技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物，具體涉及一種鹽酸頭孢他美酯片劑組合物。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢他美酯是第三代廣譜頭孢菌素類(lèi)抗生素?？诜笤隗w內(nèi)迅速被水 解為有抗菌活性的頭孢他美發(fā)揮殺菌作用。鹽酸頭孢他美酯對(duì)鏈球菌屬(糞鏈球菌除外)、肺炎球菌等革蘭陽(yáng)性菌，以及對(duì)大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿 菌、淋病奈瑟菌有很強(qiáng)的抗菌活性，尤其對(duì)頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌活性明顯。對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β- 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。鹽酸頭孢他美酯對(duì)假單孢桿菌、支原體、衣原體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無(wú)效。
然而，由于其基本結(jié)構(gòu)同已上市的許多半合成的β-內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素一樣，鹽酸頭孢他美酯也會(huì)形成高分子聚合物，也會(huì)在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)患者危害極大?，F(xiàn)有技術(shù)大多從提高含量、降低雜質(zhì)等方面來(lái)提高其穩(wěn)定性。
研究證明，引發(fā)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關(guān)。降低鹽酸頭孢他美酯原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩(wěn)定性，使其在長(zhǎng)期貯存過(guò)程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過(guò)敏性休克反應(yīng)發(fā)生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優(yōu)越的鹽酸頭孢他美酯化合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種鹽酸頭孢他美酯片劑組合物。
為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：
本發(fā)明涉及一種治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物，其中所述的組合物由鹽酸頭孢他美酯、可壓性淀粉、微晶纖維素102、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂制成；所述的鹽酸頭孢他美酯為晶體，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述組合物由1.0-1.5重量份的鹽酸頭孢他美酯、0.5-1.5重量份的可壓性淀粉、1.0-1.5重量份的微晶纖維素102、0.3-0.4重量份的羧甲淀粉鈉、0.1-0.3重量份的羥丙纖維素、0.05-0.15重量份的山崳酸甘油酯、0.04-0.06重量份的硬脂酸鎂制成。
本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述組合物由1.25重量份的鹽酸頭孢他美酯、1.0重量份的可壓性淀粉、1.25重量份的微晶纖維素102、0.35重量份的羧甲淀粉鈉、0.2重量份的羥丙纖維素、0.1重量份的山崳酸甘油酯、0.05重量份的硬脂酸鎂制成。
本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的組合物的制備方法包括以下步驟：
1）原輔料處理：用振動(dòng)分篩機(jī)將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、鹽酸頭孢他美酯過(guò)篩；
2）稱(chēng)量：根據(jù)處方稱(chēng)量所有原輔料；
3）混合：將稱(chēng)量好的原輔料加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率，開(kāi)啟混合機(jī)混合25分鐘；
4）選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包裝。
本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為：所述步驟1）中可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過(guò)60目篩，羧甲淀粉鈉過(guò)120目篩，鹽酸頭孢他美酯過(guò)80目篩。
本發(fā)明的第五優(yōu)選技術(shù)方案為：所述步驟3）中設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率為200r/min。
本發(fā)明組合物中的鹽酸頭孢他美酯晶體的制備方法包括以下步驟：
取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入體積為鹽酸頭孢他美酯重量的8倍的乙醚與乙醇組成的混合溶液，其中乙醚與乙醇的體積比為4:2.5，加熱至30-35℃；鹽酸頭孢他美酯原料藥溶清后，加入活性炭脫色，過(guò)濾；濾液加熱并保持溫度35-40℃，并滴加體積為鹽酸頭孢他美酯重量6倍的二甲基甲酰胺和丙酮混合溶劑，二甲基甲酰胺和丙酮的體積比為2:1；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為在轉(zhuǎn)速為50-75rmp攪拌下按1.5-3.5℃/min速度降溫至20-25℃，再在轉(zhuǎn)速30-45rmp攪拌下按0.5-1℃/min速度降溫至5-10℃，靜置5小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，干燥得到白色結(jié)晶性粉末。
