本發(fā)明涉及活性劑的立即釋放系統(tǒng)。特別地，本發(fā)明涉及用于皮膚局部使用的非織造織物膜，其包含聚合物納米纖維和大量的至少一種活性劑，還涉及制備所述膜的方法。本發(fā)明還涉及包含所述膜的美容產(chǎn)品或衛(wèi)生產(chǎn)品和試劑盒以及它們的治療和美容用途。

背景技術(shù)：

皮膚是人和動(dòng)物體的最大的器官，由兩個(gè)不同的層，表皮和真皮組成。表皮是外層并且主要由角質(zhì)細(xì)胞和顯著量的黑素細(xì)胞組成，所述黑素細(xì)胞主要功能是產(chǎn)生黑色素，黑色素對(duì)于美容和防曬目的具有重要作用。此外，真皮或內(nèi)層由膠原和彈性纖維的網(wǎng)絡(luò)組成；它比表皮厚，為皮膚提供了彈性和一致性。

皮膚具有多種功能。這些功能包括屏障功能，其防止外部物質(zhì)或生物體的進(jìn)入和內(nèi)部組分的損失，并且還用作紫外線輻射的過(guò)濾器。皮膚的其他功能有免疫功能，以防止真菌、細(xì)菌、病毒感染、自身免疫和腫瘤疾??；傷口愈合、皮膚潰瘍和由紫外線輻射引起的細(xì)胞損傷中的恢復(fù)功能；允許吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、去除代謝廢物和干預(yù)體溫調(diào)節(jié)的血管功能；對(duì)外部環(huán)境的感覺(jué)或交流功能以及與其他個(gè)體的關(guān)系或關(guān)心的功能。

皮膚傷口的愈合是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其中皮膚在損傷后修復(fù)自身。在正常皮膚中，表皮和真皮以靜止?fàn)顟B(tài)平衡存在，形成針對(duì)外部環(huán)境的保護(hù)屏障。一旦屏障破裂，傷口愈合的生理過(guò)程立即開(kāi)始。

此外，盡管黑色素具有避免太陽(yáng)輻射對(duì)我們的皮膚產(chǎn)生有害影響的重要的保護(hù)功能，但是這種色素的不規(guī)則積累和異常色素沉著區(qū)域的形成不僅引起美觀問(wèn)題，而且還可引起皮膚健康問(wèn)題。已經(jīng)證明，除了種族差異之外，太陽(yáng)的紫外線輻射(UVR)是皮膚色素沉著變化的主要原因。許多特征為皮膚異常變黑或出現(xiàn)色素沉著區(qū)域的色素沉著障礙是由合成黑色素水平的增加或表皮中黑素細(xì)胞的增加引起。這種黑色素產(chǎn)生的增加是非常常見(jiàn)的病癥，例如曬斑或雀斑，也是艾迪生病或炎癥后色素沉著過(guò)度的原因。

在治療領(lǐng)域(例如傷口愈合)中和在美容產(chǎn)品領(lǐng)域中，例如為了改善皮膚的外觀，活性劑在皮膚上的局部施用是非常重要的。與胃腸外或口服施用活性劑相比，局部施用具有降低全身副作用的優(yōu)點(diǎn)。在局部施用中，避免了反復(fù)口服施用會(huì)被快速清除的活性劑引起的第一肝臟步驟和血漿水平波動(dòng)。

傳統(tǒng)上，在皮膚上局部施用活性劑的方法是基于活性劑在合適的溶劑中的溶解以及將溶液施用于皮膚或施用含有活性劑的乳劑，從而增加透皮吸收。然而，這些方法存在各種難題，例如選擇與活性劑相容的溶劑，其不會(huì)引起刺激并且具有良好的觸感。此外，乳液在物理和化學(xué)上是不穩(wěn)定的，并且它們?nèi)菀妆挥袡C(jī)或無(wú)機(jī)污染物破壞，并且它們通常對(duì)光敏感，因此長(zhǎng)期儲(chǔ)存是昂貴和困難的。此外，在許多情況下，需要大量的乳化劑以含有足夠量的活性劑，這可引起皮膚刺激。最后，對(duì)于在溶液中不穩(wěn)定的活性劑如維生素C，這些方法并不合適，因?yàn)榛钚詣┡c水的持續(xù)接觸導(dǎo)致其氧化和降解。

