦去并將粘膜用已知體積的pH為6.8的磷酸鹽緩沖液潤濕。將具有膜的懸掛平臺(tái)降低并用已知的施加力放置在粘膜表面上方經(jīng)歷需要的時(shí)間。測量分離力并轉(zhuǎn)換成N/cm²。該研究在室溫下(23℃至25℃)進(jìn)行三次。粘附力和峰值分離力能夠用于評價(jià)包含本發(fā)明的各種制劑的劑型的生物粘附強(qiáng)度。

藥物溶出動(dòng)力學(xué)

藥物溶出動(dòng)力學(xué)通過標(biāo)準(zhǔn)的USP溶出儀測定，如I型、II型和/或IV型，對于給定劑型如含有非常少量的活性藥物的劑型進(jìn)行適當(dāng)?shù)母淖?。從劑型中的藥物釋放能夠使用?biāo)準(zhǔn)分析方法如UV分光光度計(jì)、HPLC或LC/MS之一進(jìn)行。將溶出介質(zhì)限定為生理緩沖液如pH為6.5至7.8的磷酸鹽、Tris或其它?？梢灾苽浔景l(fā)明的劑型使其具有從30秒至1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)或更長的溶出時(shí)間。

劑型侵蝕動(dòng)力學(xué)

劑型侵蝕能夠通過目測觀察舌下隨時(shí)間的消失來監(jiān)測。完全的劑型侵蝕通過目測可以明顯地是在約30秒至1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)或更長的時(shí)間內(nèi)，取決于服藥的患者和環(huán)境以及固有的片劑賦形劑。應(yīng)當(dāng)理解，可以調(diào)整本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜制劑的組成以提供一系列劑量和一系列侵蝕時(shí)間以適應(yīng)具體的臨床狀況。

藥物活性成分

本發(fā)明提供了小體積劑型或以便口腔經(jīng)粘膜遞送包含能夠通過口腔經(jīng)粘膜途徑遞送并且其量適合于小尺寸的任何藥物的制劑。本發(fā)明的用途的實(shí)例之一是緩解疼痛的應(yīng)用。當(dāng)本發(fā)明的被用于治療疼痛時(shí)，它們會(huì)包含藥物如類鴉片或類鴉片拮抗劑，用于治療急性或爆發(fā)性疼痛。類鴉片是特效止痛劑并在全世界被用于治療中等至劇烈強(qiáng)度的急性和慢性疼痛。然而，如果使用不當(dāng)它們也能夠具有嚴(yán)重的呼吸抑制作用，而且它們還存在可能被高度濫用的問題。1998年，總共有36,848例類鴉片染毒(純的和混合制劑)上報(bào)至美國毒品控制中心，其中1227名(3.3％)引起嚴(yán)重中毒，161名引起(0.4％)死亡。來自純類鴉片過量的發(fā)病率和死亡率的主因是通過呼吸綜合癥。

類鴉片仍然廣泛用于治療疼痛，而且通常經(jīng)由靜脈內(nèi)、口腔、硬腦膜外、經(jīng)皮、直腸和肌內(nèi)遞送。嗎啡及其類似物通常為靜脈內(nèi)遞送并有效用于嚴(yán)重、慢性和急性疼痛。

類鴉片通過μ類鴉片受體發(fā)揮它們的作用，所述μ類鴉片受體位于與知覺和疼痛處理有關(guān)的外周神經(jīng)末端、脊髓中突觸前和突觸后、腦干、中腦和腦皮層區(qū)域。

這樣的制劑中的這些活性劑可以包括舒芬太尼，或舒芬太尼同源物如阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。一優(yōu)選的實(shí)施方案使用舒芬太尼作為活性劑。另一優(yōu)選實(shí)施方案使用舒芬太尼同源物作為活性劑。另一優(yōu)選實(shí)施方案組合使用舒芬太尼和治療疼痛的至少一別的藥劑作為活性劑?；钚詣┻€可以包括任何類鴉片或類鴉片激動(dòng)劑如嗎啡或其衍生物。

本發(fā)明的劑型還可以包含至少0.001重量％的藥物活性成分。所述藥物活性藥物通常以約0.25μg至99.9mg、約1μg至50mg或約1μg至10mg的治療有效量存在。

優(yōu)選地，該劑型包含約至少0.005重量％至高達(dá)99.9重量％，例如約0.25μg至99.9mg、約1μg至50mg或約1μg至10mg的舒芬太尼；舒芬太尼同源物如阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。

在可選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包括兩種或多種類鴉片類似物的組合，如舒芬太尼加諸如舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的類鴉片。各種類鴉片藥物具有不同的藥物動(dòng)力學(xué)譜和與μ類鴉片受體接合變量的不同相互作用，因此可以組合使用以增強(qiáng)治療效果。

在可選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型可以包括至少一類鴉片藥物和一種或多種其它藥物，其中所述其它藥物可以是類鴉片或非類鴉片藥物?？梢詫⒎穷慀f片藥物加入以增加止痛效果或幫助阻止濫用或避免類鴉片誘導(dǎo)的副作用。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的口腔給藥制劑包括類鴉片拮抗劑如納洛酮。在這樣的實(shí)施方案中，納洛酮以適當(dāng)?shù)臐舛忍峁┮员阍谧⑸鋾r(shí)抑制制劑的類鴉片成分的活性。

本發(fā)明可以用于治療首次接受類鴉片的患者和類鴉片耐受患者。

本文所用的術(shù)語“首次接受類鴉片的患者”指在數(shù)周至數(shù)月的時(shí)間段內(nèi)未接受類鴉片物質(zhì)重復(fù)給藥的患者。

