本發(fā)明涉及一種含有鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和葉酸的藥物組合物，主要用于治療2、3級(jí)高血壓，預(yù)防和延緩由高血壓引起的腦卒中。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

原發(fā)性高血壓是導(dǎo)致冠心病、腦卒中、充血性心力衰竭和腎臟損害的主要因素。目前高血壓在我國(guó)患病率已上升為27.2％，據(jù)此估算約有3億患者。治療高血壓病人的主要治療目標(biāo)是最大限度地降低心血管并發(fā)癥和死亡的總體危險(xiǎn)，藥物降低血壓可以有效地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。

當(dāng)前用于降壓的藥物主要有：鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、利尿劑、β-受體阻滯劑等。目前，高血壓藥物治療已進(jìn)入尋求最佳降壓藥物組合、優(yōu)化組合時(shí)代。多數(shù)2、3級(jí)高血壓患者需要兩種或以上的抗高血壓藥物來控制血壓，兩種或以上藥物可單獨(dú)處方或?yàn)楣潭▌┝康膹?fù)方制劑【中國(guó)高血壓防治指南起草委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南.高血壓雜志，2000：8(1)：94-102，103-112】。國(guó)際大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明合并用藥有其需要和價(jià)值，每種藥物的劑量不大，藥物的治療作用有協(xié)同或至少相加作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重疊或相加。

隨著年齡的增長(zhǎng)、病程的延長(zhǎng)等，許多1級(jí)高血壓患者逐漸發(fā)展成2、3級(jí)(中、重度)高血壓，并且病情頑固，使用一種抗高血壓藥物已經(jīng)不能很好地控制這類患者的血壓，所以需要使用二種抗高血壓藥物來控制血壓。二種抗高血壓藥物通過不同的作用機(jī)制、作用于不同的靶點(diǎn)協(xié)同降壓，并且一定程度上互相抵消藥物不良反應(yīng)，往往收到極佳的效果。聯(lián)合用藥可以成為2-3級(jí)高血壓患者的一線治療策略，伴心血管高危因素的高血壓患者大多數(shù)需要以聯(lián)合用藥作為治療手段。另外，雖然降低血壓達(dá)到目標(biāo)血壓是關(guān)鍵，但靶器官保護(hù)是高血壓治療的最終目標(biāo)。目前用于治療高血壓的藥物主要著眼于降壓效果，而對(duì)靶器官保護(hù)的效應(yīng)關(guān)注還不夠，而中、重度高血壓患者的靶器官損害已經(jīng)達(dá)到了一定程度，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，所以加強(qiáng)對(duì)中、重度高血壓患者的靶器官保護(hù)顯得更為迫切和重要。

鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑(CCB)，通過降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的游離鈣濃度，使血管擴(kuò)張，血壓下降，還能抑制血小板聚集，對(duì)脂代謝無不良影響。在臨床上能有效治療各類高血壓，尤其是老年高血壓或伴心絞痛的高血壓。常用鈣拮抗劑分為二氫吡啶類:氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)和非二氫吡啶類:地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)。由于部分CCB半衰期較短，首過效應(yīng)較大，因此服藥次數(shù)較多，給病人造成不便。2003年歐洲心臟病學(xué)會(huì)報(bào)道，在包括67435名隨機(jī)患者的9個(gè)試驗(yàn)研究中，比較CCB與傳統(tǒng)藥物的療效，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括總死亡率、心血管病死亡率、所有心血管事件、心肌梗塞和心力衰竭在內(nèi)的所有預(yù)后指標(biāo)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)CCB在上述方面的明顯優(yōu)勢(shì)，這與CCB單用時(shí)降壓療效受限有關(guān)。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)是臨床常用藥物，主要包括：卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、培哚普利(Perindopril)、西拉普利(Cilaza-pril)、苯那普利(Benazepril)、雷米普利(Ramipril)、賴諾普利(Lisinopril)等。ACEI主要是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性，降低血管緊張素Ⅱ和醛固酮的含量，同時(shí)能減少緩激肽降解，促進(jìn)前列腺素的釋放，也能抑制局部組織如腎臟、血管壁及腦內(nèi)ACE，舒張血管，降低總外周阻力，降低血壓，用于治療原發(fā)性高血壓。ACEI單用時(shí)在臨床上有一定的不足，首先其降壓療效有一定限度，文獻(xiàn)報(bào)道其總有效率僅為60％左右，40％無效或療效不顯著。與其他降壓藥相比，ACEI的靶器官保護(hù)作用亦無明顯優(yōu)勢(shì)。