固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱(chēng)為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型狀態(tài)也稱(chēng)為“同質(zhì)異晶”現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的“同質(zhì)異晶藥物”，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
由于鹽酸頭孢他美酯的基本結(jié)構(gòu)同已上市的許多半合成的β-內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素一樣，也會(huì)在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)患者危害極大。研究證明，引發(fā)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關(guān)。然而現(xiàn)有技術(shù)大多從提高含量、降低雜質(zhì)等方面來(lái)改善其穩(wěn)定性，對(duì)其中的高分子聚合物含量并未提出任何改進(jìn)。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸頭孢他美酯新晶型結(jié)構(gòu)，并通過(guò)試驗(yàn)，表明該新晶型結(jié)構(gòu)不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其高分子聚合物含量增加很少。
同時(shí)，本發(fā)明人通過(guò)體外抗菌試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物對(duì)肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對(duì)現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的鹽酸頭孢他美酯無(wú)抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強(qiáng)的抗菌活性。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
（1）本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物為新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的鹽酸頭孢他美酯化合物，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該鹽酸頭孢他美酯新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸頭孢他美酯化合物相比，不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其高分子聚合物含量增加很少；
（2）本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物對(duì)肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對(duì)現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的鹽酸頭孢他美酯無(wú)抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強(qiáng)的抗菌活性。
附圖說(shuō)明
圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸頭孢他美酯晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限定本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1：鹽酸頭孢他美酯晶體的制備
取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入體積為鹽酸頭孢他美酯重量的8倍的乙醚與乙醇組成的混合溶液，其中乙醚與乙醇的體積比為4:2.5，加熱至30-35℃；鹽酸頭孢他美酯原料藥溶清后，加入活性炭脫色，過(guò)濾；濾液加熱并保持溫度35-40℃，并滴加體積為鹽酸頭孢他美酯重量6倍的二甲基甲酰胺和丙酮混合溶劑，二甲基甲酰胺和丙酮的體積比為2:1；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為在轉(zhuǎn)速為50-75rmp攪拌下按1.5-3.5℃/min速度降溫至20-25℃，再在轉(zhuǎn)速30-45rmp攪拌下按0.5-1℃/min速度降溫至5-10℃，靜置5小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，干燥得到白色結(jié)晶性粉末。
制備得到的鹽酸頭孢他美酯晶體使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測(cè)定其純度為99.99%。
實(shí)施例2：鹽酸頭孢他美酯片的制備，步驟如下：
處方：以重量份計(jì)
制備方法：
1）原輔料處理：用振動(dòng)分篩機(jī)將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過(guò)60目篩，羧甲淀粉鈉過(guò)120目篩，鹽酸頭孢他美酯過(guò)80目篩；