本文所用的術(shù)語“類鴉片耐受患者”意為這樣的生理狀態(tài)，其特征為持續(xù)給藥后類鴉片物質(zhì)作用的降低(如疼痛缺失、惡心或鎮(zhèn)靜)。類鴉片物質(zhì)為藥物、激素或其它具有類似于含有鴉片或其衍生物的物質(zhì)的疼痛缺失、鎮(zhèn)靜和/或惡心作用的化學(xué)物質(zhì)。若發(fā)生疼痛缺失耐受，則增加類鴉片物質(zhì)的劑量至達(dá)到相同水平的疼痛缺失。該耐受性可能不延伸至副作用，并且副作用可能不隨劑量增加而很好地耐受。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑量可以包含至少0.001重量％的活性成分，例如舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。優(yōu)選地，該劑型包括0.005重量％至高達(dá)99.9重量％的舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼?；钚猿煞值陌俜直葧?huì)隨著劑型的尺寸和活性成分的性質(zhì)而變化，對其進(jìn)行優(yōu)化以獲得經(jīng)由口腔粘膜途徑的最大遞送。在本發(fā)明的某些方面中，在單一劑型中可以包括一種以上的活性成分。

在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑通常在所有類型的患者包括類鴉片耐受或首次接受的所有年齡的兒童、成人和非人類哺乳動(dòng)物中都具有適當(dāng)?shù)奶弁淳徑庾饔谩１景l(fā)明可以用于住院患者和門診患者。

舒芬太尼的臨床使用被主要限于手術(shù)室或加護(hù)病房中的IV給藥。已有一些關(guān)于將液體舒芬太尼制劑用于低劑量鼻內(nèi)給藥的研究(Helmers et al.，1989；Jackson K，et al.，J Pain Symptom Management 2002：23(6)：450-452)和舌下遞送液體舒芬太尼制劑的病例報(bào)告(Gardner-Nix J.，J Pain Symptom Management.2001Aug；22(2)：627-30；Kunz KM，Theisen JA，Schroeder ME，Journal of Pain and Symptom Management，8：189-190，1993)。在大多數(shù)這些研究中，成人中舒芬太尼的最小劑量在首次接受類鴉片患者中是5mcg。向口腔或鼻腔粘膜給藥的液體存在生物利用度低和作用持續(xù)時(shí)間可能很短的問題，如我們的動(dòng)物研究(舌下液體)以及文獻(xiàn)所證實(shí)的那樣(nasal liquid drops(鼻腔液體滴劑)-Helmers et al.，1989)。Gardner-Nix僅描述了液體舌下舒芬太尼產(chǎn)生的止痛數(shù)據(jù)(無藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù))并描述了6分鐘之內(nèi)發(fā)生的液體舌下舒芬太尼的止痛起效，但是疼痛緩解的持續(xù)時(shí)間僅維持大約30分鐘。在這篇專利申請之前，沒有公開關(guān)于以任何劑型使用舌下舒芬太尼的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

長期使用類鴉片產(chǎn)生身體依賴性、可能產(chǎn)生成癮性行為和耐受性是已知的。與類鴉片接觸的細(xì)胞能夠表現(xiàn)μ類鴉片受體內(nèi)化(快速內(nèi)吞作用)。一系列臨床使用的類鴉片的體外μ-類鴉片受體內(nèi)吞作用在人胚腎(HEK)293細(xì)胞中單獨(dú)評價(jià)或與嗎啡組合進(jìn)行評價(jià)(Koch et al.，MoI Pharmacol.67(1)：12-4，2005)。結(jié)果表明類鴉片藥物的內(nèi)吞潛能與引起受體在HEK 293細(xì)胞中的脫敏作用和類鴉片耐受性的能力呈負(fù)相關(guān)，并且具有高內(nèi)吞效能的類鴉片可能引起類鴉片耐受性降低。在Koch等人，2005中所示的結(jié)果表明舒芬太尼是具有高內(nèi)吞效能的類鴉片，因此與試驗(yàn)的相關(guān)類鴉片類似物相比引起類鴉片耐受性的可能性小。

舒芬太尼(N-[(4-(甲氧基甲基-1-(2-(2-噻吩基)乙基)-4-哌啶基)]-N-苯基丙酰胺)，用作主要的麻醉劑以便在心臟手術(shù)中、在分娩期間硬膜外給藥和遞送產(chǎn)生平穩(wěn)的全身麻醉作用，并已經(jīng)以鼻內(nèi)和液體口服制劑試驗(yàn)性地給藥。用于IV遞送的舒芬太尼的商業(yè)形式是SUFENTA 制劑。這種液體制劑在水中含有0.075mg/ml的枸櫞酸舒芬太尼(相當(dāng)于0.05mg的舒芬太尼堿)和9.0mg/ml氯化鈉。它的血漿半衰期是148分鐘，80％的給藥劑量在24小時(shí)內(nèi)排泄。

芬太尼(N-(1-苯乙基-4-哌啶基)-N-苯基-丙酰胺)于20世紀(jì)50年代晚期首次在比利時(shí)合成，并具有約80倍于嗎啡的止痛效果。芬太尼及其同源物是最初作為止痛劑開發(fā)的μ鴉片促效劑，并由于其止痛的快速開始而經(jīng)常靜脈內(nèi)給藥。靜脈內(nèi)給藥后，芬太尼的止痛作用更快，持續(xù)時(shí)間比嗎啡和度冷丁短。通過錠劑(例如)經(jīng)頰給藥后，錠劑的消耗通常在30分鐘內(nèi)完成，生物利用度為50％，盡管200mg Actiq劑型的T_max為20至120分鐘，顯示由于75％的藥物的吞咽引起的不穩(wěn)定的GI攝取(包裝說明書)。關(guān)于Actiq的T_max的更近的出版物表明這些最初的時(shí)間傾向于更快速的起效(Fentora包裝說明書表明Actiq的T_max范圍被延長至240分鐘)。Fentora的PK譜由于50％的藥物的吞咽而稍有改善，生物利用度為65％。因此，這種療法的一種主要缺點(diǎn)是大量以錠劑形式給藥的芬太尼被患者吞咽。芬太尼和其它鴉片激動(dòng)劑具有潛在的有害副作用，包括呼吸抑制、惡心、嘔吐和便秘。由于芬太尼經(jīng)由GI途徑的生物利用度為30％，這種被吞咽的藥物能夠顯著增加C_max血漿水平，使得用這些產(chǎn)品所觀察到的C_max和T_max不穩(wěn)定。