聚合納米纖維是用于施用活性劑的局部載體，并且提供了諸如低毒性和高生物相容性的優(yōu)點(diǎn)。文獻(xiàn)JP2008179629描述了包含美容產(chǎn)品活性劑(例如維生素C)的聚合物納米纖維的網(wǎng)絡(luò)，美容產(chǎn)品活性劑通過(guò)添加溶劑從膜中緩慢和逐漸釋放。此處所述的聚合物納米纖維通過(guò)靜電紡絲法由含有美容活性劑和形成納米纖維的聚合物溶液的混合物獲得。這種方法有幾個(gè)缺點(diǎn)。首先，所用的溶劑必須適合于形成納米纖維的聚合物和活性劑。由于不可能為兩種產(chǎn)品找到最佳溶劑，納米纖維失去規(guī)整性，這一事實(shí)用肉眼即可看到。此外，由于溶液不是完全均勻的，不能確保膜中的活性成分的規(guī)律劑量。另一方面，活性劑顆粒被納米纖維的聚合物涂覆，使得所述釋放系統(tǒng)不允許活性劑的立即釋放，這是因?yàn)闉榱酸尫虐诩{米纖維中的活性劑，所述納米纖維需要至少部分地降解。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，此處所述的納米纖維片在其施用120分鐘后僅能釋放約12重量％的包含在其中的活性劑。

活性劑的立即釋放使得能夠快速吸收并因此快速出現(xiàn)活性劑的美容或治療效果。此外，這種釋放形式可以特別適合于急性病癥，例如傷口愈合。

因此，需要開(kāi)發(fā)局部活性劑在皮膚上立即釋放的系統(tǒng)，具有快速效果以克服現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題，特別是活性劑的吸收低或釋放差，皮膚刺激和/或活性劑穩(wěn)定性的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明人已經(jīng)開(kāi)發(fā)了在皮膚上局部釋放治療或美容活性劑的新的穩(wěn)定系統(tǒng)，其含有大量的至少一種活性劑，所述活性劑在施用前在膜上保持附著，使得其可以儲(chǔ)存，優(yōu)選在惰性氣氛中和缺水情況下儲(chǔ)存。膜含有相對(duì)于膜的總重量等于或大于25重量％的大量活性劑的事實(shí)使在皮膚上的治療或美容活性增加。

此外，本發(fā)明的活性劑釋放系統(tǒng)基本上允許在所述膜與完全溶解活性劑的合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)接觸后立即釋放膜中所含的活性劑的總量。因此，本發(fā)明的非織造織物膜具有提供可根據(jù)需要實(shí)現(xiàn)的快速效果的優(yōu)點(diǎn)，并且在不需要其應(yīng)用時(shí)保持化學(xué)和物理穩(wěn)定性。

另一方面，本發(fā)明的釋放系統(tǒng)允許控制單位皮膚表面積的活性劑的劑量，這相對(duì)于可能導(dǎo)致活性劑的不正確(不足或者太高)的劑量其它制劑如局部乳劑而言是有利的。此外，由于其不是閉塞系統(tǒng)并且其僅含有生物相容性組分，因此其不會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生任何不利影響。此外，本發(fā)明的釋放系統(tǒng)在皮膚上具有舒適的感覺(jué)，并且在其施用后除去時(shí)不留下不期望的殘留物。

另外，本發(fā)明的系統(tǒng)具有的優(yōu)點(diǎn)是：當(dāng)活性劑在溶液中不穩(wěn)定時(shí)，其使得活性劑在膜中保持穩(wěn)定，其中活性劑在膜中的穩(wěn)定性與處于固態(tài)的干活性劑的穩(wěn)定性相當(dāng)。此外，最終的膜可以儲(chǔ)存在活性劑的保護(hù)氣氛中(例如，不含氧和/或水分)。

因此，本發(fā)明的第一方面涉及在皮膚上局部使用的非織造織物膜，其包含聚合納米纖維和相對(duì)于非織造織物膜的總重量為25至80重量％的活性劑，其中所述活性劑可溶于合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)，并且其中當(dāng)所述膜與完全溶解所述活性劑的適當(dāng)量的合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)接觸時(shí)，所述膜能夠立即釋放所述活性劑。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“非織造織物膜”涉及在固體表面(收集器)上任意沉積的聚合納米纖維的多孔片(膜)，并且任選地通過(guò)一種或多種以下方法纏結(jié)：物理方法，如以生物相容性膠粘合、熔融或溶劑過(guò)量；和機(jī)械方法，如針刺，和通過(guò)水或氣動(dòng)注射器的交織。膜纖維可以是或可以不是互連的，它們可以是切割的或連續(xù)的纖維，并且可以僅包含一種材料或不同的材料，作為不同纖維的組合或作為不同材料的類似纖維的組合。這些不同的構(gòu)造可以在生產(chǎn)過(guò)程期間布置在相同膜的不同層中。