葉酸類化合物包括葉酸、5-甲基四氫葉酸等，屬于水溶性維生素，經(jīng)由腸道吸收，由尿排出體外，在人體內(nèi)存留時(shí)間短暫，很少蓄積，所以必須經(jīng)常從體外攝取以滿足營(yíng)養(yǎng)和代謝需要。人體內(nèi)葉酸缺乏時(shí)影響同型半胱氨酸(Hcy)的代謝，目前認(rèn)為Hcy是一種心血管危險(xiǎn)因素，與血管內(nèi)皮損傷、誘導(dǎo)血栓形成等可能有關(guān)【1.Herrmann W.Significance of hyperhomocysteinemia.Clin Lab.2006,52(7-8):367-374.2.Sun Y,et al.Use of serum homocysteine to predict stroke,coronary heart disease and death in Ethnic Chinese:a 12-year prospective cohort study.Circ J.2009；73:1423-1430】，補(bǔ)充葉酸可以降低Hcy水平，可能具有減少心血管事件(包括腦卒中)發(fā)生的作用。

本專利突破以往聯(lián)合用藥的局限，克服抗高血壓藥物單用或者二聯(lián)用藥的不足，將三種抗高血壓藥物CCB、ACEI和葉酸合并一起用于治療中、重度高血壓，預(yù)防或延緩腦卒中等并發(fā)癥的發(fā)生。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服單用CCB、ACEI和葉酸時(shí)存在的上述不足，提供一種在降壓療效和靶器官保護(hù)方面均優(yōu)于CCB、ACEI、葉酸或它們兩兩聯(lián)合用藥、而毒性有所減少的藥物組合物。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種藥物組合物，由下列成份組成

1)藥用劑量的鈣拮抗劑；

2)藥用劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；

3)藥用劑量的葉酸類化合物；

4)藥劑學(xué)上可接受的載體。

在本發(fā)明中，鈣拮抗劑選自二氫吡啶類，包括硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、伊拉地平、貝尼地平、西尼地平、樂卡地平等，優(yōu)選氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、尼群地平、貝尼地平的一種。作為一種可以預(yù)知的變化，上述物質(zhì)可以用相應(yīng)的活性代謝產(chǎn)物、酯類或鹽類替代。

鈣拮抗劑的含量分別為：氨氯地平(2.5～20mg)、左旋氨氯地平(2.5～10mg)、硝苯地平(10～120mg)、尼卡地平(30～240mg)、拉西地平(2～8mg)、尼索地平(5～60mg)、尼群地平(10～60mg)、非洛地平(2.5～30mg)。

上述在本發(fā)明中更佳的含量分別為：氨氯地平(2.5～7.5mg)、左旋氨氯地平(2.5～5mg)、硝苯地平(10～40mg)、尼卡地平(30～120mg)、拉西地平(2～6mg)、尼索地平(5～20mg)、尼群地平(10～30mg)、非洛地平(2.5～10mg)。

在本發(fā)明中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、培哚普利(Perindopril)、西拉普利(Cilaza-pril)、苯那普利(Benazepril)、雷米普利(Ramipril)、賴諾普利(Lisinopril)、喹那普利(Quinapril)、福辛普利(Fosinopril)、地拉普利(Delapril)、莫昔普利(Moexipril)、螺普利(Spirapril)、咪達(dá)普利(Imidapril)、群多普利(Trandolapril)、阿拉普利(Alacepril)中的一種。作為一種可以預(yù)知的變化，上述物質(zhì)可以用相應(yīng)的活性代謝產(chǎn)物、酯類或鹽類替代。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和含量分別為：卡托普利(12.5～100㎎)、依那普利(2.5～40㎎)、培哚普利(2～16㎎)、西拉普利(1.25～5㎎)、苯那普利(2.5～40㎎)、雷米普利(1.25～20㎎)、賴諾普利(2.5～80㎎)、喹那普利(5～80㎎)、福辛普利(10～80㎎)、地拉普利(15～120㎎)、莫昔普利(3.75～30㎎)、螺普利(3～30㎎)、咪達(dá)普利(2.5～40㎎)、群多普利(0.5～4㎎)、阿拉普利(12.5～100㎎)。上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物、酯類或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。

