本發(fā)明涉及泡沫形成組合物和用于將活性劑遞送至體腔的方法。本發(fā)明還涉及新型泡沫遞送系統(tǒng)和遞送方法。發(fā)明背景存在有與性傳播感染(STI)的治療有關(guān)的一些問題。過度使用活性劑(例如抗生素)的系統(tǒng)性治療已導(dǎo)致抗性的發(fā)展和疾病的多樣性,這導(dǎo)致需要用不同活性劑的多種治療,從而增加了治療的風(fēng)險。診斷的困難是另一個可以使治療效率低下的問題。局部治療迄今為止效率低下。局部治療無效的原因是缺乏有效的局部藥劑。存在許多可用的殺菌劑,但是產(chǎn)生抗菌效果的濃度與毒性濃度大致相同。一個例外是過氧化氫,其是內(nèi)源的且在低水平時無毒。到目前為止,嘗試用過氧化氫治療陰道感染已經(jīng)失敗,這是由于過氧化物降解酶(例如過氧化氫酶)的影響。還需要一種便宜的短期治療,因為在資源少,醫(yī)療服務(wù)提供者少的發(fā)展中國家,STI是非常頻繁的。新抗生素的開發(fā)和制造是昂貴的,而本發(fā)明可以以合理的成本局部進(jìn)行。過氧化物,特別是過氧化氫在文獻(xiàn)中描述為對涉及陰道和尿管感染的厭氧細(xì)菌有活性,所述陰道和尿管感染代表但不限于陰道加德納氏菌(G.vaginosis)、淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhea)?;钚允强焖俚?,Block,S.Lea&Febiger1983,p243聲稱在7秒中降低2log。但是,這僅對于實驗室條件是有效的。在臨床情況下,存在著酶,如降解過氧化氫的過氧化氫酶。過氧化氫酶部分地由感染區(qū)域中可獲得的漿細(xì)胞產(chǎn)生,但也由病原體例如陰道加德納氏菌和淋病奈瑟氏球菌產(chǎn)生。過氧化氫酶在低pH下不起作用,例如pH4.5下,并且并且在pH4和5之間具有非常小的活性。健康陰道中的pH為約4.5或更低,并且在感染的陰道中高于pH5。在男性中,感染位于尿道的粘膜中。這里的pH略高,約為5至8。本發(fā)明通過在處理階段期間提供低于4.5的pH來解決這個問題,允許通過過氧化氫根除病原體。一旦病原體被殺死,乳酸菌(lactobacteria)將在該區(qū)域建立,并且通過本發(fā)明將pH保持得較低。已經(jīng)嘗試開發(fā)用于治療陰道感染的包括過氧化氫的產(chǎn)品。在臨床使用中,如在體腔中,活性被降解過氧化氫的酶,如過氧化氫酶迅速破壞。由于過氧化氫酶在pH低于4時不具有活性并且在4至5的pH范圍內(nèi)具有大大降低的活性,已經(jīng)嘗試用于通過包括pH降低性聚丙烯酸開發(fā)含有過氧化物源(包括過氧化氫)的產(chǎn)品,以治療陰道感染(US5741525)。然而,這種產(chǎn)品對于過氧化氫可能具有不足的儲存穩(wěn)定性,與有效的自我施用的困難相關(guān),并且在施用后不填滿整個腔,留下未經(jīng)治療的區(qū)域,自此可以擴(kuò)散感染。此外,如果未穩(wěn)定的過氧化氫暴露于有機物質(zhì),自氧化過程在幾秒或幾分鐘內(nèi)開始將過氧化氫的含量降解為水和氧氣。這將降低過氧化氫的效果和持續(xù)時間。本發(fā)明通過穩(wěn)定化和自氧化不太可能發(fā)生或以低得多的速度發(fā)生來解決這些問題。在美國專利號7709026中,Bologna等人描述了與聚合物組合使用“過氧化氫源”來調(diào)節(jié)過氧化物的釋放。對于上述專利,沒有關(guān)于過氧化氫的穩(wěn)定化的記錄。沒有揭示關(guān)于抗微生物作用的數(shù)據(jù),但它應(yīng)該較低,因為過氧化氫的釋放較低,聲稱僅26mM,并且當(dāng)在陰道流體中稀釋時,過氧化氫的濃度應(yīng)該進(jìn)一步降低。由于即使在低pH下也需要20mM以上來抑制幾種物質(zhì),產(chǎn)物不應(yīng)該是有效的。AttassiF.,Servin,A.,“Individualandco-operativerolesoflacticacidandhydrogenperoxide….”FEMSMicrobiologicalletter394(2010)29-38。本發(fā)明通過在低于5的pH下立即釋放高達(dá)88mM的過氧化氫來解決這個問題,其中過氧化氫酶是無效的。US7709026的產(chǎn)品也與有效的自我施用的困難相關(guān),并且在施用后不填充整個腔,留下未經(jīng)治療的區(qū)域,自此可以擴(kuò)散感染。局部治療體腔內(nèi)的疾病如陰道、尿道、耳、肛門和鼻腔通常需要對體腔內(nèi)的整個區(qū)域進(jìn)行治療。如果僅處理部分區(qū)域,局部感染和炎癥可能部分未得到治療。諸如凝膠、軟膏、陰囊/栓劑和片劑等內(nèi)腔制劑具有的缺點在于,僅處理表面的一小部分。在通過在體腔內(nèi)施用系統(tǒng)性遞送活性化合物的情況下,缺乏表面覆蓋意味著僅少量且隨時間變化的區(qū)域得到暴露。這將導(dǎo)致不可預(yù)測的藥物攝入以及生物反應(yīng)和醫(yī)療效應(yīng)的變化以及抗性發(fā)展的風(fēng)險。相比之下,本新型遞送系統(tǒng)由于其選定為提供機械穩(wěn)定性泡沫的組合物中的固體晶體結(jié)構(gòu)而能夠處理體腔的整個表面。體腔可以是由傷口或手術(shù)產(chǎn)生的天然或人造體腔。使用泡沫來治療體腔的實用性是公知的,并描述在ArzhavitinaA,SteckelH.