在具體實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，本發(fā)明的膜具有0.1mm至3mm，更特別地0.3mm至1mm的厚度。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，如圖2和3所示，在非織造織物膜中包含的全部量的活性劑布置在膜的聚合納米纖維之外，這不同于通過(guò)靜電紡絲聚合物和活性劑二者的混合物獲得的膜，其中活性劑布置在聚合物納米纖維內(nèi)(如圖4所示)。因此，本發(fā)明的非織造織物膜在合適的溶劑系統(tǒng)的存在下釋放活性劑，即，通過(guò)活性劑的溶解而不是通過(guò)聚合物納米纖維的降解進(jìn)行釋放機(jī)制。此外，外在涂覆聚合物納米纖維的活性劑為膜提供了一致性和內(nèi)聚性，從而改善了膜的處理耐性(參見(jiàn)圖2和圖3)。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，膜的聚合物納米纖維是電紡納米纖維，即通過(guò)電紡絲方法獲得的納米纖維。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，膜的聚合物納米纖維具有50至2000nm，更特別地200至1200nm，400至800nm的平均直徑，以及500nm的平均直徑。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“平均直徑”是指通過(guò)對(duì)電子掃描顯微鏡獲得的圖像的不同測(cè)量，具體是50次測(cè)量的算術(shù)平均獲得的直徑。

本發(fā)明的非織造織物膜的聚合物納米纖維由一種或多種生物相容性聚合物組成。用于形成納米纖維的合適聚合物的實(shí)例可以是聚酯、聚酐、聚磷腈、聚醚等。在特定實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中所述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，本發(fā)明的納米纖維包含選自聚乙醇酸(PGA)、聚-D,L-乳酸(PLA)、聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚二噁烷酮、聚乙烯醇、膠原、纖維素、透明質(zhì)酸、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚丙烯、彈性體和其它電紡絲聚合物，以及上述的組合的一種或多種聚合物。更具體地，本發(fā)明的納米纖維包含聚-D,L-乳酸(PLA)。

如上所述，除了聚合物納米纖維，本發(fā)明的膜還包含相對(duì)于非織造織物膜的總重量為25至80重量％的量的至少一種活性劑。在具體的實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中所述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，相對(duì)于非織造織物膜的總重量，活性劑以30至70％的量包含在膜中，更特別是30％至55％。

膜的活性劑可以是：固體形式，其布置在纖維之間，能夠在這種情況下形成晶體(具有結(jié)晶或無(wú)定形結(jié)構(gòu))；或液體形式，其嵌入纖維表面。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，本發(fā)明的非織造織物膜包含可以在藥物領(lǐng)域和獸醫(yī)領(lǐng)域中使用的治療活性劑。在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，本發(fā)明的非織造織物膜包含美容劑。在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，本發(fā)明的非織造織物膜包含多于一種的活性劑，更特別地，膜包含可溶于合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)的第二活性劑，其中當(dāng)與完全溶解所述第二活性劑的適當(dāng)量的合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)接觸時(shí)，所述膜能夠立即釋放所述第二活性劑。

為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“治療性”是指例如在疾病狀態(tài)、生理狀態(tài)或它們的癥狀的治療、緩解或減輕中，或其評(píng)估或診斷中有治療用途。術(shù)語(yǔ)“美容劑”涉及旨主要提供美觀和/或舒適效果，特別是用于改善皮膚的外觀，并具體為皮膚性質(zhì)的用途。