這些藥物在本發(fā)明中更佳的含量分別為：卡托普利(12.5～50㎎)、依那普利(5～20㎎)、培哚普利(2～6㎎)、西拉普利(1.25～2.5㎎)、苯那普利(2.5～20㎎)、雷米普利(1.25～10㎎)、賴諾普利(2.5～20㎎)、喹那普利(5～30㎎)、福辛普利(10～30㎎)、地拉普利(15～45㎎)、莫昔普利(3.75～20㎎)、螺普利(3～10㎎)、咪達(dá)普利(2.5～10㎎)、群多普利(0.5～2㎎)、阿拉普利(12.5-50㎎)。上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物、酯類或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。

在本發(fā)明中，葉酸類化合物選自葉酸、5-甲基四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，劑量為0.2～2mg，優(yōu)選0.4～1.6mg。

上述藥用劑量的CCB、ACEI和利尿劑，其具體類別與劑量見下表，但不限于下表范圍。

上述藥用劑量的CCB為氨氯地平2.5～5mg，藥用劑量的ACEI為依那普利5～20mg，葉酸類化合物為葉酸，劑量為0.4～1.6mg。

上述藥用劑量的CCB為氨氯地平2.5～5mg；藥用劑量的ACEI為卡托普利25～60㎎；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.6mg。

上述藥用劑量的CCB為氨氯地平2.5～5mg；藥用劑量的ACEI為培哚普利4～8㎎；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.6mg。

上述藥用劑量的CCB為左旋氨氯地平2.5～5mg；藥用劑量的ACEI為苯那普利2.5～40㎎；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.6mg。

上述藥用劑量的CCB為左旋氨氯地平2.5～5mg；藥用劑量的ACEI為賴諾普利5～40㎎；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.6mg。

上述藥用劑量的CCB為硝苯地平20～60mg；藥用劑量的ACEI為福辛普利10～40㎎；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.6mg。

上述藥用劑量的CCB為尼卡地平60～120mg；藥用劑量的ACEI為莫昔普利7.5～30㎎；葉酸類化合物為葉酸或5～甲基四氫葉酸，劑量為0.4～1.6mg。

本發(fā)明的藥物組合物著重針對(duì)中、重度高血壓患者(一般是老年患者)，目的除了更有效控制血壓、使其達(dá)標(biāo)外，還可加強(qiáng)對(duì)患者靶器官的保護(hù)和降低腦血管事件危險(xiǎn)性。這是因?yàn)椋弘S著年齡增大、病程延長(zhǎng)，患者病情逐步發(fā)展，可引起全身動(dòng)脈硬化，造成心、腦、腎、眼等重要臟器的損害。高血壓引起的靶器官損害，包括左室肥厚、良性小動(dòng)脈性腎硬化癥、惡性小動(dòng)脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化、或高血壓眼底病變。當(dāng)上述這些靶器官損害仍不能有效控制，則發(fā)展成更嚴(yán)重的后果，即心腦血管事件的發(fā)生，其中腦血管事件包括腦梗塞和腦出血，統(tǒng)稱為腦卒中。治療高血壓病人的主要目標(biāo)是最大限度地降低心腦血管發(fā)病和死亡的總體危險(xiǎn)，降壓與靶器官保護(hù)并舉是高血壓治療的核心。

研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的藥物組合物不僅具有很強(qiáng)的降壓作用，還能有效地保護(hù)靶器官。當(dāng)CCB/ACEI與葉酸類化合物合用時(shí)，不但針對(duì)中、重度高血壓具有很強(qiáng)的降壓效果，還能協(xié)同增強(qiáng)靶器官保護(hù)作用，且其保護(hù)作用強(qiáng)于ACEI或CCB與葉酸二聯(lián)復(fù)方降壓藥。因此，本發(fā)明提供了由上述藥用劑量的CCB/ACEI/葉酸類化合物組成的藥物組合物在制備用于治療中、重度高血壓，并預(yù)防和延緩由高血壓引起的腦卒中等靶器官損害的用途。