2）稱(chēng)量：根據(jù)處方稱(chēng)量所有原輔料；
3）混合：將稱(chēng)量好的原輔料加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合25分鐘；
4）選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包裝。
實(shí)施例3：鹽酸頭孢他美酯片的制備，步驟如下：
處方：以重量份計(jì)
制備方法：
1）原輔料處理：用振動(dòng)分篩機(jī)將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過(guò)60目篩，羧甲淀粉鈉過(guò)120目篩，鹽酸頭孢他美酯過(guò)80目篩；
2）稱(chēng)量：根據(jù)處方稱(chēng)量所有原輔料；
3）混合：將稱(chēng)量好的原輔料加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合25分鐘；
4）選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包裝。
實(shí)施例4：鹽酸頭孢他美酯片的制備，步驟如下：
處方：以重量份計(jì)
制備方法：
1）原輔料處理：用振動(dòng)分篩機(jī)將可壓性淀粉、微晶纖維素102、羥丙纖維素過(guò)60目篩，羧甲淀粉鈉過(guò)120目篩，鹽酸頭孢他美酯過(guò)80目篩；
2）稱(chēng)量：根據(jù)處方稱(chēng)量所有原輔料；
3）混合：將稱(chēng)量好的原輔料加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合25分鐘；
4）選擇高速壓片機(jī)壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包裝。
試驗(yàn)例1：高分子聚合物含量比較試驗(yàn)
（1）加速試驗(yàn)
將下列各樣品在溫度40℃，相對(duì)濕度75%條件下放置6個(gè)月，分別于第 1、2、3、6 月取樣，按照“HPLC法測(cè)定鹽酸頭孢他美酯中的有關(guān)物質(zhì)和聚合物” 【王建 ,王丹丹,洪利婭. HPLC法測(cè)定鹽酸頭孢他美酯中的有關(guān)物質(zhì)和聚合物 （J），藥物分析雜志, 2015，(2) 】測(cè)定各樣品中聚合物的含量，并與0天結(jié)果比較。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1所示：
試驗(yàn)品：本發(fā)明實(shí)施例1制得的鹽酸頭孢他美酯晶體；
對(duì)照品：市售鹽酸頭孢他美酯原料，由珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司提供。
表1、加速試驗(yàn)各樣品中高分子聚合物的含量
（2）長(zhǎng)期試驗(yàn)
各樣品在室溫下，分別于第3 、6 、9 、12個(gè)月取樣，按照“HPLC法測(cè)定鹽酸頭孢他美酯中的有關(guān)物質(zhì)和聚合物” 【王建 ,王丹丹,洪利婭. HPLC法測(cè)定鹽酸頭孢他美酯中的有關(guān)物質(zhì)和聚合物 （J），藥物分析雜志, 2015，(2) 】測(cè)定各樣品中聚合物的含量，并與0天結(jié)果比較。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2所示：
表2、長(zhǎng)期試驗(yàn)各樣品中聚合物的含量測(cè)定結(jié)果
從上述試驗(yàn)結(jié)果看出，與市售產(chǎn)品相比，本發(fā)明的鹽酸頭孢他美酯化合物晶體的聚合物含量較低，穩(wěn)定性好，聚合物的含量隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)，其增加很少。
試驗(yàn)例2：抗菌活性試驗(yàn)
1、材料與方法
1.1細(xì)菌
某院檢驗(yàn)科采集于臨床病人的血液、痰、分泌物、尿標(biāo)本中分離出90株臨床致病菌，經(jīng)VITEK-AMS微生物分析儀鑒定，共有21株肺炎球菌、23株流感桿菌、23株腸球菌、24株葡萄球菌。質(zhì)控菌株由衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心提供。
1.2培養(yǎng)基
分離培養(yǎng)基為5%血平板，藥物試驗(yàn)MH瓊脂購(gòu)自O(shè)xoid公司。
1.3抗菌藥物
試驗(yàn)品：本發(fā)明實(shí)施例3制得的鹽酸頭孢他美酯晶體；
對(duì)照品：市售鹽酸頭孢他美酯原料，由珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司提供。
1.4判斷標(biāo)準(zhǔn)
標(biāo)準(zhǔn)菌和受試菌藥敏結(jié)果按2000年NCCLS標(biāo)準(zhǔn)判斷。
1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
計(jì)算出各種抗菌藥物對(duì)不同細(xì)菌的敏感率、中度敏感率、耐藥率，并使用χ2檢驗(yàn)比較各鹽酸頭孢他美酯的敏感率。
2、結(jié)果見(jiàn)表3、表4、表5、表6
表3、抗菌藥物對(duì)19株肺炎球菌的體外抗菌活性
表4、抗菌藥物對(duì)23株流感桿菌的體外抗菌活性
表5、抗菌藥物對(duì)23株腸球菌的體外抗菌活性
表6、抗菌藥物對(duì)24株葡萄球菌的體外抗菌活性
從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明所制備的鹽酸頭孢他美酯化合物對(duì)肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性；市售鹽酸頭孢他美酯對(duì)腸球菌、葡萄球菌無(wú)抗菌活性，而本發(fā)明提供的鹽酸頭孢他美酯對(duì)腸球菌、葡萄球菌具有較強(qiáng)的抗菌活性。