“Foamsforpharmaceuticalandcosmeticapplication”.IntJPharm.2010Jul15;394(1-2):1-17.doi:10.1016/j.ijpharm.2010.04.028.Epub2010Apr29。含有單?;视王サ呐菽怀R?。在US4684479中,描述了在泡沫中使用酰基甘油單酯單體和微泡形成。沒有關(guān)于熔點的信息,并且?;视蛦熙ゲ皇蔷w形式。在US5554315中,描述了使用?;视蛦熙砀纳苹诒砻婊钚詣?,聚氧化烯醚(polyoxyalkylene)的泡沫的物理性質(zhì)。在US5693258中,描述了?;视蛦熙ゾ垩跻蚁┭苌镉糜谂菽挠猛?。沒有提及單獨使用?;视蛦熙セ蚱渚w。在US7141237和US7374747中,描述了使用高級醇(C14至C22)、低級醇(C1-C6)水和表面活性劑產(chǎn)生溫度敏感泡沫。在本發(fā)明的呈現(xiàn)中,沒有提及?;视蛦熙?,并且制劑含有基于月桂酸甘油單酯(laurinmonoglyceride)的酯的表面活性劑。在US7749488中,在第一項權(quán)利要求中描述了由乙醇、水、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)化合物和推進(jìn)劑組成的泡沫。表面活性劑定義為來自嵌段共聚物、脂肪酸和/或脂肪醇etoxylates(fattyalcoholetoxylates)、聚山梨酸酯(polysorbates)和甘油酯etoxylates(glycerolesteretoxylates)的組的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將這些組中的一種或幾種表面活性劑添加到本發(fā)明的組合物中,以改善物理性能,但本發(fā)明是基于晶體脂質(zhì)的使用及其在37℃以下的溫度的熔融,這是該專利沒有教導(dǎo)的。在US8,193,244中已經(jīng)要求保護(hù)與長鏈二元氨基酸烷基酯鹽使用C12單?;视妥鳛閰f(xié)同的抗微生物組合,這與泡沫應(yīng)用無關(guān)。在美國專利8,476,319中已經(jīng)描述了使用C12酰基甘油單酯治療耳炎,但是沒有教導(dǎo)使用晶體形式的?;视蛦熙ズ推淙埸c。在US8512723中描述了C12?;视蛦熙サ挠猛尽H欢?,在該專利中,產(chǎn)品必須含有至少50%的疏水性化合物,并且沒有教導(dǎo)使用晶體形式的?;视蛦熙ズ?或其熔融。在US8586008中,提出了用于局部用途的含有各種醫(yī)學(xué)試劑的泡沫。該專利教導(dǎo)了該泡沫的熔點可以通過乙醇的存在來調(diào)節(jié)。在本發(fā)明的配方中,熔融溫度由酰基甘油單酯的混合比例來調(diào)節(jié)。乙醇的存在增加了酰基甘油單酯的溶解度,并因此抑制了對泡沫的性質(zhì)重要的晶體的形成。該專利的教導(dǎo)與在制劑中不使用晶體偏離。包含過氧化氫的甘油單酯脂質(zhì)晶體已知用于外部施用,例如,在皮膚上,以霜的形式。不將過氧化氫配制為在過氧化氫酶的存在下有活性,產(chǎn)品不適于施用到體腔中,例如陰道,并且制劑不能充分填充體腔。在(Tamarkin)WO2011039637中,此專利申請中的主要權(quán)利要求是“基本上不含表面活性劑的可發(fā)泡組合物,其包含:a)按重量計約60%至約95%的疏水性溶劑,或按重量計約1%至約80%凡士林油(petrolatum)和按重量計約15%至約94%的疏水性溶劑,其中如果組合,則疏水性溶劑和凡士林油的總量為按重量計至少約60%”。該專利申請沒有教導(dǎo)在水基中使用晶體脂質(zhì)來形成泡沫。需要改進(jìn)治療體腔中的感染,特別是在經(jīng)典抗生素可能無效和/或存在抗性發(fā)展風(fēng)險的情況下。需要一種產(chǎn)品,其可以在發(fā)現(xiàn)感染時立即施用,而沒有產(chǎn)生傳染源的抗生素抗性的任何風(fēng)險,并且具有高概率的有效治療,而不管傳染源(例如細(xì)菌、病毒、真菌和鞭毛類(flagellates))的性質(zhì)如何。發(fā)明概述本發(fā)明通過提供用于局部使用的通用殺菌產(chǎn)品過氧化氫(HP)解決了前面提到的問題,其具有低刺激概況(profile)并且具有非常低或充足的抗性發(fā)展風(fēng)險。HP對包括細(xì)菌、病毒、真菌和鞭毛類的所有微生物是有效的,并且可以通過單次施用進(jìn)行治療。HP對過氧化氫酶的存在敏感,并且那是該活性物沒有得到充分利用的原因之一。過氧化氫酶由涉及的病原體和各種來源的內(nèi)源細(xì)胞產(chǎn)生。在本發(fā)明中,通過存在酸和/或緩沖系統(tǒng),使過氧化氫酶失活,保持pH足夠低以抑制過氧化氫酶。本發(fā)明包括含有晶體甘油單酯(crystallinemonoglycerides)的懸浮液或半固體制劑,其在施用時用推進(jìn)劑(propellant)(發(fā)泡劑(blowingagent))加壓以形成泡沫。通過以泡沫形式施用產(chǎn)品,可以填充腔的整個體積。泡沫構(gòu)建成在體溫下分解,如熔解,從而將對腔的整個表面進(jìn)行處理。該產(chǎn)品適用于局部治療由對過氧化氫敏感的微生物引起的感染。本發(fā)明通過使用不利于酶的pH來避免酶降解HP的問題。本發(fā)明還涉及一種新穎的泡沫形成遞送系統(tǒng),其包括在體溫下分解(熔解)的脂質(zhì)固體晶體。泡沫在亞分解(熔解)溫度下是堅固和穩(wěn)定的,因此能夠覆蓋體腔內(nèi)部體積的甚至最窄部分。一旦體積被泡沫覆蓋,身體加熱泡沫直到泡沫達(dá)到分解溫度,晶體熔解,泡沫因體溫而破裂。