盡管舒芬太尼和芬太尼與潛在的μ類鴉片受體激動(dòng)劑有許多相似之處，但是在許多關(guān)鍵方式上已經(jīng)表現(xiàn)出不同。已有多個(gè)研究表明舒芬太尼的效能比芬太尼強(qiáng)7至24倍(包裝說明書；Paix A，et al.Pain，63：263-69，1995；Reynolds L，et al.，Pain，110：182-188，2004)。因此，可以用較小的劑型給予舒芬太尼，避免較大劑型引起的唾液響應(yīng)增加，從而使與較大劑型相關(guān)的藥物的吞咽和最小、可變的GI攝取最小化。

另外，舒芬太尼(1778∶1)的脂溶性(辛醇-水分配系數(shù))大于芬太尼(816∶1)。舒芬太尼的蛋白結(jié)合(91％至93％)也大于芬太尼(80％至85％)(分別見和包裝說明書)。舒芬太尼的pKa為8.01，而芬太尼的pKa為8.43(Paradis et al.，Therapeutic Drug Monitoring(治療藥物監(jiān)測)，24：768-74，2002)。這些差異能夠影響多種藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如，舒芬太尼已經(jīng)顯示出比芬太尼更快速的起效和更快速的恢復(fù)時(shí)間(Sanford et al.，Anesthesia and Analgesia(麻醉與止痛)，65：259-66，1986)。這對于可重復(fù)給藥時(shí)治療急性疼痛是有利的，例如在本發(fā)明中。舒芬太尼的使用能夠由于滴定效果的能力使疼痛更快地緩解，并避免給藥過多。

重要的是，已表明舒芬太尼產(chǎn)生比芬太尼強(qiáng)80,000倍的μ-類鴉片受體內(nèi)吞作用(Koch et al.，Molecular Pharmacology(分子藥理學(xué))，67：280-87，2005)。這種受體內(nèi)化的結(jié)果是神經(jīng)元隨著時(shí)間的流逝比芬太尼更強(qiáng)烈地繼續(xù)響應(yīng)舒芬太尼，表明臨床上重復(fù)給藥時(shí)舒芬太尼產(chǎn)生的耐受性會(huì)比芬太尼少。

如上所述，舒芬太尼已經(jīng)以口服液(Gardner-Nix J.，2001；Kunz et al.，1993)的形式和作為滴鼻劑(Helmers et al.，1989)和鼻噴霧劑(Jackson et al.，2002)在成人中試驗(yàn)性地使用。尚未公布任何劑型的舌下舒芬太尼的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

舒芬太尼和芬太尼的同源物可以用于本發(fā)明的組合物和方法，所述同源物的實(shí)例包括瑞芬太尼和阿芬他尼。

瑞芬太尼是比芬太尼和舒芬太尼的代謝快許多的有效的芬太尼同源物，但是在經(jīng)由緩釋制劑遞送時(shí)可能適合于治療急性疼痛。本發(fā)明的通常包含約0.25mcg至99.9mg的瑞芬太尼。瑞芬太尼制劑的劑量范圍可以包括在20分鐘的時(shí)間段內(nèi)0.1mcg/kg至50mcg/kg，例如對于成人和兒科患者。這些劑量可以以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔重復(fù)，所述時(shí)間間隔可以短于芬太尼或舒芬太尼。

阿芬他尼也是快速代謝的有效的芬太尼同源物，但是可能適合于在緩釋制劑中使用。本發(fā)明的通常包含約10mcg至約10mg的阿芬他尼。阿芬他尼的適當(dāng)劑量可以是20分鐘內(nèi)1mcg/kg至2000mcg/kg，例如對于成人和兒科患者。這些劑量可以以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔重復(fù)，所述時(shí)間間隔可以短于芬太尼或舒芬太尼。

患有慢性疼痛疾病狀態(tài)的患者，其疼痛還可能會(huì)有間歇性加重，除了他們使用緩慢起效的定時(shí)釋放類鴉片以治療其基線慢性疼痛之外，需要緊急使用迅速起效的爆發(fā)性類鴉片。

爆發(fā)性疼痛或手術(shù)疼痛可以短期地加劇，短至1或2分鐘或長至30分鐘或更長，因此具有顯著優(yōu)勢的是提供如下類鴉片制劑：其更快速地產(chǎn)生臨床有效的、作用時(shí)間更恒定和可預(yù)測的血漿水平，但同時(shí)具有有限的半衰期以避免對于短時(shí)間疼痛事件而言的類鴉片給藥過量。

類鴉片仍然是最有效的止痛劑形式，然而，人們需要副作用最小并能夠以醫(yī)生能夠輕易地跟蹤患者使用的方式提供的改進(jìn)形式。

使用目前的治療方法，嘗試用多種干涉方法控制疼痛，所述干涉方法通常包括：靜脈內(nèi)患者控制的痛覺缺失(PCA)、連續(xù)硬膜外輸注(CEI)、其它類型的急性疼痛控制、減輕護(hù)理疼痛控制以及家庭健康患者疼痛控制。這些方法在控制持續(xù)時(shí)間、治療的方便性和安全性方面相對于副作用取得了不同程度的成功。