進(jìn)一步，在試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將CCB/ACEI和藥用劑量的葉酸類化合物合用時(shí)，能協(xié)同降低腦血管事件的危險(xiǎn)性，且作用強(qiáng)于僅用ACEI或CCB與葉酸二聯(lián)復(fù)方降壓藥，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

進(jìn)而，本發(fā)明還提供該藥物組合物在制備用于降低高血壓引起的腦血管事件危險(xiǎn)性的藥物中的用途；其中降低腦血管事件危險(xiǎn)性是指降低腦梗塞或腦出血的發(fā)生率，或者說是降低腦卒中的發(fā)生率。

所述藥物組合物可制成普通片劑、普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型。

該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥如淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。

該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋片劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔藥包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤(rùn)濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80/span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。

該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成控釋片劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖/或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉可泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤(rùn)濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。

該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖等。

該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括：蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒈吐橛秃透鞣N百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。

該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(shí)(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起延遲釋放或定時(shí)(位)釋放的包衣材料包括：蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。

該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括：蟲膠、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、單硬酯酸甘油酯以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。

該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑，膜劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氟乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等被襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護(hù)膜等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。

本發(fā)明制劑可以同時(shí)使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時(shí)使用。上述同時(shí)使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。

本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天服用一次，其中優(yōu)選每日服用一次。

所述藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式使用。上述“組合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書。“組合藥盒”更適用于個(gè)體化用藥。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供的藥物組合物能重點(diǎn)針對(duì)中、高度高血壓患者，具有明顯的療效和協(xié)同作用，其協(xié)同作用在于能協(xié)同降低血壓和高血壓引起的腦血管事件危險(xiǎn)性。因此，本發(fā)明提供了上述藥用劑量的CCB/ACEI/葉酸類化合物組成的藥物組合物在制備用于治療中、重度高血壓，并預(yù)防和延緩由高血壓引起的腦卒中的藥物中的用途。該藥物組合物可以進(jìn)一步提高降壓組合藥的療效，增強(qiáng)其對(duì)靶器官的保護(hù)作用，降低由高血壓引起的腦卒中并發(fā)癥的發(fā)生率。另外還可以使患者服藥方便，提高患者依從性，降低醫(yī)療費(fèi)用，具有較好的市場(chǎng)前景。

下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，并非對(duì)本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的同等替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：制備復(fù)方氨氯地平5mg/依那普利10mg/葉酸0.4mg