分解的泡沫的熔融殘余物(一種低粘性流體)涂覆體腔的組織。這種泡沫可用于將醫(yī)學(xué)活性劑遞送至體腔內(nèi)部,特別是用于經(jīng)由體腔的系統(tǒng)性遞送。脂質(zhì)晶體具有足以在低于體溫(98.6°F或37℃)的溫度維持泡沫結(jié)構(gòu)的固體形式。存儲包含脂質(zhì)晶體和至少一種活性劑的泡沫形成組合物,并且使用推進(jìn)劑吹制泡沫形成組合物并在應(yīng)用到腔期間形成泡沫。一旦泡沫在空腔內(nèi)就位,泡沫就被身體加熱。當(dāng)泡沫達(dá)到分解溫度(分解溫度小于或等于體溫)時,脂質(zhì)晶體熔化,并且泡沫破裂,從泡沫中釋放捕獲的吹氣和活性劑,在腔內(nèi)暴露組織上形成一層活性劑。本發(fā)明還涉及向體腔內(nèi)的組織局部或系統(tǒng)性施用活性劑的方法。如前所述,有與腔內(nèi)(intracavital)藥物施用相關(guān)的幾個問題。這些問題的解決方案是以在體溫下熔解的晶體脂質(zhì)泡沫的形式遞送醫(yī)學(xué)活性劑。泡沫具有下述結(jié)構(gòu),低于熔解溫度,其足夠強使得泡沫能夠分布到腔的整個體積中,同時能夠一旦熔化就粘附到整個表面。本發(fā)明還涉及本文公開的泡沫形成組合物,其與能夠產(chǎn)生組合物的泡沫的遞送裝置結(jié)合,并且包括適于將泡沫遞送到體腔中的泡沫引導(dǎo)導(dǎo)管。本發(fā)明的目的可以通過適于治療體腔內(nèi)疾病的泡沫形成組合物獲得,所述泡沫形成組合物包括:藥學(xué)上有效量的過氧化氫;形成泡沫的量的甘油單酯晶體;至少一種酸和/或緩沖劑,其以在所述體腔內(nèi)提供3至5的pH的量存在;吹制(blow)所述泡沫形成組合物(foam-formingcomposition)并形成泡沫的量的發(fā)泡劑;和水,其中所述泡沫形成組合物適合于在吹制形成泡沫時應(yīng)用于所述體腔,并且所述泡沫在體溫降解以在3至5的pH將過氧化氫釋放到所述體腔中的所述組織。本發(fā)明的目的還可以通過用于將活性劑遞送至體腔的泡沫形成藥物組合物獲得,所述泡沫形成藥物組合物包括:水;在水中懸浮的固體脂質(zhì)晶體;其中所述固體脂質(zhì)晶體在其晶體狀態(tài)具有小于37℃且大于25℃的熔點;和用于吹制所述組合物并形成泡沫的推進(jìn)劑,其中所述固體脂質(zhì)晶體以當(dāng)通過推進(jìn)劑吹制所述組合物時支撐所述泡沫的量存在,并且該組合物適于在吹制時應(yīng)用到所述體腔,使得當(dāng)通過所述體腔加熱所述泡沫時,所述泡沫在所述熔點降解,并且將所述泡沫的內(nèi)容物釋放到所述體腔中的組織。本發(fā)明的目的也可以如下獲得:通過改編泡沫的組成,使得在熔解時它接觸腔的表面以遞送例如過氧化氫,并且接觸形式對于通過陰道流體流動的除去是有抗性的。本發(fā)明的目的可以通過用適合于對整個體腔提供遞送的泡沫引導(dǎo)導(dǎo)管引導(dǎo)從泡沫形成組合物形成的泡沫遞送到體腔獲得。附圖說明圖1顯示了示例性容器。圖2顯示了示例性儲存袋。圖3顯示了示例性的閥和導(dǎo)管。發(fā)明詳述除非另有說明,所有%均按總組合物的重量計。過氧化氫的影響治療淋病的一個問題是對抗生素的抗性的發(fā)展??股卦谒鼈兊淖饔弥惺翘禺愋缘模?xì)菌細(xì)胞膜起作用,并且細(xì)胞壁合成中的小改變可導(dǎo)致抗生素的失活。具有較小特異性作用的防腐劑如過氧化物、鹵素如氯和碘、酚和醇、以及酚和氮化合物由于其一般殺菌效果而不太可能產(chǎn)生抗性。然而,較低的特異性通常導(dǎo)致較大的毒性風(fēng)險。在列出的防腐劑中,其中大多數(shù)不適于施用于體腔。適合的是過氧化氫(HP)。已知過氧化物,特別是HP是有效的防腐化合物,并且大多數(shù)微生物對HP敏感。我們發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明能夠在以治療有效量存在時根除相關(guān)細(xì)菌。HP的優(yōu)選量包括0.05至1%,更優(yōu)選為0.05至0.5%,最優(yōu)選為0.1至0.5%。在本申請中,基于組合物的總重量,成分的含量以重量%計。HP已經(jīng)施用于人類超過100年,并且限制HP的使用的一個問題是過氧化氫的自氧化。一旦HP暴露于反應(yīng)性物質(zhì),這種現(xiàn)象就會導(dǎo)致HP的快速降解??焖俜磻?yīng)導(dǎo)致沸騰、氧氣(HP的降解產(chǎn)物)形成,并且HP在幾分鐘或幾秒內(nèi)消耗。在晶體?;视蛦熙ィ瑑?yōu)選C12-C14的存在下,可以調(diào)節(jié)和優(yōu)化作用位點處HP的降解速率以獲得最大效果。在文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了用于在較高濃度HP下對皮膚使用的該程序。然而,該程序未被證明用于體腔,也不用于少量的HP,如0.5%及以下。HP可以被酶促降解,例如,通過過氧化氫酶,并且在陰道和尿道感染中存在至少兩種過氧化氫酶來源,并且是來自真核生物細(xì)胞的天然存在的過氧化氫酶,而另一種是由病原體產(chǎn)生的過氧化氫酶,即淋病奈瑟氏球菌和陰道加德納氏菌。過氧化氫酶在超過5的pH下是有效的,并且為了避免這種影響,產(chǎn)物有利地含有足以將體腔中的pH保持在3至5之間,優(yōu)選3.5至4.5的量的α羥基酸??梢允褂眠m用于體腔的任何酸或緩沖系統(tǒng)。在陰道的情況下,優(yōu)選的酸是乳酸,因為乳酸已經(jīng)存在于陰道中。