一種治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆粒劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物 顆粒劑。
【背景技術】
[0002] 鹽酸頭孢他美酯是第三代廣譜頭孢菌素類抗生素?？诜笤隗w內(nèi)迅速被水解為 有抗菌活性的頭孢他美發(fā)揮殺菌作用。鹽酸頭孢他美酯對鏈球菌屬（糞鏈球菌除外）、肺炎 球菌等革蘭陽性菌，以及對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿菌、淋病奈瑟菌有很強的抗菌活 性，尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗 菌活性明顯。對細菌產(chǎn)生的(6-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。鹽酸頭孢他美酯對假單孢桿菌、支原體、衣 原體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無效。
[0003] 然而，由于其基本結構同已上市的許多半合成的(6-內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素一樣，鹽酸 頭孢他美酯也會形成高分子聚合物，也會在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應，對患者危害 極大?，F(xiàn)有技術大多從提尚含量、降低雜質(zhì)等方面來提尚其穩(wěn)定性。
[0004] 研究證明，引發(fā)P_內(nèi)酰胺類抗生素速發(fā)型過敏反應的過敏原是與其中存在的高 分子聚合物含量有關。降低鹽酸頭孢他美酯原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩(wěn)定 性，使其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克 反應發(fā)生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優(yōu)越的鹽酸頭 孢他美酯化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆 粒劑。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 一種治療細菌感染的藥物鹽酸頭孢他美酯組合物顆粒劑，所述的組合物顆粒劑由鹽酸 頭孢他美酯、甘露醇、羧甲基纖維素、甘氨酸、無水乙醇、聚山梨酯80、香蕉香精制成；所述 的鹽酸頭孢他美酯為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 優(yōu)選地，所述組合物顆粒劑由1. 25重量份的鹽酸頭孢他美酯、0. 8-1. 2重量份的 甘露醇、〇. 6-0. 8重量份的羧甲基纖維素、0. 3-0. 5重量份的甘氨酸、0. 5-0. 7重量份的無水 乙醇、0. 04-0. 06重量份的聚山梨酯80、0. 04-0. 06重量份的香蕉香精制成。
[0008] 優(yōu)選地，所述組合物顆粒劑由1. 25重量份的鹽酸頭孢他美酯、I. 0重量份的甘露 醇、0. 7重量份的羧甲基纖維素、0. 4重量份的甘氨酸、0. 6重量份的無水乙醇、0. 05重量份 的聚山梨酯80、0. 05重量份的香蕉香精制成。
[0009] 所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將鹽酸頭孢他美酯、甘露醇、羧甲基纖維素、甘氨酸過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 粘合劑配制：將處方量的聚山梨酯80溶解于無水乙醇，待用； (4) 制粒：將稱取完的鹽酸頭孢他美酯、甘露醇、羧甲基纖維素、甘氨酸倒入高效濕法混 合制粒機中，設置攪拌頻率20Hz，開啟攪拌混合90-150S，混合完畢后，加入聚山梨酯80乙 醇溶液，設置切碎頻率40Hz，開啟切碎制粒，出料； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘車的烘盤上，設置溫度55-65°C，干燥總 時間為2-3小時，干燥后物料過篩40-18目； (6) 混合：將過篩后顆粒和香蕉香精投入三維運動混合機，設置預混合速度15轉/分 鐘、混合時間10分鐘； (7) 包裝：用顆粒包裝機分裝。
[0010] 所述的鹽酸頭孢他美酯的晶體的制備方法包括以下步驟： 將鹽酸頭孢他美酯溶于35°C的體積為鹽酸頭孢他美酯重量的10倍的乙醇和丙酮的混 合溶劑中，乙醇和丙酮的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為鹽酸頭孢他美酯重量的 6倍的異丁醇溶劑，在1-2小時內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持1小時，然后，再進一步降溫 到-5°C至-KTC，然后，在-5°C至-KTC放置3小時，析出晶體，即得到鹽酸頭孢他美酯晶 體。
[0011] 固體化學藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0012] 由于鹽酸頭孢他美酯的基本結構同已上市的許多半合成的(6-內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素 一樣，也會在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應，對患者危害極大。研究證明，引發(fā)(6-內(nèi)酰 胺類抗生素速發(fā)型過敏反應的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關。然而現(xiàn)有技 術大多從提高含量、降低雜質(zhì)等方面來改善其穩(wěn)定性，對其中的高分子聚合物含量并未提 出任何改進。
[0013] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點： (1) 本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物為新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術 報道的鹽酸頭孢他美酯化合物，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該鹽酸頭孢他美酯新晶型化合物較現(xiàn)有技術 的鹽酸頭孢他美酯化合物相比，不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時間的 延長其高分子聚合物含量增加很少，制得的顆粒劑具有穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低等優(yōu)點； (2) 本發(fā)明鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性， 且對現(xiàn)有技術報道的鹽酸頭孢他美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活 性。
【附圖說明】
[0014]圖1為本發(fā)明實施例1制備的鹽酸頭孢他美酯晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0015] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實施例1:鹽酸頭孢他美酯晶體的制備 將鹽酸頭孢他美酯溶于35°c的體積為鹽酸頭孢他美酯重量的10倍的乙醇和丙酮的混 合溶劑中，乙醇和丙酮的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為鹽酸頭孢他美酯重量的 6倍的異丁醇溶劑，在1-2小時內(nèi)將溫度降到室溫，在室溫保持1小時，然后，再進一步降溫 到-5°C至-KTC，然后，在-5°C至-KTC放置3小時，析出晶體，即得到鹽酸頭孢他美酯晶 體。
[0017] 制備得到的鹽酸頭孢他美酯晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示。
[0018] 實施例2:鹽酸頭孢他美酯顆粒劑的制備 處方：1. 25重量份的實施例1制得的鹽酸頭孢他美酯晶型化合物、0. 8重量份的甘露 醇、0. 6重量份的羧甲基纖維素、0. 3重量份的甘氨酸、0. 5重量份的無水乙醇、0. 04重量份 的聚山梨酯80、0. 04重量份的香蕉香精。
[0019] 制備方法： (1) 原輔料處理：將鹽酸頭孢他美酯、甘露醇、羧甲基纖維素、甘氨酸過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 粘合劑配制：將處方量的聚山梨酯80溶解于無水乙醇，待用； (4) 制粒：將稱取完的鹽酸頭孢他美酯、甘露醇、羧甲基纖維素、甘氨酸倒入高效濕法混 合制粒機中，設置攪拌頻率20Hz，開啟攪拌混合90-150S，混合完畢后，加入聚山梨酯80乙 醇溶液，設置切碎頻率40Hz，開啟切碎制粒，出料； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘車的烘盤上，設置溫度55-65°C，干燥總 時間為2-3小時，干燥后物料過篩40-18目； (6) 混合：將過篩后顆粒和香蕉香精投入三維運動混合機，設置預混合速度15轉/分 鐘、混合時間10分鐘； (7) 包裝：用顆粒包裝機分裝。
[0020] 實施例3:鹽酸頭孢他美酯顆粒劑的制備 處方：1. 25重量份的實施例1制得的鹽酸頭孢他美酯晶型化合物、I. 0重量份的甘露 醇、0. 7重量份的羧甲基纖維素、0. 4重量份的甘氨酸、0. 6重量份的無水乙醇、0. 05重量份 的聚山梨酯80、0. 05重量份的香蕉香精。
[0021] 制備方法： (1) 原輔料處理：將鹽酸頭孢他美酯、甘露醇、羧甲基纖維素、甘氨酸過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 粘合劑配制：將處方量的聚山梨酯80溶解于