活性劑的實(shí)例包括但不限于L-抗壞血酸(維生素C)、白藜蘆醇、槲皮素、乳香鋸緣鐮孢(Boswellia serrata)提取物、姜黃素、乳鐵蛋白、氫醌、曲酸、膠原、肉桂酸、過(guò)氧化苯甲酰、托酚酮、兒茶酚、巰乙胺、煙酰胺、生育酚、阿魏酸、壬二酸、肉毒桿菌毒素、尿素以及黃嘌呤、類視黃醇、α-羥基酸、β-羥基酸、抗生素、抗炎劑、愈合劑、α2-腎上腺素能抑制劑、β-腎上腺素能激動(dòng)劑、芳香化酶抑制劑、抗雌激素、皮質(zhì)類固醇、粘多糖、雌激素、異黃酮或它們的衍生物或鹽。

在特定實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中所述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，本發(fā)明的非織造織物膜包含L-抗壞血酸(維生素C)或白藜蘆醇作為活性劑。

如上所述，本發(fā)明的非織造織物膜在與完全溶解活性劑的適當(dāng)量的合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)接觸時(shí)能夠立即釋放其活性劑，從而使其被吸收在皮膚上?；钚詣┍仨毧扇苡谒鋈軇┫到y(tǒng)中，并且溶劑系統(tǒng)必須以足以完全溶解膜的全部含量的活性劑的適當(dāng)量提供。所述量將取決于活性劑的類型和所使用的溶劑系統(tǒng)的類型。如果膜包含多于一種活性劑，則每種活性劑必須可溶于合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)中，并且當(dāng)非織造織物膜與適當(dāng)量溶劑系統(tǒng)接觸時(shí)，它們必須能夠溶解于該溶劑系統(tǒng)中。在這種情況下，對(duì)于每種活性劑，合適的溶劑系統(tǒng)可以相同或不同。

溶解活性劑的溶劑系統(tǒng)可以包含選自水、親水性溶劑、親脂性溶劑及其混合物的一種或多種溶劑。術(shù)語(yǔ)“親水性”溶劑涉及對(duì)水具有親和性并能夠產(chǎn)生氫鍵的溶劑，使得其可混溶于水和其它極性溶劑中。術(shù)語(yǔ)“親脂性”溶劑涉及對(duì)水沒(méi)有親和性并且不具有或幾乎不具有形成氫鍵能力的非極性溶劑。因此，親脂性溶劑可混溶于脂肪、油、脂質(zhì)和其它非極性溶劑中。

用于釋放膜活性劑的合適溶劑的實(shí)例包括但不限于水；(C₂-C₁₂)醇、(C₂-C₁₂)二醇、(C₂-C₆)-二醇(C₂-C₆)醚；癸酸/辛酸的甘油三酯、植物油、礦物油、動(dòng)物脂肪等，其級(jí)分及其混合物。

術(shù)語(yǔ)(C₂-C₁₂)醇涉及含有2至12個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)羥基(OH)的烴化合物。術(shù)語(yǔ)(C₂-C₁₂)二醇涉及含有2至12個(gè)碳原子和兩個(gè)鍵合至相鄰碳原子的羥基(OH)基團(tuán)的醇。術(shù)語(yǔ)(C₄-C₁₂)二醇醚涉及含有4-12個(gè)碳原子和至少兩個(gè)羥基(OH)以及至少一個(gè)醚基(O)的烴化合物，其中每個(gè)羥基(OH)和醚基(O)獨(dú)立地與相鄰的碳原子結(jié)合。醇、二醇和二醇醚的非限制性實(shí)例包括例如乙醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、二甘醇、四甘醇、1,2,3-丙三醇(甘油)或苯甲醇。

本文中的術(shù)語(yǔ)“生物相容性溶劑系統(tǒng)”涉及與皮膚接觸，但不引起有毒或有害的免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答的溶劑系統(tǒng)。

為了使非織造織物膜釋放其中包含的活性劑，活性劑應(yīng)該完全溶解在生物相容性溶劑系統(tǒng)中。在具體實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，溶解在25℃至36℃之間的溫度下進(jìn)行。

術(shù)語(yǔ)“完全溶解的”在本文中涉及作為膜的一部分的活性劑，當(dāng)接觸對(duì)其可溶的溶劑系統(tǒng)時(shí)，其與溶劑系統(tǒng)形成溶液。

對(duì)于每種溶劑各活性劑的溶解度是不同的。此外，對(duì)于具體溶劑系統(tǒng)，每種活性劑的溶解度不同。本領(lǐng)域的專家將能夠容易且常規(guī)地確定用于使每種活性劑釋放的合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)及使活性劑在其中完全溶解的適當(dāng)量。