其它優(yōu)選的酸化劑是乳酸、乙醇酸和丙烯酸的聚合物和低聚物或其組合。組合物中的α羥基酸的量、存在的單體和/或低聚物和/或聚合物的組合優(yōu)選為1至10%,更優(yōu)選為2至7%,最優(yōu)選為3至6%。為了在較小的pH范圍內(nèi)起作用,一些酸可以用酸的鹽或堿替換以制備緩沖劑。當(dāng)暴露于1至10份陰道液時,最終pH應(yīng)優(yōu)選在3至6之間,更優(yōu)選在3.5至5之間,最優(yōu)選在3.5至4.5之間。乳酸本發(fā)明的另一重要性質(zhì)是在施用部位調(diào)節(jié)pH的能力。健康陰道中的pH為約4,而對于男性,泌尿管的淋病感染的主要部位在8和5之間,具有過氧化氫酶活性的良好機會。本發(fā)明包含α羥基酸,其目的是將陰道內(nèi)pH保持足夠低以抑制過氧化氫酶。優(yōu)選地,酸的量足以提供低于5的pH,以便抑制由病原體或侵入性細(xì)胞(局部或來自血漿)產(chǎn)生的過氧化氫酶活性。為了提供3至5之間的pH,優(yōu)選使用至少一種基于α羥基酸的緩沖液。優(yōu)選的緩沖液是乳酸緩沖液。優(yōu)選的pH為pH3至5,更優(yōu)選pH為3.5至4.5。緩沖液優(yōu)選以能夠在陰道或尿道液體中稀釋時將pH保持在5以下的量存在。過氧化氫穩(wěn)定劑本發(fā)明含有至少一種,優(yōu)選至少兩種,更優(yōu)選幾種用于HP的穩(wěn)定劑,以避免自氧化。HP的穩(wěn)定劑是公知的,并且可以使用任何合適的穩(wěn)定劑。具有2至6個碳原子的鏈長度的多元羧酸,優(yōu)選草酸已經(jīng)顯顯示對HP的穩(wěn)定作用。酸可以以鹽或酸的形式加入制劑中。這種類型的最優(yōu)選的酸是草酸。酸優(yōu)選以0.05至0.5%,更優(yōu)選為0.1至0.3%的濃度添加。鹽形式(作為鈉鹽或焦磷酸鹽)的錫可以以對應(yīng)于錫量的0.005至0.05%,或優(yōu)選0.01至0.03%的量存在。水楊酸的添加量可以為0.02至0.5%,優(yōu)選為0.05至0.2%。水楊酸也可以作為水楊酸的鹽加入。優(yōu)選避免水楊酸的濃度高于0.5%,因為高于該水平,可以預(yù)期水楊酸的藥理作用。此外,本發(fā)明可以含有1至35%量的晶體脂質(zhì)形式的另外的穩(wěn)定劑,如甘油單酯。甘油單酯是1-甘油單月桂酸酯(1-Glycerolmonolaurate)、C12和1-甘油單肉豆蔻酸酯(1-Glycerolmonomyristate),C14??梢愿鶕?jù)最終產(chǎn)品的所需粘度來改變C12和C14之間的量和比率。對于乳膏產(chǎn)品,C12至C14的比率可以為1至3變化到1至1,對于具有較低粘度的洗劑/噴霧形式產(chǎn)品,從1至3變化到至1至0。乳膏中脂質(zhì)的量可以在15%和35%之間變化,而洗劑和噴霧劑具有優(yōu)選的1至15%的脂質(zhì)含量。甘油單酯在最終制劑中呈晶體形式。通過將所有組分(參見實施例)加熱至70℃并以0.5至5℃/分鐘的固定速率冷卻直至在30至39℃開始結(jié)晶,來進(jìn)行甘油單酯晶體分散體的制備。本發(fā)明可以相對于HP的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)至pH。在這種穩(wěn)定劑組合中,發(fā)現(xiàn)儲存期間優(yōu)選的pH為3.5至4.5,考慮到現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)(在背景部分中提到的Schumb等人和其他作者的教導(dǎo)),這是出乎意料的。如果不緩沖,則本發(fā)明中的pH通常在制造后增加,例如,在制造后立即具有pH4.5的制劑在儲存幾周后通常將增加至pH5,并對于剩余的貨架期時段保持低于pH5.3。另外的穩(wěn)定劑,如焦磷酸鹽和隔離劑(sesquestrant),如但不限于EDTA和膦酸以及水楊酸也可以摻入制劑中。可以將物理穩(wěn)定劑(針對脂質(zhì)沉降),如HLB超過20的極性表面活性劑和增稠劑,如聚丙烯酸衍生物添加到制劑,以改善泡沫形成組合物的儲存性能。可以以增強與粘液組織和/或皮膚接觸的泡沫組合物的濕潤性能的量加入傳統(tǒng)皮膚病學(xué)保濕劑如甘油和丙二醇。泡沫制劑本發(fā)明可以是當(dāng)施用時用吹入氣體加壓時形成泡沫的形式,有利的是懸浮液或低粘度半固體,并且可以在施用時用吹入氣體加壓時以形成泡沫。在本制劑中,我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了,兩種甘油單酯C12單月桂酸酯(monolaurine)和C14單肉豆蔻酸酯(monomyristine)的優(yōu)選組合可以產(chǎn)生當(dāng)暴露于高于33℃的溫度時將分解的泡沫。該實施方案將描述該泡沫的優(yōu)選用途。然而,該制劑可以利用當(dāng)暴露于人體溫時會分解的任何泡沫,包括本文所述的新型泡沫遞送系統(tǒng)和常規(guī)泡沫。因此,可以使用任何合適的泡沫形成組合物,并且本發(fā)明不限于本文公開的優(yōu)選實施例。為了發(fā)揮抗微生物效果,制劑必須與受影響的組織物理接觸。流體和半固體形式的局部制劑只與粘膜組織的一小部分接觸,因此不能發(fā)揮其完全作用。在本配方中,泡沫首先填充整個腔,其次泡沫由于腔中甘油單酯的熔解而分解。這樣,當(dāng)泡沫分解時,經(jīng)處理的體腔的整個內(nèi)表面被制劑覆蓋并用制劑處理??梢酝ㄟ^加入適合人使用的推進(jìn)劑(發(fā)泡劑)(例如但不限于丙烷和/或丁烷)產(chǎn)生(吹制)泡沫。