在許多不同的臨床情況下需要快速治療急性疼痛，這些臨床情況包括手術(shù)后恢復(fù)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部受損、晚期癌癥等。例如，患者在手術(shù)后的最初數(shù)天中受嚴(yán)重疼痛的折磨，隨后數(shù)天內(nèi)受輕微至中等水平的疼痛折磨。

用于治療中等至嚴(yán)重手術(shù)后疼痛的最普遍的止痛劑是IV嗎啡。這或者是由護(hù)士基于“需要”通過IV注射遞送給予患者或通常將嗎啡注射器置于PCA泵中并且患者通過按動(dòng)具有鎖定特征的按鈕而進(jìn)行類鴉片的自身給藥。諸如氫化嗎啡酮和芬太尼的其它類鴉片也可以這種方式使用。

急性疼痛的治療對于門診病人安置中的患者也是必要的。例如，許多患者受慢性疼痛折磨，需要按周或按天使用類鴉片以治療他們的疼痛。盡管他們可以使用長效口服或經(jīng)皮類鴉片制劑以治療他們正在遭受的慢性疼痛水平，但他們經(jīng)常需要短效強(qiáng)效類鴉片以治療其嚴(yán)重爆發(fā)性疼痛。

在極其欠佳的條件下，“現(xiàn)場”治療急性疼痛也是必要的。護(hù)理人員和軍事醫(yī)師通常被要求在未消毒的情況下治療嚴(yán)重的急性疼痛，其中用于IV或IM給藥的針會(huì)引起不期望的針刺傷、感染風(fēng)險(xiǎn)等?？诜慀f片片劑通常需要60分鐘以提供緩解作用，這對于嚴(yán)重疼痛的某些人來說太長。

在許多臨床情形中，明確地需要以可滴定、可以安全方便地使用的方式有效地緩解疼痛并在適當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)緩解嚴(yán)重的爆發(fā)性疼痛和間歇性疼痛的制劑。

本發(fā)明的藥物遞送劑型或制劑，每一口腔經(jīng)粘膜遞送劑型含有約0.25至約200mcg舒芬太尼。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施方案中，每一劑型含有約0.25至約200mcg舒芬太尼，單獨(dú)或與一種或多種其它治療劑或藥物組合。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，兒童的劑量在范圍的低端，成人的劑量在范圍的高端，依體重而定，特別是對類鴉片耐受的成人長期給藥時(shí)。舒芬太尼的小體積口腔經(jīng)粘膜藥物遞送劑型尚未公開。

本發(fā)明用于兒童(兒科患者)給藥的示例性制劑每一劑型含有約0.25mcg至約120mcg舒芬太尼。例如，本發(fā)明用于兒童給藥的制劑可以含有約0.25、0.5、1、2.5、4、5、6、8、10、15、20、40、60或120mcg的舒芬太尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。兒科患者也是如此，示例性劑量范圍為至少約0.02mcg/kg至約0.5mcg/kg，優(yōu)選范圍為約0.05mcg/kg至約0.3mcg/kg。

本發(fā)明用于成人給藥的示例性制劑每劑型含有約2.5mcg/kg至約200mcg/kg。例如，本發(fā)明用于成人給藥的制劑每劑型可以含有約2.5、3、5、7.5、10、15、20、40、60、80、100、120、140、180或200mcg或更多的舒芬太尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。

還在本發(fā)明另外的實(shí)施例中，每一劑型含有約2mcg至約1500mcg的芬太尼，單獨(dú)或與一種或多種其它的治療劑或藥物組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，兒童的劑量在范圍的低端，成人的劑量在范圍的高端，依體重而定，特別是對類鴉片耐受的成人長期給藥時(shí)。

本發(fā)明用于兒童(兒科患者)給藥的示例性制劑每一劑型含有約2mcg至約900mcg的芬太尼。例如，本發(fā)明用于兒童給藥的劑型可以含有約2、3.75、7.5、18.75、30、37.5、45、60、75、112.5、150、300、450或900mcg的芬太尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。

本發(fā)明用于成人給藥的示例性劑型每劑型含有約18.75mcg/kg至約1500mcg的芬太尼。例如，本發(fā)明用于成人給藥的劑型可以含有約18.75、22.5、37.5、56、75、112.5、150、300、450、600、750、900、1050、1350或1500mcg或更多的芬太尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。

在一示例性實(shí)施方案中，用于治療疼痛的劑型可以含有約0.25mcg至約200mcg的舒芬太尼，約0.5mcg至約120mcg的舒芬太尼，約2.5mcg至約40mcg的舒芬太尼，約2.5mcg至約15.0mcg的舒芬太尼，約2.0mcg至約1500mcg的芬太尼，約20mcg至約1200mcg的芬太尼，或約100mcg至約900mcg的芬太尼。

本發(fā)明的劑型每劑型含有約10mcg至約10000mcg的阿芬他尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，兒童的劑量在范圍的低端，成人的劑量在范圍的高端，依體重而定，特別是對類鴉片耐受的成人長期給藥時(shí)。

本發(fā)明用于兒童(兒科患者)給藥的示例性劑型每一劑型含有約10mcg至約6300mcg的阿芬他尼。例如，本發(fā)明用于兒童給藥的劑型可以含有約10、25、50、130、210、280、310、420、600、780、1050、2100、3000或6300mcg的阿芬他尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。

本發(fā)明用于成人給藥的示例性劑型每劑型含有約70mcg至約10000mcg的阿芬他尼。例如，本發(fā)明用于成人給藥的劑型可以含有約70、140、160、210、280、310、420、600、780、1050、2100、3000、6300或10000mcg或更多的阿芬他尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。

