本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種注射用左旋奧拉西坦水針及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國(guó)內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開(kāi)號(hào)為cn103735545a專(zhuān)利中提到左旋奧拉西坦對(duì)酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒(méi)有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對(duì)外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開(kāi)號(hào)為cn103599101a的專(zhuān)利中披露左旋奧拉西坦對(duì)液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠(yuǎn)高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當(dāng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無(wú)明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)明顯差異。安全藥理、急毒、長(zhǎng)毒等試驗(yàn)結(jié)果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對(duì)受試動(dòng)物或細(xì)胞的毒性無(wú)明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨(dú)使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應(yīng)。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類(lèi)促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過(guò)血腦屏障，對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對(duì)腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無(wú)致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有注射用左旋奧拉西坦水針其主要存在滅菌過(guò)程中溶液ph變化較大、雜質(zhì)增大，產(chǎn)品主藥溶解性不好，產(chǎn)品穩(wěn)定性不好易氧化，患者注射過(guò)程疼痛感明顯、順應(yīng)性差等問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、產(chǎn)品不易氧化的注射用左旋奧拉西坦水針。本發(fā)明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦水針的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種注射用的左旋奧拉西坦水針，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中、維生素c、乙二胺四乙酸的一種或多種。發(fā)明人在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，特定的原輔料種類(lèi)及用量配比，配合制備過(guò)程中特定的ph調(diào)節(jié)劑以及特定的ph，再配合特定的工藝步驟，可使得上述左旋奧拉西坦水針在滅菌過(guò)程中溶液ph變化較小、總雜質(zhì)增加較小，主藥溶解性提高，患者注射過(guò)程中疼痛感降低，儲(chǔ)存過(guò)程中不易被氧化，上述注射用左旋奧拉西坦水針，其特征在于：它是以左旋奧拉西坦、甘油、甘氨酸、維生素c、乙二胺四乙酸、苯甲醇為原輔料，通過(guò)濃配、稀配、灌封、滅菌，檢驗(yàn)包裝步驟制得；其中所述原輔料的用量為重量百分比的左旋奧拉西坦58％～72％，甘油8％～22％，甘氨酸13％～25％，維生素c3％～8％，乙二胺四乙酸2％～5％，苯甲醇1％～3％；所述稀配步驟為取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱(chēng)取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度， 即得)調(diào)節(jié)ph至6.0～7.0，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1％～0.3％的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；所述滅菌步驟為將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成。進(jìn)一步的，為了使得產(chǎn)品在滅菌過(guò)程中總雜質(zhì)增加量進(jìn)一步的減小，上述注射用左旋奧拉西坦水針，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦61％～66％，甘油10％～15％，甘氨酸15％～20％，維生素c4％～7％，乙二胺四乙酸3％～5％，苯甲醇1％～3％；向配料罐中加入2/3處方量的滅菌注射用水，加入處方量的原輔料，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱(chēng)取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1％～0.3％的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過(guò)濾器過(guò)濾，檢查可見(jiàn)異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線(xiàn)進(jìn)行灌裝，灌裝過(guò)程需充入純度99.99％的氮?dú)馐沟霉迌?nèi)注射用水中的含氧量不超過(guò)0.01％，經(jīng)充氮?dú)夂蠓饪?；將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏。一種注射用左旋奧拉西坦水針的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：向配料罐中加入2/3處方量的滅菌注射用水，加入處方量的原輔料，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱(chēng)取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1％～0.3％的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中 間品檢驗(yàn)合格，即可；3.灌封：中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過(guò)濾器過(guò)濾，檢查可見(jiàn)異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線(xiàn)進(jìn)行灌裝，灌裝過(guò)程需充入純度99.99％的氮?dú)馐沟霉迌?nèi)注射用水中的含氧量不超過(guò)0.01％，經(jīng)充氮?dú)夂蠓饪冢?.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗(yàn)：將滅菌后樣品檢查可見(jiàn)異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行包裝，全檢，入庫(kù)。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明左旋奧拉西坦注射劑滅菌過(guò)程溶液ph基本無(wú)變化、不易被氧化、滅菌過(guò)程中雜質(zhì)增加量?jī)H為0.02％，產(chǎn)品主藥溶解性好、不溶性微粒均小于25μm，穩(wěn)定性好，有效期長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月以上，有效期內(nèi)產(chǎn)品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.28％，患者注射過(guò)程中疼痛感明顯降低，患者順應(yīng)性好，值得市場(chǎng)推廣。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種注射用左旋奧拉西坦水針，按以下步驟制得：制劑工藝：1.濃配：向配料罐中加入2/3處方量的滅菌注射用水，加入處方量的原輔料，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱(chēng)取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調(diào)節(jié)ph至6.5，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1％～0.3％的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗(yàn)合格，即可；3.灌封：中間體檢驗(yàn)合格后用0.22μm的過(guò)濾器過(guò)濾，檢查可見(jiàn)異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線(xiàn)進(jìn)行灌裝，灌裝過(guò)程需充入純度99.99％的氮?dú)馐沟霉迌?nèi)注射用水中的含氧量不超過(guò)0.01％，經(jīng)充氮?dú)夂蠓饪冢?.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗(yàn)：將滅菌后樣品檢查可見(jiàn)異物，將檢驗(yàn)合格的樣品進(jìn)行包裝，全檢，入庫(kù)。