任何期望的合適的發(fā)泡劑可以以足以在應(yīng)用于體腔期間提供泡沫的量使用。推進(jìn)劑的示例性量為1至20重量%。推進(jìn)劑的量可以取決于泡沫的期望結(jié)構(gòu)。配方的陰道或其他體腔使用本制劑可以適用于用于體腔以治療由厭氧細(xì)菌引起的感染。合適的體腔的實例是陰道、泌尿管、肛門和口腔。還可以用該制劑治療鼻和耳中的感染??捎肏P治療的感染的實例活性的HP對大多數(shù)微生物有活性。只有微生物降解可以降解HP,通過過氧化氫酶或類似的酶時,抗微生物能力受到損害。由于本制劑避免了這種過氧化氫酶的作用,因此該制劑可以廣泛使用。性傳播感染STI,如淋病和念珠菌以及細(xì)菌性陰道炎和毛滴蟲都可以用本發(fā)明成功治療。應(yīng)當(dāng)用本發(fā)明治療位于陰道、尿道、肛門??谇缓捅遣繀^(qū)域以及由對過氧化氫敏感的細(xì)菌引起的耳中的其它感染。體腔不僅包括與周圍環(huán)境接觸的自然腔,如陰道、口腔和喉部、鼻部區(qū)域、耳、尿道和直腸,還包括人造體腔,如手術(shù)干預(yù)、透析、引入假體或傷口等期間形成的腔。然而,腔應(yīng)該能夠從外部進(jìn)入,而不會引起外傷,其排除腦心臟和脊柱以及上消化道通道中的腔。新型泡沫遞送系統(tǒng)本文公開的新型HP泡沫形成組合物不限于新穎的泡沫遞送系統(tǒng),并且可以利用本文公開的新型泡沫遞送系統(tǒng)以及常規(guī)泡沫遞送系統(tǒng)。在新穎的泡沫遞送系統(tǒng)的一個實施方案中,我們已經(jīng)發(fā)明了制劑,其在推進(jìn)劑(發(fā)泡劑),如微溶于水的氣體的情況下在形成液體的壓力下能形成包含(固體)脂質(zhì)晶體。這樣的晶體可以包含單一脂質(zhì)或脂質(zhì)的混合物。合適的脂質(zhì)是磷脂、單和二酰基甘油酯。N-乙?;掖减0泛腿樗岷椭舅岬孽?。由于脂質(zhì)處于其晶體狀態(tài),泡沫將在填充體腔時保持其結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)應(yīng)至少部分為其晶體狀態(tài),更優(yōu)選為50%,甚至更優(yōu)選為70%,最優(yōu)選至80%,其通過掃描量熱法測定。晶體脂質(zhì)由三維的連續(xù)重復(fù)結(jié)構(gòu)限定,但是重復(fù)的性質(zhì)可能在所有方向上不相同。晶體可以包含水和脂質(zhì)的雙層,產(chǎn)生在一個方向上的水和脂質(zhì)層以及在兩個方向上的脂質(zhì)晶體的重復(fù)結(jié)構(gòu)。檢測晶體度的簡單方法是研究顯微鏡中的雙折射。例如,脂質(zhì)層狀晶體的定義是具有三維連續(xù)性的固體晶體,其在二維中具有相同重復(fù)的晶胞,但在第三維中具有不同的晶胞,來自Small,Thelipidhandbook,其可以通過廣角X-射線建立。組合物中甘油單酯的晶體度可通過差示掃描量熱法DSC測定。從固體液晶的轉(zhuǎn)移是放熱的,并且引起能量的釋放。這可以通過掃描量熱計來確定。存在有與(固體)脂質(zhì)晶體的使用有關(guān)的幾個優(yōu)點。由于晶體狀態(tài)通常是最低能量狀態(tài),所以在儲存期間結(jié)構(gòu)發(fā)生將非常少。與通過晶體、沉降或聚結(jié)(coalescence)隨時間變化的乳液和液晶相反,固體脂質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)在藥物方面不隨時間而變化。穩(wěn)定的成分被認(rèn)為是醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的一大優(yōu)勢。本發(fā)明的另一重要實施方案是泡沫在體溫或體腔中分解(熔解)的能力。當(dāng)脂質(zhì)晶體熔解時,氣體將被釋放,并且泡沫將分解形成溶液,其可以涂覆體腔中的組織。泡沫、活性劑、pH調(diào)節(jié)劑等的含量將被釋放到組織中,并且產(chǎn)品可發(fā)揮其作用。此類泡沫應(yīng)當(dāng)優(yōu)選在25至37℃,更優(yōu)選30至37℃,最優(yōu)選在32至37℃的溫度下熔解。本發(fā)明的另一個實施方案是一旦熔化便填充體腔的內(nèi)部體積并且覆蓋表面以使得要在制劑中的醫(yī)學(xué)活性劑能夠在施用部位與粘膜良好接觸的能力。根據(jù)本發(fā)明的泡沫遞送制劑可以包含溶劑或分散介質(zhì),有利的是水。水可以補足組合物的平衡。固體脂質(zhì)晶體以適于形成泡沫的量存在,例如0.5和25%。組合物還可以包括pH和張力調(diào)節(jié)化合物和藥物活性劑。制劑還可以含有用于改善泡沫性質(zhì)的藥劑,并且非限制性實例為高HLB的非離子表面活性劑。這種表面活性劑的實例是脂肪酸和醇的酯和極性性質(zhì)的糖類。在典型但非限制性的程序中,通過將水中的脂質(zhì)加熱至70至75℃以熔化脂質(zhì),然后冷卻至室溫以固化層狀晶體,制備固體脂質(zhì)晶體。醫(yī)用活性劑可以在加熱之前,期間或之后和甚至在冷卻之后加入。然后如果需要,可以將冷卻的晶體分散體稀釋,并與其它藥劑混合,之后在加壓容器中包裝。這些藥劑的非限制性實例是pH調(diào)節(jié)劑、溶劑、粘度增強劑,化學(xué)和物理穩(wěn)定劑和防腐劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中,產(chǎn)品可以呈現(xiàn)于含有合適的推進(jìn)劑(發(fā)泡劑)的加壓容器中。