另外一種選擇，活性劑的釋放可以在使先前定義的非織造織物膜與局部組合物接觸之后發(fā)生，該局部組合物包含：完全溶解活性劑的合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)、與一種或多種賦形劑或合適的局部用載體。通常，任何局部組合物可以適合于本發(fā)明的目的，只要其具有合適的粘度并且其在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，例如30分鐘的時(shí)間，更特別地15分鐘的時(shí)間內(nèi)穿透膜。

釋放膜的活性劑的合適的局部組合物的實(shí)例包括液體、固體和半固體組合物，例如水溶液或懸浮液、無(wú)水組合物、水包油乳液、油包水乳液，或者是宏乳液(macroemulsion)、微乳液或納米乳液、溶液中的油滴、膠束、脂質(zhì)體、醇質(zhì)體等。所述組合物可以是液體、凝膠、糊劑、乳膏、乳液、洗劑(lotion)、泡沫劑、噴霧劑、貼劑、棒劑的形式或本領(lǐng)域中任何其它已知形式。此外，所述組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域中公知的方法制備。合適的賦形劑和/或載體及其量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所制備的制劑的類型容易地確定。

任選地，包含釋放所述膜的活性劑的合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)的局部組合物還可以包含一種或多種活性劑，例如先前為膜定義的那些活性劑。

因此，除了合適的溶劑系統(tǒng)外，這樣的局部組合物可以包含皮膚色調(diào)劑或?qū)ζつw有益的其它試劑。

術(shù)語(yǔ)“局部賦形劑或載體”涉及用于皮膚使用的可接受的材料。每種組分在與局部組合物的其它成分相容的意義上必須是可接受的。它還必須適合用于與人或動(dòng)物皮膚接觸，而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘?、不相容性、不穩(wěn)定性、過(guò)敏反應(yīng)等。

術(shù)語(yǔ)“立即”釋放涉及本發(fā)明的非織造織物膜，其在與完全溶解活性劑的合適的溶劑系統(tǒng)接觸之后，特別是在25-36℃的溫度下在短時(shí)間內(nèi)基本上釋放其中包含的全部劑量的活性劑。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明的非織造織物膜在與合適的溶劑系統(tǒng)接觸后30分鐘內(nèi)能夠釋放其中所包含的活性劑的總重量的等于或大于70％，等于或大于80％，等于或大于90％。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的非織造織物膜在與合適的溶劑系統(tǒng)接觸后10分鐘內(nèi)能夠釋放其中所包含的活性劑的總重量的等于或大于50％，等于或大于60％，等于或大于70％，等于或大于80％，等于或大于90％。

圖6示出了本發(fā)明的非織造織物膜在人皮膚上的應(yīng)用的具體實(shí)施方式，在卡波姆(carbopol)凝膠上的具有15mm直徑的負(fù)載10mg維生素C的所述膜，處于膜潤(rùn)濕的不同階段：在所述膜與凝膠接觸后5分鐘(A)、15分鐘(B)和25分鐘(C)。

在特定實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，本發(fā)明涉及非織造織物膜，所述非織造織物膜包含：由選自PLA、聚酯、聚丙烯和聚乙烯的一種或多種聚合物構(gòu)成的聚合物納米纖維，特別是由PLA構(gòu)成的納米纖維；和，相對(duì)于非織造織物膜的總重量為25至80重量％，更具體地30至70重量％，更具體地40至60重量％的量的L-抗壞血酸；其中合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)是水，更特別是作為親水性凝膠(例如0.5-2％重量/體積卡波姆的卡波姆水性凝膠)形式的局部組合物的一部分的水，或作為例如水包油(O/W)，例如霜?jiǎng)?、乳液或洗劑的局部組合物的一部分；生物相容性溶劑系統(tǒng)的適當(dāng)量為0.05至0.5mL/cm²。

在特定實(shí)施方式中，任選地與本文所述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，本發(fā)明涉及非織造織物膜，其包含：由選自PLA、聚酯、聚丙烯和聚乙烯的一種或多種聚合物構(gòu)成的聚合物納米纖維，其特別是由PLA納米纖維構(gòu)成；和，相對(duì)于非織造織物膜的總重量為25至80重量％，更特別地25至60重量％，更特別地25至50重量％的量的白藜蘆醇；其中合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)選自水、(C₂-C₁₂)醇、(C₂-C₁₂)二醇及其混合物，更特別地所述生物相容性溶劑系統(tǒng)是作為水醇凝膠(例如含有水、1-2％重量/體積的卡波姆、10-25％重量/體積的乙醇或丙二醇的卡波姆水醇凝膠)一部分的水、(C₂-C₁₂)醇、(C₂-C₁₂)二醇的混合物；生物相容性溶劑系統(tǒng)的適當(dāng)量為0.05至0.5mL/cm²。