在不同的示例性實(shí)施方案中，用于治療疼痛的劑型可以包含約0.25mcg至約200mcg的舒芬太尼與約2mcg至約1500mcg的芬太尼的組合，或約0.25mcg至約200mcg的舒芬太尼或約2mcg至約1500mcg的芬太尼與一種或多種其它藥物的組合。

在向人類個(gè)體遞送本發(fā)明的含有舒芬太尼、阿芬他尼或芬太尼劑型之后，舒芬太尼、阿芬他尼或芬太尼的血漿水平在給藥后0至60分鐘、5至50分鐘或10至40分鐘達(dá)到最大值。

口腔經(jīng)粘膜劑型的遞送方法

遞送的裝置可以使用各種機(jī)械或電化學(xué)方法以將驅(qū)入口腔或舌下空間。例如，一旦觸發(fā)，可以通過彈簧、壓縮空氣或其它機(jī)械裝置被強(qiáng)制推出。

口腔經(jīng)粘膜劑型的制備方法

本發(fā)明還提供了含藥的口腔經(jīng)粘膜遞送劑型如的制備方法。例如，該方法包括如下步驟：稱量藥物和一種或多種生物粘附劑、粘合劑、凝膠形成賦形劑、填充劑、潤滑劑或助流劑以及影響溶出時(shí)間的因子，可能的粉末研磨，干粉末混合和直接壓縮的壓片。

可選地，可以使用濕法制粒方法。這樣的方法(如高剪切制粒方法)包括在混合器中混合活性成分和可能的某些賦形劑。粘合劑可以是在干燥混合狀態(tài)下加入的賦形劑之一或溶解在用于制粒的流體中。在混合器中將制粒溶液或混懸液加入干粉末中并混合至達(dá)到期望的特性。這樣產(chǎn)生的顆粒通常會(huì)具有適合于生產(chǎn)出具有足夠的硬度、溶出度、含量均一性及其它物理特征的劑型的特性。在濕法制粒步驟之后，最通常將產(chǎn)品干燥和/或在干燥后研磨以使大多數(shù)產(chǎn)品在期望尺寸范圍內(nèi)。有時(shí)，在使用裝置如振動(dòng)碎粒機(jī)或研磨機(jī)濕法篩分之后將產(chǎn)品干燥。然后可以進(jìn)行干法制粒以得到可接受的尺寸范圍，首先用過篩裝置篩分，然后研磨尺寸過大的顆粒。在某些情況下，加入適當(dāng)?shù)闹鲃┮愿纳祁w粒的流動(dòng)性能；適合的助流劑包括硅酸鹽(如SILOID和SILOX silicas-Grace Davison Products的商標(biāo)，Aerosil-Degussa Pharma的商標(biāo))。

另外，該制劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有可選制粒方法生產(chǎn)，如噴霧流化床制粒、擠出和滾圓或流化床旋轉(zhuǎn)制粒。

應(yīng)當(dāng)理解，該制劑會(huì)被轉(zhuǎn)化成用本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的操作向個(gè)體遞送的劑型。該劑型的制備方法被最優(yōu)化以實(shí)現(xiàn)高劑量含量均一性，這對于通常以0.01％至10％w/w的質(zhì)量比存在的強(qiáng)效化合物來說特別重要。

用于本發(fā)明的劑型的許多制備方法在本領(lǐng)域中是已知的并可以用于實(shí)踐本發(fā)明，如直接壓片、濕法制粒等。

本發(fā)明的劑型在劑型外表面可以有或沒有包衣膜。

本發(fā)明的小體積口腔經(jīng)粘膜劑型的效用

本發(fā)明的劑型用于遞送能夠通過口腔經(jīng)粘膜途徑給藥的任何藥物。本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜劑型或的小體積能夠提供高生物利用度、T_max的低波動(dòng)性、C_max的低波動(dòng)性和AUC的低波動(dòng)性。本發(fā)明的還提供受控制的溶出、溶解度和穩(wěn)定性，使得藥物隨時(shí)間受控制地釋放，從而延長治療窗口內(nèi)的血漿水平。

在本文詳細(xì)描述的一示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型可用于治療患有疼痛的個(gè)體，所述疼痛可以與各種可鑒別或不可鑒別的病因?qū)W的任何一種相關(guān)。在這種實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型可用于抑制或緩解疼痛。關(guān)于疼痛的術(shù)語“治療(treatment)”或“治療(management)”通常在此用于描述疼痛的恢復(fù)、抑制或緩解，以使個(gè)體更舒服，如通過例如疼痛評分所確定的那樣。

本文所用的術(shù)語“急性疼痛”指通常存在少于1個(gè)月的疼痛，然而在某些情況下，存在長至3個(gè)月的疼痛也可被認(rèn)為“急性，，。

本文所用的術(shù)語“慢性疼痛”指通常存在超過1個(gè)月的疼痛。

本發(fā)明的劑型尤其可用于治療急性疼痛或“現(xiàn)場”的其它疾病狀態(tài)，即在極其欠佳的條件下。護(hù)理人員和軍事醫(yī)師通常被要求在未消毒的情況下治療嚴(yán)重的急性疼痛或其它傷口或疾病狀態(tài)，其中用于IV或IM給藥的針會(huì)引起不期望的針刺傷、感染風(fēng)險(xiǎn)等?？诜慀f片片劑通常需要60分鐘以提供緩解作用，這對于嚴(yán)重疼痛的某些人來說太長。本發(fā)明的劑型可用于針對這種需要。