合適的推進(jìn)劑的非限制性實例是丙烷、正丁烷、異丁烷和丙烷。其它合適的推進(jìn)劑包括二甲醚、甲基乙基醚、氧氣、氮氣一氧化氮和二氧化碳。推進(jìn)劑的量足以形成泡沫。在圖1-3中顯示根據(jù)本發(fā)明的加壓容器的非限制性實例,其顯示了具有開口6的容器2。容器2可以填充有期望量的推進(jìn)劑。袋4包括附接到蓋8的層疊袋10,例如鋁和聚合物組合,所述蓋8裝配在容器2的開口6內(nèi)部。在將蓋8插入到罐2中之后,袋可以填充有泡沫形成組合物和期望量的推進(jìn)劑。蓋8可以卷曲到容器2,并且可以附接包括閥14和導(dǎo)管16的噴霧頂部12。填充操作可以在壓力下進(jìn)行??梢詫?dǎo)管16確定尺寸并改編以實現(xiàn)最初對最遠(yuǎn)離入口的體腔部分施用,例如,具有足夠的長度L,并且此后對外部部分施用,例如在以受控和預(yù)定的方式將導(dǎo)管16從體腔中抽出時。用于陰道施用的導(dǎo)管的合適尺寸為3mm至30mm,優(yōu)選5mm至20mm(直徑D)乘以20mm至200mm,優(yōu)選30mm至150mm(長L)。用于陰道施用的導(dǎo)管的合適尺寸的非限制性優(yōu)選實例是6.5mm(直徑D)乘以121mm(長L),如圖3所示。在另外的實施方案中,泡沫遞送系統(tǒng)可以以加壓包裝形式呈現(xiàn)。這可以是開放的內(nèi)部,其中所有推進(jìn)劑與產(chǎn)品混合或為閥容器上的袋的形式,其中產(chǎn)品包含在容器內(nèi)部的小聚合物/三明治式膜袋中,并且因此與推進(jìn)劑體積分開,如圖1和2所示。此袋內(nèi)部和外部可使用不同的推進(jìn)劑,以優(yōu)化泡沫性能和產(chǎn)品穩(wěn)定性。在優(yōu)選實施方案中,泡沫遞送系統(tǒng)呈現(xiàn)在加壓容器、包裝等中,包括泡沫引導(dǎo)導(dǎo)管,其適于向待治療的體腔的所有區(qū)域提供足夠的遞送。基于本公開的教導(dǎo),本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行導(dǎo)管的選擇。加壓容器的優(yōu)選示例在非限制性的圖1-3中顯示。通常,泡沫引導(dǎo)導(dǎo)管適于導(dǎo)致內(nèi)腔表面的覆蓋大于在不存在導(dǎo)管的情況下可實現(xiàn)的覆蓋,有利地是完全覆蓋。在備選的實施方案中,覆蓋可以選自超過下列任一項:體腔內(nèi)暴露組織的50%、60%、70%、80%或90%。用于治療和/或預(yù)防體腔中的狀況、疾病、感染或其它的任何期望的醫(yī)學(xué)活性劑可以以其藥學(xué)有效量用于本發(fā)明中。醫(yī)藥活性劑包括本文所述的那些,例如HP、抗生素、抗真菌劑、抗炎劑、類固醇、抗膽堿能藥物和任何其它期望的醫(yī)藥活性劑。在另一個實施方案中,泡沫可以用于治療局部疾病,如由細(xì)菌、真菌、病毒、寄生物或其他微生物的感染。這種感染的非限制性實例是細(xì)菌或真菌性陰道炎和性傳播感染,如淋病、梅毒和衣原體。其他例子是耳炎和鼻感染以及針對手術(shù)后感染或炎癥的預(yù)防性治療。適用于通過本發(fā)明產(chǎn)品治療的其它醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥是局部炎性過程,例如但不限于外陰陰道炎。合適的化合物是類固醇和非類固醇抗炎劑。其他醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥是準(zhǔn)備用于治療潰瘍或減少通過手術(shù)或其他原因產(chǎn)生的潰瘍后的瘢痕形成。合適的化合物的非限制性實例選自下組:生長因子或?qū)ιL因子有影響的化合物??捎帽景l(fā)明制劑治療的另一種醫(yī)學(xué)病癥是尿失禁。合適物質(zhì)的非限制性實例是抗膽堿化合物,如奧昔布寧(Oxybutynin)、托特羅定(Tolterodine)、達(dá)拉菌素(Darifenacin)、索非那新(Solifenacin)、曲司氯胺(Trospium)、非索特羅定(Fesoterodine),以及膀胱松弛化合物(bladderrelaxingcompound),諸如Myrbetriq。向體腔施用泡沫可以用于治療系統(tǒng)性疾病。將泡沫應(yīng)用于體腔可以產(chǎn)生大的應(yīng)用面積和滲透到粘膜或滲透入粘膜中的有利條件。在本發(fā)明的其它實施方案中,我們發(fā)現(xiàn)了表面活性劑可用于組合物中。這些試劑可以改善泡沫性質(zhì),但也增加蠟質(zhì)表面(如在耳朵中)和產(chǎn)品之間的接觸。本發(fā)明還涉及治療體腔內(nèi)的狀況的方法,包括通過用以吹制泡沫組合物并形成泡沫的量用發(fā)泡劑吹制泡沫從泡沫形成組合物形成泡沫,所述泡沫形成組合物包含HP、過氧化氫、形成泡沫的量的甘油單酯晶體、以在體積腔內(nèi)提供pH為3至5的量存在的至少一種酸和/或緩沖液、和水。所述方法包括將泡沫應(yīng)用于體腔以用具有發(fā)泡劑的泡沫組合物涂覆體腔內(nèi)的組織,并讓身體加熱泡沫至泡沫的分解溫度,其中泡沫在pH3至5時降解并將HP釋放至體腔中的組織。泡沫可由泡沫導(dǎo)管導(dǎo)管引導(dǎo)。本發(fā)明還涉及將活性劑遞送到體腔中的組織的方法,包括通過用發(fā)泡劑吹制泡沫形成組合物從用于將活性物遞送至體腔的泡沫形成藥物組合物形成泡沫,所述泡沫形成藥物組合物包含水、活性劑和在水中懸浮的固體脂質(zhì)晶體,所述固體脂質(zhì)晶體在其晶體狀態(tài)具有低于37℃且大于25℃的熔點。