包含前述非織造織物膜的美容產(chǎn)品或衛(wèi)生產(chǎn)品也是本發(fā)明的一部分。在具體實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中所述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，美容產(chǎn)品或衛(wèi)生產(chǎn)品包含其上可以結(jié)合或可以不結(jié)合本發(fā)明的非織造織物膜的載體。美容產(chǎn)品或衛(wèi)生產(chǎn)品的實(shí)例包括但不限于紗布、粘貼膏藥、敷料、繃帶、海綿、擦巾、面膜等。

包括前面定義的非織造織物膜和當(dāng)膜與其接觸時(shí)能夠溶解活性劑的合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)的試劑盒也是本發(fā)明的一部分。任選地，所述溶劑系統(tǒng)可以是局部組合物的一部分。

涉及上述生物相容性溶劑系統(tǒng)的具體實(shí)施方式也是本發(fā)明試劑盒的具體實(shí)施方式。

本發(fā)明的非織造織物膜通過(guò)電紡絲/電噴射工藝制備。使用的裝置由同時(shí)運(yùn)行的靜電紡絲系統(tǒng)和電噴霧系統(tǒng)組成。靜電紡絲由沉積在收集器(其可以是旋轉(zhuǎn)圓筒或在靜電紡絲和電噴霧的沉積區(qū)之間振蕩的任何其它收集器)上的一種或多種聚合物的溶液產(chǎn)生聚合物納米纖維。噴霧系統(tǒng)，例如電噴霧，產(chǎn)生含有活性劑的溶液的微滴。該液滴沉積在涂覆收集器的納米纖維上。一旦液滴的溶劑蒸發(fā)，活性劑就成為固體形式，形成對(duì)纖維的涂層或是可以具有結(jié)晶或無(wú)定形結(jié)構(gòu)的固體顆粒，這取決于產(chǎn)品的性質(zhì)、其粘度和晶體形成能力的最終處置。在圖1中示出了用于制備本發(fā)明的非織造織物膜的系統(tǒng)的特定實(shí)施方式的圖(A：側(cè)視圖；B：前視圖)，其中a)是活性劑的電噴霧系統(tǒng)，b)獲得的非織造織物膜，c)旋轉(zhuǎn)收集器和d)是聚合納米纖維的靜電紡絲系統(tǒng)。

用于沉積該活性劑的噴霧系統(tǒng)在根據(jù)活性劑本身所確定的流速和粘度下運(yùn)轉(zhuǎn)，并且可以是例如電噴霧系統(tǒng)、氣動(dòng)噴霧、超聲噴霧或氣動(dòng)/超聲組合噴霧。在具體實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，所使用的噴霧系統(tǒng)是電噴霧。

因此，本發(fā)明的另一方面涉及制備如上所定義的非織造織物膜的方法，其包括以下步驟：

a)制備一種或多種生物相容性聚合物在合適的溶劑系統(tǒng)中的溶液；

b)制備活性劑在不溶解步驟a)的聚合物的合適的溶劑系統(tǒng)中的溶液；

c)進(jìn)行步驟a)的溶液的靜電紡絲，并且同時(shí)以適當(dāng)流速的步驟b)的溶液在適當(dāng)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行步驟b)的溶液的噴霧，從而獲得包含活性劑的非織造織物膜，所述活性劑的量相對(duì)于非織造織物膜的總重量為25至80重量％；和

d)任選地干燥步驟c)中獲得的非織造織物膜。該干燥步驟可以通過(guò)蒸發(fā)已經(jīng)使用的任何殘留溶劑來(lái)進(jìn)行。

用于步驟(a)的一種或多種生物相容性聚合物的溶液的合適溶劑的一些實(shí)例包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、二噁烷、二甲基亞砜(DMSO)或其混合物。溶劑可以包括用于改善電紡絲方法的添加劑，如表面活性劑或鹽。