處方：

制備工藝：

⑴取處方量的氨氯地平、馬來酸依那普利、葉酸，過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；

⑵其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時(shí)；

⑶按處方量的微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；

⑷與適量的5％聚維酮K-30制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45℃干燥；

⑸干顆粒加入適量硬酯酸鎂混勻，含量測(cè)定后壓片。

實(shí)施例2：制備復(fù)方氨氯地平5mg/苯那普利5mg/葉酸0.4mg

處方：

制備工藝：

⑴取處方量的氨氯地平、苯那普利、葉酸，過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；

⑵其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時(shí)；

⑶按處方量的微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；

⑷與適量的5％聚維酮K-30制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45℃干燥；

⑸干顆粒加入適量硬酯酸鎂混勻，含量測(cè)定后壓片。

實(shí)施例3：制備復(fù)方尼卡地平65mg/培哚普利5mg/葉酸0.8mg

處方：

制備工藝：

(1)取處方量的尼卡地平、培哚普利、葉酸，過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；

(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時(shí)；

(3)按處方量的微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；

(4)與適量的5％聚維酮K-30制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45℃干燥；

(5)干顆粒加入適量硬酯酸鎂混勻，含量測(cè)定后壓片。

實(shí)施例4：制備復(fù)方拉辛地平5mg/賴諾普利10mg/葉酸0.8mg

處方：

制備工藝：

(1)取處方量的拉西地平、賴諾普利、葉酸，過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；

(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時(shí)；

(3)按處方量的微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；

(4)與適量的5％聚維酮K-30制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45℃干燥；

(5)干顆粒加入適量硬酯酸鎂混勻，含量測(cè)定后壓片。

實(shí)施例5：氨氯地平+依那普利+葉酸組合物的協(xié)同降壓作用

方法：10-12周齡SHRsP分別購自上海市高血壓病研究所、阜外醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，飼養(yǎng)在室溫(23±2)℃，相對(duì)濕度(50±10)％，光照明暗各12h，各自攝食標(biāo)準(zhǔn)飼料。測(cè)定大鼠血壓1周(第1、6天)，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實(shí)驗(yàn)。將自發(fā)性高血壓大鼠隨機(jī)分組，分別為模型組(給溶媒)、依那普利+葉酸組(1+0.04)mg/kg、氨氯地平+依那普利+葉酸組(0.5+1+0.04)mg/kg，另設(shè)正常對(duì)照組。灌胃給藥，連續(xù)兩周。分別測(cè)定給藥前和給藥后不同時(shí)間血壓，計(jì)算降壓幅度：SBP_給藥前-SBP_給藥后。

結(jié)果：依那普利+葉酸組降壓效果明顯，平均最高降壓幅度達(dá)到20.3±5.7，但氨氯地平+依那普利+葉酸組進(jìn)一步增強(qiáng)了其降壓效果，平均降壓幅度達(dá)到28.9±5.3。結(jié)果見表1。

表1氨氯地平+依那普利+葉酸對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用(降壓率)(x±SD，n＝15)

實(shí)驗(yàn)例6：氨氯地平+苯那普利+葉酸對(duì)腎性高血壓大鼠的降壓及靶器官保護(hù)作用

方法：用0.2mm銀夾狹窄Wistar大鼠左腎動(dòng)脈，16-18周后大鼠血壓升高超過180mmHg以上為高血壓動(dòng)物模型。根據(jù)大鼠血壓水平，將高血壓隨機(jī)分為模型組、苯那普利+葉酸組(0.5+0.04)mg/kg、氨氯地平+苯那普利+葉酸組(0.5+0.5+0.04)mg/kg，另設(shè)正常對(duì)照組，每組15只，灌胃給藥，每天一次，每周稱體重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)26周。觀察指標(biāo)：

(1)內(nèi)皮細(xì)胞功能26周末，取血按試劑盒說明書測(cè)定血漿一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)水平。

(2)腎功能26周末，收集尿液，測(cè)24h尿肌酐、尿蛋白、24h尿α1微球蛋白；取血，測(cè)定血肌酐、血尿素氮(BUN)，血清計(jì)算肌酐清除率(Ccr)。

(3)血流動(dòng)力學(xué)末次給藥后1小時(shí)，20％烏拉坦(1g/kg ip)麻醉，仰位固定，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈，插入一充滿肝素生理鹽水導(dǎo)管至左心室，通過壓力轉(zhuǎn)能器，連接RM6240BD型多導(dǎo)生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)，穩(wěn)定10min，記錄藥后3小時(shí)左室峰壓平均值(LVSP)、左室舒張期末壓(LVEDP)、左室最大變化速率(±dp/dtmax)。

(4)左室重指數(shù)測(cè)定心功能后，取大鼠心臟，用預(yù)冷生理鹽水洗凈，分離左心室(包括室間隔)，稱重，計(jì)算左室重指數(shù)(左心室mg/體重g)。

(5)心肌羥脯氨酸測(cè)定大鼠處死后，取左室心肌組織約50mg，采用Bergman法測(cè)定羥脯氨酸含量，并計(jì)算膠原含量。膠原含量＝8.2×羥脯氨酸含量(mg/g)。

統(tǒng)計(jì)分析：計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。

結(jié)果：與大鼠正常組比較，高血壓組大鼠血漿NO水平降低，ET水平升高。與高血壓組比較，苯那普利+葉酸組大鼠血漿NO升高、ET降低；氨氯地平+苯那普利+葉酸組大鼠血漿NO進(jìn)一步升高，ET進(jìn)一步降低，且與苯那普利+葉酸組比較有顯著性差異。表明：腎性高血壓大鼠出現(xiàn)顯著的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能降低，苯那普利+葉酸組對(duì)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞功能具有保護(hù)作用，氨氯地平+苯那普利+葉酸組對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用顯著增強(qiáng)。見表2。