將泡沫應(yīng)用于體腔以用具有發(fā)泡劑的泡沫形成組合物涂覆體腔中的組織。允許身體將泡沫加熱到泡沫的分解溫度,其中泡沫將活性劑降解并釋放到體腔中的組織。泡沫可以由泡沫引導(dǎo)導(dǎo)管引導(dǎo)。實施例實施例1:HP/甘油單酯/乳酸的穩(wěn)定制劑變化制備表1中的制劑,并通過高錳酸鹽滴定方法(USP,HP測定法)測試HP的含量。根據(jù)以下程序進(jìn)行制造。將EDTA、錫酸鈉、焦磷酸鈉和草酸鈉溶于水中。如果適用的話,此時還包括增稠劑。加入乳酸和氫氧化鈉并調(diào)節(jié)pH。加入甘油單酯,并且將混合物加熱至70-75℃并在攪拌下保持15分鐘。在15分鐘緩慢冷卻后,將每分鐘小于5℃應(yīng)用到約35,此時發(fā)生結(jié)晶,隨后溫度升高。在結(jié)晶完成后,加入過氧化氫。將產(chǎn)物包裝在玻璃安瓿中并在30、50和70℃下儲存。對于70℃儲存的產(chǎn)品在2、4和7天時取樣,并且對于在50℃儲存的樣品在7、14和30天取樣,以及在30℃儲存的產(chǎn)品在30和90天取樣。通過滴定方法分析HP的含量,包括將組合物溶解在乙酸中并通過高錳酸鉀滴定至顏色偏移。表1.穩(wěn)定性測試的制劑(%w/w)*剩余量的過氧化氫(mg/g)實施例2:泡沫形成我們已經(jīng)研究了脂質(zhì)量對形成泡沫的能力和HP的穩(wěn)定性的影響。根據(jù)實施例1制備制劑,并且通過在壓力下將8%的50/50的藥用級丙烷和丁烷的混合物加入氣溶膠容器中來制備氣霧劑,所述氣溶膠容器具有保護(hù)產(chǎn)品抵抗容器中的金屬材料的聚合物的內(nèi)部容器。表2.發(fā)泡與甘油單酯的量(%)當(dāng)用肉眼觀察時,從罐中釋放出來時,所有三批產(chǎn)生白色固體泡沫。實施例3:在氣溶膠中使用穩(wěn)定劑的效果根據(jù)實施例1制造三批,并使用實施例1的方法測試HP的穩(wěn)定性。如下產(chǎn)生氣溶膠:首先根據(jù)表2制備制劑1、2和3,然后在加壓下將8%的藥物級丙烷和丁烷的50/50混合物加入氣溶膠壓力容器,其具有針對容器內(nèi)的金屬材料保護(hù)產(chǎn)品的聚合物的內(nèi)部容器。對于加壓容器和在大氣壓下儲存在聚乙烯容器中的產(chǎn)品測試穩(wěn)定性。表3.以%(w/w)計的組合物該實施例推斷,鹽的引入提高了HP的穩(wěn)定性,并且表面活性劑的引入不影響穩(wěn)定性。實施例4:本發(fā)明制劑中2至8℃的HP的穩(wěn)定性表4.在加壓容器中的本組合物中的HP穩(wěn)定性*剩余量HP(mg/g)根據(jù)實施例1進(jìn)行制造,并將組合物包裝在裝有由鋁/聚合物層壓材料制成的內(nèi)袋的鋁容器中。表4中指出的推進(jìn)劑(發(fā)泡劑)量是指與組合物接觸的推進(jìn)劑的量。產(chǎn)品表明在25℃的輕微降解,但在2至8℃穩(wěn)定。實施例5:對淋病奈瑟氏球菌的作用在含有來自綿羊血液和來自病原體本身的產(chǎn)生過氧化氫酶的細(xì)胞的培養(yǎng)基中測試根據(jù)表5的產(chǎn)品對淋病奈瑟氏球菌的作用。根據(jù)實施例1制備產(chǎn)物。表5.在具有和沒有綿羊血液的情況下將產(chǎn)品以下述比例與MullerHinton瓊脂稀釋:1:1、1:10和1:15,并用新鮮制備的淋病奈瑟氏球菌懸浮液接種到培養(yǎng)皿上。結(jié)果在所有稀釋液中,根除了1:1、1:10和1:15淋病奈瑟氏球菌。包括安慰劑,并且在該皿上似乎強烈的生長。也將制劑以1:1000稀釋,并且在這些皿上檢測到強烈生長。盡管存在過氧化氫酶,該實施例證實了強烈的抗微生物作用。實施例6:對陰道加德納菌的作用在該實施例中,我們包括含有活性甘油單酯和乳酸的制劑。根據(jù)實施例1制備制劑。我們通過向含有病原體的肉湯中加入減少量的活性物來測試最小抑制濃度。表6.制劑(%)表7.抑制測試的結(jié)果*肉湯和產(chǎn)品的混合物中的產(chǎn)品%。I=抑制N=無抑制結(jié)果指示在存在晶體甘油單酯時過氧化氫的強烈效果,而與乳酸組合的過氧化氫不太有效(lesseffective),并且乳酸自身在稀釋約5倍后是無效的。實施例7:泡沫特性測定了泡沫的熔點。根據(jù)實施例1制備根據(jù)表8的制劑。表8.用于熔點測試的制劑方法和結(jié)果:通過差示掃描量熱法DSC測試制劑的熔解。使用DSC7,并且稱量約5mg的每種制劑并放入鋁容器中。通過首先冷卻至約0℃,然后以每分鐘5℃的速率加熱至50℃來測定制劑的熔解峰。結(jié)果顯示,兩種甘油單酯的組合使得組合物在加熱至體溫時熔解,并且提供活性物至體腔中受影響的組織的均勻應(yīng)用。實施例8:制劑的配制和脂質(zhì)的含量表10.組成(g)發(fā)明的組合物1A1BEDTA0.0500.050焦磷酸鈉0.0250.025錫酸鈉0.0400.040草酸鈉0.140.14乳酸3.003.00甘油單月桂酸酯0.27甘油單肉豆寇酸酯0.421NaOH0.700.70過氧化氫30w%1.001.00推進(jìn)劑1010HPLC水94.44567.045制劑通過將水加熱至75℃,將鹽和乳酸溶解在所述水中,成分列表中的前5項以及甘油單酯的添加來制備。在75℃持續(xù)15分鐘后,將甘油單酯熔解,并且將混合物緩慢冷卻至約30℃,得到結(jié)晶,并且停止冷卻。結(jié)晶后,作為來自組合物的光反射增加可見,采用冷卻至環(huán)境溫度<25℃。