在具體實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，步驟a)的聚合物溶液中的聚合物濃度相對(duì)于所述溶液總重量為7至18％重量/重量。

為了本發(fā)明的目的，在步驟b)中，使用能夠溶解活性劑但不能溶解步驟a)中使用的一種或多種聚合物的溶劑系統(tǒng)。因此，步驟b)的溶劑系統(tǒng)不同于步驟a)的溶劑系統(tǒng)。而且，步驟b)的溶劑必須與所期望的活性劑相容，以不導(dǎo)致其降解。用于制備活性劑溶液的合適溶劑的一些實(shí)例包括但不限于乙醇、水等或其混合物。

通常，電紡絲/電噴霧的過(guò)程在必要的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，采用的流動(dòng)聚合物溶液和活性劑溶液的流速可獲得活性劑含量如下的非織造織物膜：其含量為相對(duì)于非織造織物膜的總重量的25至80重量％。

此外，該方法可以在不同的步驟中進(jìn)行，其中產(chǎn)生具有不同濃度的活性劑的連續(xù)的膜層。

本領(lǐng)域的專家將能夠常規(guī)地調(diào)節(jié)合適的溶劑以制備聚合物溶液例如活性劑溶液，以及電紡絲方法的合適參數(shù)，以獲得具有用于所需應(yīng)用的適當(dāng)特性的非織造織物膜。

在溶劑已經(jīng)從膜蒸發(fā)之后，所述膜可以直接施加到皮膚上。在具體實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括干燥在靜電紡絲/電噴霧方法之后獲得的非織造織物膜，更具體地，通過(guò)使靜電紡絲和電噴霧方法中使用的溶劑放置干燥來(lái)進(jìn)行干燥步驟。

本發(fā)明的另一方面涉及用于皮膚上局部使用的非織造織物膜，其包含聚合納米纖維和相對(duì)于非織造織物膜的總重量為25至80重量％的活性劑，其中所述活性劑在完全溶解于生物相容性溶劑系統(tǒng)中時(shí)能夠立即自身釋放，其可通過(guò)包括以下步驟的方法獲得：

a)制備一種或多種生物相容性聚合物在合適的溶劑系統(tǒng)中的溶液；

b)制備活性劑在不溶解步驟a)的聚合物的合適的溶劑系統(tǒng)中的溶液；

c)進(jìn)行步驟a)的溶液的靜電紡絲，并且同時(shí)以適當(dāng)流速的步驟b)的溶液在適當(dāng)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行步驟b)的溶液的噴霧，從而獲得包含活性劑的非織造織物膜，所述活性劑的量相對(duì)于非織造織物膜的總重量為25至80重量％；和

d)任選地干燥步驟c)中獲得的非織造織物膜。

由上文定義的本發(fā)明的方法“可獲得的”非織造織物膜在本文中用于以其制備方法限定膜，并且涉及通過(guò)包括上述定義的步驟a)、b)、c)和d)的制備方法可獲得的膜。為了本發(fā)明的目的，表述“可獲得的”、“獲得的”以及等同表述可互換使用，并且在任何情況下，表述“可獲得的”包括表述“獲得的”。

本發(fā)明的非織造織物膜可用于不同的皮膚處理和美容處理。

當(dāng)本發(fā)明的非織造織物膜包含治療劑時(shí)，其可用于疾病治療或皮膚病癥。因此，本發(fā)明的另一方面涉及如前面所定義的非織造織物膜，其中活性劑是治療劑，用于治療皮膚的疾病、病癥或異常狀況。本發(fā)明的該方面還可以被變形為活性劑在制備用于皮膚局部使用的非織造織物膜中的應(yīng)用，非織造織物膜包含聚合物納米纖維和相對(duì)于非織造織物膜的總重量為25至80重量％的活性劑，用于治療皮膚的疾病、病癥或異常病癥，其中活性劑是可溶于合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)中的治療劑，并且其中當(dāng)與完全溶解活性劑的適當(dāng)量的合適的溶劑生物相容性系統(tǒng)接觸時(shí)，非織造織物膜能夠立即釋放活性劑。