本發(fā)明的劑型還可用于兒科應(yīng)用，因?yàn)樗鰟┬偷氖孢m和安全性會(huì)允許年幼兒童易于接受這種模式的療法，并會(huì)可靠地經(jīng)粘膜遞送藥物。具體實(shí)例包括但不限于，在IV方法不能進(jìn)行或不方便時(shí)治療兒科急性疼痛，在兒童不能有效地由吸入途徑給藥時(shí)治療兒科哮喘，在兒童不能或不愿意吞咽丸劑時(shí)治療惡心，在兒童為NPO(不能口腔攝取)或需要更快速地起效時(shí)術(shù)前鎮(zhèn)靜。

本發(fā)明的劑型還可用于獸醫(yī)應(yīng)用。具體實(shí)例包括但不限于，IV給藥不易進(jìn)行或不方便時(shí)治療任何急性疾病狀態(tài)，如疼痛緩解、焦慮/緊張緩解、術(shù)前鎮(zhèn)靜等。

口腔經(jīng)粘膜遞送是簡單、非侵入的，并能夠由護(hù)理人員或患者以最小化的不適感給藥。通常，藥物的口腔經(jīng)粘膜遞送用固體劑型如錠劑或片劑完成，但是也可以使用液體、噴霧劑、凝膠劑、口香糖、散劑、膜等。

對于某些藥物，如經(jīng)由GI道生物利用度低的那些，如許多親脂性類鴉片，口腔經(jīng)粘膜遞送可以提供比GI遞送更好的遞送途徑。對于諸如親脂性類鴉片的藥物，口腔經(jīng)粘膜遞送具有比口腔GI遞送更短的起效時(shí)間(即從給藥到治療作用的時(shí)間)，并且生物利用度有明顯的改善。

以下實(shí)施例用于解釋本發(fā)明而非意于限制如上所述或下面的權(quán)利要求所述的本發(fā)明的任何方面。

實(shí)施例

體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)

上述的劑型能夠在舌下給藥后在人類和合適的動(dòng)物模型中測試體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)。以下的實(shí)施例證實(shí)了劑型在人類志愿者和清醒、警覺的小獵犬模型中舌下給藥后獲得一致的枸櫞酸舒芬太尼吸收譜的能力。

實(shí)施例1.成年人類志愿者中舌下給藥的舌下舒芬太尼

表1.人體臨床研究中使用的舒芬太尼制劑

用健康志愿者進(jìn)行人體臨床研究。該研究用12名個(gè)體進(jìn)行(6男6女)，使用制成體積5μl、質(zhì)量大約5.5mg并經(jīng)過測定所有劑型強(qiáng)度都具有直徑大約3mm、厚度大約0.8mm的均一尺寸的舒芬太尼(表1所示的制劑#46至#48)。舒芬太尼含有2.5μg、5μg或10μg舒芬太尼堿，分別對應(yīng)于3.7μg、7.5μg或15μg的枸櫞酸舒芬太尼。所有賦形劑都沒有活性并具有GRAS(“公認(rèn)為安全”)的狀態(tài)。舒芬太尼被測試用于舌下使用。研究人員通過用尖端很鈍的鑷子直接將它們放在小系帶底部將單個(gè)給予個(gè)體。

的屬性

生物粘附性

生物粘附性如前所述用不含舒芬太尼成分的舒芬太尼臨床試驗(yàn)制劑(#46至#48)進(jìn)行測量。經(jīng)測量，移開所需的生物粘附力為0.046±0.01N/cm²。

體外溶出度評價(jià)

枸櫞酸舒芬太尼自制劑#46、#47和#48的溶出度如前所述在II型體外溶出系統(tǒng)中評價(jià)，并如下面的圖1所示。

對于生物利用度計(jì)算，5μg靜脈內(nèi)舒芬太尼在0.9％的生理鹽水中被稀釋至20mL的總體積，并通過IV管以持續(xù)輸液的形式在10分鐘內(nèi)給藥。用不同的IV管在遠(yuǎn)端位置抽取血漿樣品。這種人體試驗(yàn)是交叉設(shè)計(jì)，在從較高至較低劑量的轉(zhuǎn)變之間有清洗期。個(gè)體每天服用類鴉片拮抗劑納曲酮進(jìn)行阻斷以避免類鴉片誘導(dǎo)的副作用。

●第0天：IV舒芬太尼輸液

○ 收集17份樣品：

-5.0(輸液開始前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分鐘

●第2天：舌下2.5μg舒芬太尼

○ 17份樣品：

-5.0(給予前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分鐘

●第3天：舌下5.0μg舒芬太尼

○ 17份樣品：

-5.0(給予前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分鐘

●第4天：舌下10.0μg舒芬太尼

○ 17份樣品：

-5.0(給予前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分鐘

●第7天：舌下5.0μg舒芬太尼以10分鐘為間隔重復(fù)4次

○ 23份樣品：

-5.0(第一次給予前)、5、7.5分鐘

10(第二次給予前瞬間)、15、17.5分鐘

20(第三次給予前瞬間)、25、27.5分鐘

30(第四次給予前瞬間)、35、40、45、50、55、60、90、120、150、190、350、510和670分鐘。

藥物動(dòng)力學(xué)取樣所需的血液總體積大約是455mL。

血漿樣品中的舒芬太尼濃度用有效的LC-MS/MS舒芬太尼人類血漿分析測定。該分析證實(shí)了在高、中和低質(zhì)量對照樣品濃度下的日間精密度和準(zhǔn)確度。

侵蝕時(shí)間

在所有個(gè)體中，本研究在10分鐘至30分鐘的時(shí)間內(nèi)侵蝕。在將每一舒芬太尼舌下放置于12名健康志愿者的舌下腔中后，獲得了三種劑量的明顯一致的藥物動(dòng)力學(xué)譜(圖2)。