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH,并且加入過氧化氫。將制成的組合物包裝在散裝容器中。將產(chǎn)品,根據(jù)實施例1制造的水中的晶體脂質(zhì)懸浮液和根據(jù)表10的組合物在壓力下包裝在兩種類型的壓力容器,作為雙室包裝和單室包裝裝置的袋閥(bagonvalve)。在袋閥BOV中包裝,通過使用手動填充設(shè)備制備壓力包。首先填充組合物,然后將氣體填充在囊閥外部,最后在囊閥內(nèi)填充氣體(與組合物接觸)。與組合物接觸使用的氣體是單獨的丁烷,而袋外的氣體是丁烷和丙烷的混合物。表11.組成,單區(qū)室壓力容器表12.組成,袋閥從氣溶膠填充的觀點來看,可以使用這兩種類型的包裝,因為產(chǎn)生在約35℃熔解的固體白色泡沫。實施例9:泡沫穩(wěn)定性制備兩種泡沫產(chǎn)品(一種是商業(yè)的而一種是根據(jù)本發(fā)明的),并且壓力包裝,并且通過用于測試泡沫穩(wěn)定性的EP方法的修飾來測試泡沫穩(wěn)定性。表13.發(fā)明的泡沫的組成(g)表14.商業(yè)泡沫泡沫穩(wěn)定性和粘附性測試。將直徑為26mm的體積為60ml的玻璃管在水浴中加熱至37℃。取出玻璃管并將其倒置。通過泡沫引導(dǎo)導(dǎo)管將泡沫施用到管中,直到其通過受控程序充滿,所述受控程序包括最初填充最遠(yuǎn)離開口的腔體積,然后取出導(dǎo)管以優(yōu)化泡沫遞送。然后將管返回到水浴。研究了對管表面的鋪展性(spreadability)、熔解和粘附性。結(jié)果:本發(fā)明的泡沫完全且快速地填充玻璃管的體積。在水浴中約30秒后,它開始熔解并粘附到表面。如用肉眼觀察,以熔解的泡沫覆蓋玻璃管的整個內(nèi)表面?,F(xiàn)有技術(shù)的泡沫與表面接觸時破裂并且不填充體積,并且僅管的內(nèi)表面的一部分被現(xiàn)有技術(shù)的泡沫覆蓋。實施例10:意圖用于局部治療陰道感染的制劑表15.3mg/g過氧化氫陰道泡沫的組成的實例表8中呈現(xiàn)了可用于治療陰道感染的制劑。該制劑可用于治療由對過氧化氫敏感的微生物引起的感染。這些細(xì)菌的非限制性實例與細(xì)菌性陰道炎、真菌感染、淋病、梅毒和衣原體有關(guān)。它也是局部有效針對病毒的。實施例11:意圖用于局部治療耳或鼻腔中的感染的制劑表16.5mg/g過氧化氫泡沫的組成的實例實施例12:意圖用于局部治療體腔中的炎性過程的制劑合適的化合物包括非類固醇抗炎藥和/或皮質(zhì)類固醇。在表17中描述了泡沫類固醇制劑的實例。將類固醇溶解在推進(jìn)劑中并且均勻地分布在產(chǎn)品中。表17.5mg/g莫米松(Mometasone)陰道泡沫的組成的實例。成分量%(w/w)莫米松0.5甘油單月桂酸酯2.5甘油單肉豆寇酸酯7.5乳酸(90%)3.0氫氧化鈉3.0去礦質(zhì)水83.24總計100.00丁烷10實施例13:用于對陰道施用以系統(tǒng)性治療尿失禁的制劑合適的物質(zhì)的實例是抗膽堿化合物,例如奧昔布寧、托特羅定、達(dá)拉菌素、索非那新、曲司氯胺、非索特羅定,以及膀胱松弛化合物,諸如Myrbetriq。表18.1mg/g托特羅定陰道泡沫的組合物的實施例實施例14:粘附性測試為了研究本泡沫粘附到表面的能力,進(jìn)行了以下實驗。將約0.4g根據(jù)實施例9,表13的產(chǎn)物填充入4ml的聚丙烯試管中。將管在水浴中加熱至37℃,并將泡沫溶解并通過將其倒置從試管中倒出。然后,用0.5mlpH為7.2的人造陰道液反復(fù)洗滌試管。使用能夠檢測>25mg/l并且定量在25和0.5mg/l之間的過氧化物測試(MQvant)測試洗滌流體的過氧化氫的存在。人造陰道液的組成如表MM所示,取自“Effectofmediumsimulating…”inCommunicationcurrentresearchandeducationaltopicsandtrendsinappliedmicrobiology,pp.732-739,2007的文章。表18.陰道液的組成用磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀和氫氧化鉀調(diào)節(jié)人工陰道液至pH7.2。結(jié)果表明,過氧化氫保留在表面上,盡管用洗滌流體稀釋,表明產(chǎn)物粘附于試管。表19.反復(fù)洗滌后剩余的過氧化氫用人工陰道液稀釋通過MQvant測試得到的H2O2含量0.5ml>25mg/l0.5ml>25mg/l0.5ml10-25mg/l0.5ml5mg/l0.5ml2mg/l0.5ml2mg/l0.5ml2mg/l0.5ml2mg/l0.5ml2mg/l0.5ml2mg/l令人驚訝地,本文所述的實驗結(jié)果表明,甘油單酯穩(wěn)定加壓的泡沫形成制劑中的過氧化氫,而其它泡沫形成制劑不使過氧化氫穩(wěn)定。不受任何理論的束縛,認(rèn)為甘油單酯抑制泡沫形成制劑中過氧化氫的自氧化。雖然已經(jīng)顯示和描述了本發(fā)明的特定實施方案,但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是,在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下,可以進(jìn)行各種其它改變和修改。因此,在所附權(quán)利要求書中旨在涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)的所有這些改變和修改。當(dāng)前第1頁1 2 3