表2氨氯地平/苯那普利/葉酸給藥26周對(duì)腎性高血壓大鼠血壓、血清NO、ET水平的影響(x±SD)

與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01；與苯那普利+葉酸組比較，P<0.05

與正常組大鼠比較，高血壓組大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白、BUN顯著升高，Ccr明顯降低。與高血壓組比較，苯那普利+葉酸組大鼠尿中24hα1-微球蛋白、尿蛋白降低，Ccr升高。氨氯地平+苯那普利+葉酸組大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白進(jìn)一步降低，Ccr進(jìn)一步升高，且與苯那普利+葉酸組比較有顯著性差異。表明腎性高血壓大鼠出現(xiàn)一定程度的腎臟損害，苯那普利+葉酸對(duì)腎性高血壓大鼠的腎臟損害具有保護(hù)作用，氨氯地平+苯那普利+葉酸對(duì)腎性高血壓大鼠的腎臟保護(hù)作用顯著增強(qiáng)。見表3。

表3氨氯地平/苯那普利/葉酸給藥26周對(duì)腎性高血壓大鼠尿微球蛋白、尿蛋白、血肌苷清除率、血尿素氮的影響(x±SD)

與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01；與苯那普利+葉酸組比較，P<0.05，P<0.01

與正常組大鼠比較，高血壓組大鼠LVSP、LVEDP顯著升高，±dp/dtmax下降。與高血壓比較，苯那普利+葉酸組大鼠LVSP、LVEDP降低，±dp/dtmax升高。氨氯地平+苯那普利+葉酸組大鼠LVSP、LVEDP進(jìn)一步降低，±dp/dtmax進(jìn)一步升高，與苯那普利+葉酸組比較有顯著性差異。表明腎性高血壓大鼠心臟前負(fù)荷、后負(fù)荷增加，心臟收縮壓、舒張壓功能障礙，苯那普利+葉酸對(duì)腎性高血壓大鼠的心臟功能損害具有保護(hù)作用，氨氯地平+苯那普利+葉酸對(duì)腎性高血壓大鼠的心臟功能保護(hù)作用顯著增強(qiáng)。見表4。

表4氨氯地平+苯那普利+葉酸給藥26周對(duì)腎性高血壓大鼠左心室重、室重指數(shù)、心肌膠原蛋白含量的影響(x±SD)

與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，^▲▲P<0.01；與苯那普利+吲達(dá)帕胺+葉酸比較，P<0.05

表5氨氯地平+苯那普利+葉酸給藥26周對(duì)高血壓大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響(x±SD)

與正常組比較,P<0.01；與高血壓組比較，^▲▲P<0.01；與苯那普利+葉酸比較，P<0.05。

實(shí)施例7：尼卡地平+培哚普利+葉酸對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠降壓及靶器官的保護(hù)作用

自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)分別購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司(許可證號(hào)：SCXK(滬)2003-0003)，北京維通利實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司(許可證號(hào)：SCXK(京)2002-0003)，并在本室飼養(yǎng)繁殖，備用。8～10周齡后大鼠血壓升高，測(cè)定大鼠血壓1周(第1/6天)，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實(shí)驗(yàn)。高血壓大鼠分組和給藥劑量見表6，另設(shè)WKY正常對(duì)照組，每組20只。灌胃給藥，每天1次，每周稱體重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)26周。觀察指標(biāo)：