表2.IV(5mcg)和人體臨床研究中用三種劑量強(qiáng)度的舌下舒芬太尼劑量臂(2.5mcg＝#46，5mcg＝#47，10mcg＝#48)的PK分析

¹代表藥物達(dá)到治療水平(超過C_max的50％)的相對時(shí)間，并由下式計(jì)算：TTR＝(超過C_max的50％花費(fèi)的時(shí)間)/(IV終末消除半衰期)。分母自文獻(xiàn)獲得，在人體中對于舒芬太尼而言是148分鐘。

實(shí)施例2.犬模型中舌下舒芬太尼的體內(nèi)評價(jià)

如下的實(shí)施例2至5使用小獵犬模型，而且的制劑都使用總質(zhì)量為5.5mg的舌下給予上述5mcg(犬的制劑#44，與人體制劑#47相同)后舒芬太尼的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)(PK)在健康的小獵犬中評價(jià)。簡要地說，通過在舌下腔中直接放置將單一的上述5mcg在完全清醒的健康犬中舌下給藥?？偣苍u價(jià)三只犬。給藥后，每隔5至15分鐘肉眼觀察在舌下腔中的位置。在相同的劑量水平下比較舌下舒芬太尼PK與IV給藥舒芬太尼的PK。

所有的犬經(jīng)由頭靜脈插入導(dǎo)管用于給藥后高達(dá)2小時(shí)的血液收集。整個(gè)給藥后2小時(shí)的血液收集期間，所有的犬都裝上伊莉莎白項(xiàng)圈以防止導(dǎo)管脫落。2小時(shí)的血液收集結(jié)束后移出導(dǎo)管。給藥后4、8和24小時(shí)的血液收集從頭或其它合適的靜脈收集。在如下時(shí)間點(diǎn)將約2ml血液收集到含有EDTA鉀的預(yù)冷卻管中：給藥前和給藥后大約1、3、5、10、15、30分鐘、1、2、4、8和24小時(shí)。用適當(dāng)?shù)慕?jīng)證實(shí)的LC/MS/MS方法分析樣品以測定犬血漿中的枸櫞酸舒芬太尼。舒芬太尼血漿濃度和藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果如圖3和表3所示。

表3.小獵犬中與靜脈內(nèi)舒芬太尼相比的舒芬太尼舌下的PK分析

¹代表藥物達(dá)到治療水平(超過C_max的50％)的相對時(shí)間，并由下式計(jì)算：TTR＝(超過C_max的50％花費(fèi)的時(shí)間)/(IV終末消除半衰期)。分母自文獻(xiàn)獲得，在小獵犬中對于舒芬太尼而言是139分鐘。

實(shí)施例3：控制藥物釋放和體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的示例性舒芬太尼劑型

為了解釋的目的，用枸櫞酸舒芬太尼制備持續(xù)期更長的劑型(制劑#58)以評價(jià)長效劑型更慢的劑型釋放速率和體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)。如表4所示的這種崩解更慢的舒芬太尼用直接壓縮法制備并如上所述進(jìn)行測試。犬中的侵蝕時(shí)間范圍為35至120分鐘，安慰劑制劑的生物粘附性如上所述進(jìn)行測試并被測定為0.18±0.08N/cm²。

用經(jīng)證實(shí)的LC/MS/MS方法進(jìn)行樣品分析以分析犬血漿中的舒芬太尼。使用吸收的非房室模型進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。舒芬太尼血漿濃度如圖4所示。有限的PK分析的結(jié)果如表5所示。

表4.緩慢崩解的舒芬太尼劑型制劑

表5.小獵犬中緩慢崩解的舌下舒芬太尼的PK分析

¹代表藥物達(dá)到治療水平(超過C_max的50％)的相對時(shí)間，并由下式計(jì)算：TTR＝(超過C_max的50％花費(fèi)的時(shí)間)/(IV終末消除半衰期)。分母自文獻(xiàn)獲得，在小獵犬中對于舒芬太尼而言是139分鐘。

實(shí)施例4.犬模型中舌下舒芬太尼溶液和舒芬太尼的吞咽的體內(nèi)研究

A.評價(jià)舌下給予溶液劑型后舒芬太尼的生物利用度

在健康、清醒的小獵犬動(dòng)物模型中評價(jià)自溶液舌下給藥后與靜脈內(nèi)給藥后舒芬太尼的生物利用度，如表6所示。在研究的兩臂中都使用枸櫞酸舒芬太尼的可商購制劑(50μg/mL)并以5μg舒芬太尼堿的相同總劑量給藥。靜脈內(nèi)給藥(組1)通過經(jīng)由適當(dāng)大小的無菌針和注射器向頭靜脈推注注射單次給藥(n＝3)50μg/mL進(jìn)行。對于舌下給藥(組2)，通過用0.9％w/w適當(dāng)?shù)叵♂?0μg/mL至5μg舒芬太尼堿的相同最終劑量制備測試樣品，并舌下給藥兩次(總共n＝6)，每次給藥通過至少2天的清洗期隔開。在小系帶附近的舌下經(jīng)由無菌注射器緩慢給藥。血液樣品經(jīng)由頸靜脈或其它合適的靜脈在給藥前和給藥后大約1、3、5、10、15、30分鐘、1、2、4、8和24小時(shí)收集。在每一時(shí)間點(diǎn)將大約2mL血液收集入含K2EDTA的預(yù)冷卻管中。在冷凍離心機(jī)中將樣品在3,000xg下離心大約10分鐘。在離心后的20分鐘內(nèi)收集血漿并在大約-70℃下冷凍，直到分析之前維持在相同的溫度。用經(jīng)證實(shí)的LC/MS/MS法進(jìn)行樣品分析以分析犬血漿中的舒芬太尼。