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過(guò)本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)一：本發(fā)明一種注射用左旋奧拉西坦水針?lè)€(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：左旋奧拉西坦水針樣品：為實(shí)施例1制得加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦水針按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌檢查加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的注射用左旋奧拉西坦水針按上市包裝，置長(zhǎng)期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18月考察指標(biāo)：性狀、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌檢查長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長(zhǎng)期試驗(yàn)表明：本品長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月性狀、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無(wú)菌檢查各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過(guò)程中。實(shí)驗(yàn)二：本發(fā)明一種左旋奧拉西坦注射液滅菌工藝對(duì)雜質(zhì)增加的影響1.實(shí)驗(yàn)材料：注射用左旋奧拉西坦水針樣品：按實(shí)施例1制備。注射用左旋奧拉西坦水針對(duì)照樣品1：為缺少維生素c和乙二胺四乙酸的樣品，其制備工藝同實(shí)施例1。注射用左旋奧拉西坦水針對(duì)照樣品2：為實(shí)施例1的處方，滅菌溫度為115℃，滅菌時(shí)間為32分鐘，所制得的產(chǎn)品。2.實(shí)驗(yàn)方法：實(shí)施例1制備過(guò)程中，分別在滅菌前后取樣，檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì)，考察滅菌前后對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響。同時(shí)，取缺少維生素c和乙二胺四乙酸的處方作為對(duì)照處方，按實(shí)施例1的制備方法制備，同樣在滅菌前后取樣檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì)，考察滅菌過(guò)程對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響。同時(shí)，取實(shí)施例1的處方，按照滅菌溫度改為115℃，滅菌時(shí)間為32分鐘制備樣品，分別在滅菌前后取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，考察滅菌過(guò)程對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表：4.實(shí)驗(yàn)結(jié)論：實(shí)施例1的處方，配合特定滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加僅為0.03％，明顯優(yōu)于其它兩個(gè)對(duì)照樣品。實(shí)驗(yàn)三：小鼠扭體法觀(guān)察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)試驗(yàn)樣品：按實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦注射劑作為供試品，未加苯甲醇的處方按實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦注射劑作為對(duì)照樣品；目的：比較兩種左旋奧拉西坦注射劑注射過(guò)程中的疼痛程度方法：取小白鼠，皮下注射左旋奧拉西坦注射劑，觀(guān)察小白鼠是否會(huì)發(fā)生扭體反應(yīng)，根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來(lái)判斷注射過(guò)程中疼痛感的強(qiáng)弱，供試品與對(duì)照樣品各重復(fù)30次試驗(yàn)；試驗(yàn)結(jié)果：試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表：產(chǎn)品名稱(chēng)實(shí)驗(yàn)樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個(gè)體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率％供試品30只5只16.7％對(duì)照樣品30只27只90.0％結(jié)論：由上表可知，本發(fā)明左旋奧拉西坦注射劑注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。實(shí)驗(yàn)四：不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響1.實(shí)驗(yàn)材料：注射用的左旋奧拉西坦樣品：為實(shí)施例1制得注射用的左旋奧拉西坦對(duì)照樣品：分別以碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉作為ph調(diào)節(jié)劑，按實(shí)施例1的制備方法制得的注射用左旋奧拉西坦作為對(duì)照樣品。2.實(shí)驗(yàn)方法：照2010年版中國(guó)藥典第一步附錄viigph值測(cè)定法對(duì)產(chǎn)品滅菌前后的溶液ph進(jìn)行檢驗(yàn)，考察不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后ph的影響。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表：4.實(shí)驗(yàn)結(jié)論：實(shí)施例1所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。實(shí)施例2一種注射用左旋奧拉西坦水針，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例2樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。滅菌工藝對(duì)雜質(zhì)增加的影響試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例2的處方，配合特定的滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加明顯優(yōu)于其對(duì)照樣品。小鼠扭體法觀(guān)察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例2樣品左注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例2所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。實(shí)施例3一種注射用左旋奧拉西坦水針，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例3樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì) 量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。滅菌工藝對(duì)雜質(zhì)增加的影響試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例3的處方，配合特定的滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加明顯優(yōu)于其對(duì)照樣品。小鼠扭體法觀(guān)察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例3樣品左注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例3所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。實(shí)施例4-6：一種注射用左旋奧拉西坦水針，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期18個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個(gè)月。滅菌工藝對(duì)雜質(zhì)增加的影響試驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例4、5、6的處方，配合特定的滅菌工藝，有關(guān)物質(zhì)增加明顯優(yōu)于其對(duì)照樣品。小鼠扭體法觀(guān)察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例4、5、6樣品左注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。不同ph調(diào)節(jié)劑對(duì)產(chǎn)品滅菌前后溶液ph的影響實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例4、5、6所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無(wú)變化。當(dāng)前第1頁(yè)12