(1)測(cè)定給藥前和給藥后不同時(shí)間的血壓，計(jì)算降壓幅度＝給藥前收縮壓-給藥后收縮壓。(2)內(nèi)皮細(xì)胞功能26周末，取血按試劑盒說明書測(cè)定血漿一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)水平。(3)腎功能26周末，收集尿液，用磺基水楊酸法在分光光度計(jì)測(cè)定尿蛋白濃度，計(jì)算24h尿蛋白量。放免法測(cè)定24h尿α4微球蛋白，按照試劑盒說明書測(cè)定尿肌酐；取血，測(cè)定血肌酐、血尿素氮(BUN)，血清計(jì)算肌酐清除率(Ccr)。(4)左心室重和室重指數(shù)取大鼠心臟，用預(yù)冷生理鹽水洗凈，分離左心室(包括室間隔)，稱左心室重，計(jì)算左室重指數(shù)(左心室mg/體重g)。(5)心肌羥脯氨酸測(cè)定大鼠處死后，取左室心肌組織約50mg，采用Bergman法測(cè)定羥脯氨酸含量，并計(jì)算膠原含量。膠原含量＝8.2脯羥脯氨酸含量(mg/g)。(6)心肌病理學(xué)檢查心肌組織常規(guī)切片，天狼星紅-苦味酸染色，測(cè)定心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)和心肌血管周圍膠原面積(PVCA)。CVF為膠原面積與心肌總面積的比值，其中膠原面積不包括血管周圍膠原面積，隨機(jī)分析5個(gè)視野，取其均值。PVCA為每一標(biāo)本測(cè)量4支呈橫切面的壁內(nèi)小動(dòng)脈的周圍面積與官腔面積比值，取其均值。

結(jié)果：與正常組大鼠比較，高血壓組大鼠血壓顯著升高；與高血壓組比較，培哚普利+葉酸組大鼠血壓降低；尼卡地平+培哚普利+葉酸組大鼠血壓進(jìn)一步降低，與培哚普利+葉酸組比較有顯著性差異。

內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)作為心血管損害的早期標(biāo)志受到廣泛關(guān)注，內(nèi)皮細(xì)胞活性標(biāo)志物(一氧化氮及其代謝產(chǎn)物，內(nèi)皮素等)研究可作為一種檢測(cè)內(nèi)皮功能的簡(jiǎn)單方法。與大鼠正常組比較，高血壓組大鼠血漿NO水平顯著降低，ET水平顯著升高，與高血壓組比較，培哚普利+葉酸組組大鼠血漿NO水平升高，ET水平降低，尼卡地平+培哚普利+葉酸組大鼠血漿NO水平進(jìn)一步升高，ET水平進(jìn)一步降低，與培哚普利+葉酸組比較有顯著性差異。表明：自發(fā)性高血壓大鼠出現(xiàn)一定程度的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損害，培哚普利+葉酸對(duì)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞功能具有保護(hù)作用，尼卡地平+培哚普利+葉酸對(duì)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的保護(hù)作用進(jìn)一步增強(qiáng)。見表6。

24小時(shí)尿α1微球蛋白是反映近曲小管損害的標(biāo)記物，蛋白尿除作為一種腎性損害標(biāo)志外，更是一種促進(jìn)腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與正常組比較，高血壓組大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白和BUN顯著升高，Ccr明顯降低；與高血壓組比較，培哚普利+葉酸組大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白和BUN降低、Ccr升高，尼卡地平+培哚普利+葉酸組大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白和BUN進(jìn)一步降低，Ccr進(jìn)一步升高，與培哚普利+葉酸組比較有顯著性差異。表明：自發(fā)性高血壓大鼠出現(xiàn)一定程度的腎臟損害，培哚普利+葉酸對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的腎臟損害具有保護(hù)作用，尼卡地平+培哚普利+葉酸對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的腎臟保護(hù)作用顯著增強(qiáng)。見表7。

表6尼卡地平+培哚普利+葉酸給藥26周對(duì)高血壓大鼠血壓、血清NO、ET的影響(x±SD)

與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，^▲▲P<0.01；與培哚普利+葉酸組比較，P<0.05，P<0.01

表7尼卡地平+培哚普利+葉酸給藥26周對(duì)高血壓大鼠尿24h微球蛋白、尿蛋白、血肌苷清除率、血尿素氮的影響(x±SD)

與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，^▲▲P<0.01；與培哚普利+葉酸比較，P<0.05，P<0.01

與正常組比較，高血壓組大鼠左心重和室重指數(shù)明顯增加；培哚普利+葉酸組大鼠左心重和室重指數(shù)降低；尼卡地平+培哚普利+葉酸組大鼠左心重和室重指數(shù)進(jìn)一步降低，與培哚普利+葉酸組比較有顯著性差異。表明：高血壓大鼠出現(xiàn)一定程度的左心室心肌肥厚，培哚普利+葉酸組大鼠長(zhǎng)期給藥可以治療大鼠心肌肥厚，尼卡地平+培哚普利+葉酸組大鼠長(zhǎng)期給藥治療大鼠左心室心肌肥厚的效果更佳。見表10。