藥物動(dòng)力學(xué)分析用吸收的非房室模型進(jìn)行。舒芬太尼血漿濃度如圖5所示。PK分析的結(jié)果如表7所示。

B.口服攝取后舒芬太尼的生物利用度評價(jià)

攝取5mcg舒芬太尼(制劑#44，與上面的人體研究中所用的制劑#47相同)后，與靜脈內(nèi)舒芬太尼給藥相比的舒芬太尼生物利用度在健康、清醒的小獵犬動(dòng)物模型中進(jìn)行評價(jià)，如前述實(shí)施例所述。單一的5mcg口服給藥兩次，每一劑量用最少2天的清洗期隔開，總共的n＝6(表6)。將人工盡可能遠(yuǎn)地往喉嚨中放置并用水沖洗以促進(jìn)動(dòng)物中的吞咽反應(yīng)。用吸收的非房室模型進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。舒芬太尼血漿濃度如圖5所示。PK分析的結(jié)果如表7所示。

表6.測試組的組織

a＝表達(dá)為游離堿

b＝組1至3會(huì)使用相同的動(dòng)物，給藥之間有最少2天的清洗期。

c＝組2和組3的動(dòng)物給藥兩次，最少有2天的清洗期，總共n＝6。

d＝用生理(0.9％w/w)鹽水稀釋測試樣品(50μg/mL)至期望濃度。

表7.在小獵犬中與舌下滴注的舒芬太尼溶液和攝取的舒芬太尼相比的靜脈內(nèi)給藥的舒芬太尼的PK分析

¹代表藥物達(dá)到治療水平(超過C_max的50％)的相對時(shí)間，并由下式計(jì)算：TTR＝(超過C_max的50％花費(fèi)的時(shí)間)/(IV終末消除半衰期)。分母自文獻(xiàn)獲得，在小獵犬中對于舒芬太尼而言是139分鐘。

實(shí)施例5.犬模型中舌下芬太尼的體內(nèi)評價(jià)

為了證實(shí)所述及其性能相比于其它商業(yè)芬太尼口腔經(jīng)粘膜制劑的優(yōu)越性的目的，用枸櫞酸鹽芬太尼制備芬太尼劑型以便評價(jià)各種劑型的藥物釋放速率和體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)。中等(制劑#60)和緩慢(制劑#62)崩解的芬太尼如表8所述，都用通過直接壓片制備的劑型評價(jià)。制劑#60在犬中的侵蝕時(shí)間為5至20分鐘，安慰劑制劑的生物粘附性被測定為0.056±0.01N/cm²。制劑#62在犬中的侵蝕時(shí)間為35至65分鐘，安慰劑制劑的生物粘附性被測定為0.18±0.08N/cm²。

使用枸櫞酸鹽芬太尼的可商購制劑(Sublimaze 50μg/mL)并IV給藥70μg的芬太尼堿。靜脈內(nèi)給藥通過經(jīng)由適當(dāng)大小的無菌針和注射器向頭靜脈推注注射單次給藥(n＝3)50μg/mL進(jìn)行。對于舌下給藥，通過用鑷子放置于舌下小系帶附近，將舌下給藥(每組中n＝3)。這些參數(shù)如表9所示。芬太尼血漿濃度圖示于圖6。用非房室吸收模型進(jìn)行PK分析。PK分析的結(jié)果如表10所示。血液取樣和儲(chǔ)存參照之前描述的條件；樣品分析用經(jīng)證實(shí)的LC/MS/MS方法進(jìn)行以分析犬血漿中的芬太尼。

表8.示例性芬太尼劑型

表9.小獵犬中芬太尼的給藥參數(shù)

^a表達(dá)為游離堿。

表10.與靜脈內(nèi)芬太尼給藥相比的中等崩解(制劑#60)和緩慢崩解(制劑#62)芬太尼的PK分析

¹代表藥物達(dá)到治療水平(超過C_max的50％)的相對時(shí)間，并由下式計(jì)算：TTR＝(超過C_max的50％花費(fèi)的時(shí)間)/(IV終末消除半衰期)。分母自文獻(xiàn)獲得，在小獵犬中對于芬太尼而言是244分鐘。

實(shí)施例6：犬模型中舌下鹽酸阿芬他尼的體內(nèi)評價(jià)

為了解釋其它藥物用于的目的，用鹽酸阿芬他尼制備另一劑型以便證實(shí)本申請中描述的劑型與IV給藥途徑相比有效地改善阿芬他尼的PK的能力。中等崩解的制劑組成如表11所述。制劑#63在犬中的侵蝕時(shí)間是20分鐘，安慰劑制劑的生物粘附性被測定為0.056±0.01N/cm²。

這種研究的劑量參數(shù)如表12所示。阿芬他尼血漿濃度如圖7所示。用非房室吸收模型進(jìn)行PK分析。PK分析的結(jié)果如表13所示。血漿取樣和儲(chǔ)存參照之前描述的條件；樣品分析用經(jīng)證實(shí)的LC/MS/MS方法進(jìn)行以分析犬血漿中的阿芬他尼。

表11.示例性阿芬他尼劑型

表12.小獵犬中舌下阿芬他尼和靜脈內(nèi)溶液的給藥參數(shù)

a＝表達(dá)為游離堿。

b＝組1和組2使用相同的動(dòng)物，給藥之間有最少2天的清洗期。表13.小獵犬中舌下阿芬他尼相對于靜脈內(nèi)阿芬他尼的PK分析

¹代表藥物達(dá)到治療水平(超過C_max的50％)的相對時(shí)間，并由下式計(jì)算：TTR＝(超過C_max的50％花費(fèi)的時(shí)間)/(IV終末消除半衰期)。分母自文獻(xiàn)獲得，在小獵犬中是104分鐘。