心室重構(gòu)是高血壓的重要病理變化，主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞增殖、肥大及間質(zhì)纖維化，羥脯氨酸為膠原纖維所特有，其含量可反映纖維化程度。與正常組比較，高血壓組大鼠心肌膠原蛋白含量顯著升高。與高血壓組比較，培哚普利+葉酸組大鼠心肌膠原蛋白含量降低，尼卡地平+培哚普利+葉酸組大鼠心肌膠原蛋白含量進(jìn)一步降低，與培哚普利+葉酸組比較有顯著性差異。見表8。

表8尼卡地平+培哚普利+葉酸組給藥26周對(duì)高血壓大鼠左心室重、室重指數(shù)、心肌膠原蛋白含量的影響(x±SD)

與正常組比較，P<0.01；與高血壓組比較，^▲▲P<0.01；與培哚普利+葉酸組比較，P<0.05

與正常組大鼠比較，高血壓組大鼠心肌間質(zhì)纖維化指標(biāo)CVF、心肌血管周圍纖維化指標(biāo)PVCA均顯著增加，CVF與PVCA升高幾乎同步，表明心肌間質(zhì)纖維化參與了SHR心臟重構(gòu)的病理過程。與高血壓組比較，培哚普利+葉酸組大鼠心肌CVF、PVCA降低，尼卡地平+培哚普利+葉酸組大鼠心肌CVF、PVCA進(jìn)一步降低，與培哚普利+葉酸組比較有顯著性差異。見表9。

表9尼卡地平+培哚普利+葉酸給藥26周對(duì)高血壓大鼠心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)和心肌血管周圍膠原面積(PVCA)的影響(x±SD)

與正常組比較，P＜0.01；與高血壓組比較，^▲▲P＜0.01；與培哚普利+葉酸組比較，P＜0.01

實(shí)施例8：拉西地平+賴諾普利+葉酸對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠靶器官損害的保護(hù)作用

自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)8-10周齡后大鼠血壓升高，測(cè)定大鼠血壓1周，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實(shí)驗(yàn)。根據(jù)血壓數(shù)值，將SHR分成模型組、賴諾普利+葉酸組(1+0.04)mg/kg拉西地平+賴諾普利+葉酸組(0.5+1+0.04)mg/kg，另設(shè)WKY正常對(duì)照組，每組15只，灌胃給藥，每天1次，連續(xù)26周。26周末，取血測(cè)定血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)水平；收集尿液，測(cè)定24h尿α1微球蛋白、尿肌酐、血肌酐，計(jì)算肌酐清除率(Ccr)；取大鼠心臟，測(cè)定左心重和室重指數(shù)；測(cè)定羥脯氨酸含量和計(jì)算膠原含量；心肌組織常規(guī)切片，天狼星紅-苦味酸染色，測(cè)量心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)和心肌血管周圍膠原面積(PVCA)。計(jì)量資料用x±SD表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。

結(jié)果：與正常組大鼠比較，高血壓組大鼠血漿NO降低、ET升高，與高血壓組比較，賴諾普利+葉酸組大鼠血漿NO升高、ET降低，拉西地平+賴諾普利+葉酸組大鼠血漿NO進(jìn)一步升高，ET進(jìn)一步降低，與賴諾普利+葉酸組比較有顯著性差異；與正常組大鼠比較，高血壓組大鼠左心重、室重指數(shù)、心肌膠原蛋白含量、CVF、PVCA均顯著升高，與高血壓組比較，賴諾普利+葉酸組大鼠左心重、室重指數(shù)、心肌膠原蛋白含量、CVF、PVCA均降低，拉西地平+賴諾普利+葉酸組大鼠上述心肌相關(guān)參數(shù)均進(jìn)一步降低，與賴諾普利+葉酸組比較有顯著性差異。上述結(jié)果表明，賴諾普利+葉酸組對(duì)高血壓大鼠內(nèi)皮細(xì)胞功能、腎功能、心肌結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用，拉西地平+賴諾普利+葉酸對(duì)大鼠內(nèi)皮細(xì)胞功能、腎功能、心肌結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用進(jìn)一步增強(qiáng)。