本發(fā)明的另一方面涉及包含前述非織造織物膜的產(chǎn)品，其中活性劑是治療劑，該產(chǎn)品用于治療皮膚的疾病、病癥或異常狀況。本發(fā)明的該方面還可以被變形為活性劑在制備衛(wèi)生或美容產(chǎn)品產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述衛(wèi)生或美容產(chǎn)品產(chǎn)品包含在皮膚上局部使用的非織造織物膜，所述非織造織物膜包含聚合物納米纖維和相對(duì)于非織造織物膜的總重量為25至80重量％的活性劑，該產(chǎn)品用于治療皮膚的疾病、病癥或異常病癥，其中活性劑是可溶于合適的生物相容性溶劑系統(tǒng)的治療活性劑，并且其中當(dāng)與完全溶解活性劑的適當(dāng)量的合適的溶劑生物相容性系統(tǒng)接觸時(shí)，非織造織物膜能夠立即釋放活性劑。

本發(fā)明還涉及用于治療患有皮膚疾病、病癥或異常狀況的哺乳動(dòng)物(包括人)的方法，所述方法包括在所述哺乳動(dòng)物(包括人)的皮膚上局部施用非織造織物膜或先前定義的產(chǎn)品，其中所述活性劑在治療劑中。

本發(fā)明的另一方面涉及如上所定義的試劑盒，其用于治療皮膚疾病、病癥或異常病癥，其中所述活性劑是治療劑。

在特定實(shí)施方式中，任選地與本文所述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，所述疾病、病癥或異常皮膚病癥選自蜂窩織炎、痤瘡(包括尋常痤瘡和囊性痤瘡)、皮膚老化、色素沉著過(guò)度(包括離散和斑駁色素沉著過(guò)度)、角化病(包括光化性角化病、太陽(yáng)性角化病和脂溢性角化病)、頭皮屑、疣、光損傷皮膚、慢性皮膚病(例如牛皮癬、皮炎、皮炎包括特應(yīng)性和脂溢性皮炎)、干燥、魚(yú)鱗病、傷口愈合和由病毒、真菌或細(xì)菌引起的皮膚感染。為了本說(shuō)明書(shū)的目的，術(shù)語(yǔ)“治療”是指對(duì)生理功能障礙的補(bǔ)償，更一般地，減少或消除不希望的病癥，其表現(xiàn)尤其是這種功能障礙的結(jié)果。

此外，如上所述，當(dāng)活性劑是美容劑時(shí)，本發(fā)明的非織造織物膜也可用于美容目的。因此，本發(fā)明還涉及前面定義的非織造織物膜或包含前述膜的產(chǎn)品的美容產(chǎn)品用途，其中活性劑是美容劑，作為皮膚護(hù)理劑。

也是本發(fā)明的一部分的是用于包括人的哺乳動(dòng)物的皮膚護(hù)理的美容方法，所述方法包括在所述哺乳動(dòng)物(包括人)的皮膚上局部施用上述非織造織物膜或產(chǎn)品，其中所述活性劑是美容劑。

在特定實(shí)施方式中，任選地與本文所述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，皮膚護(hù)理包括改善以下癥狀中的至少一種：老化、痤瘡、皺紋、果皮雀斑(skin blemishes)、脂肪團(tuán)(cellulitis)、皮膚瑕疵(skin imperfection)、粗糙、脫皮(scaling)、缺水、緊繃、開(kāi)裂和缺乏彈性等。

此外，本發(fā)明的非織造織物膜或如上定義的美容產(chǎn)品或衛(wèi)生產(chǎn)品還可用于美白皮膚或去除紋身。

因此，本發(fā)明還涉及如先前定義的無(wú)紡織物膜的或產(chǎn)品的美容應(yīng)用，其中所述活性劑是作為皮膚增白劑的美容劑。本發(fā)明還涉及用于包括人的哺乳動(dòng)物的皮膚美白的美容方法，所述方法包括在所述哺乳動(dòng)物(包括人)的皮膚上局部施用上述非織造織物膜或產(chǎn)品，其中所述活性劑是美容劑。

本發(fā)明還涉及前述非織造織物膜或產(chǎn)品的美容應(yīng)用，其中所述活性劑是用于去除紋身的美容劑。本發(fā)明還涉及從哺乳動(dòng)物(包括人)的皮膚上除去紋身的美容方法，所述方法包括在所述哺乳動(dòng)物(包括人)的皮膚上局部施用上述非織造織物膜或產(chǎn)品，其中所述活性劑是美容劑。

在特定實(shí)施方式中，任選地與本發(fā)明中描述的各種實(shí)施方式的一個(gè)或多個(gè)特征組合，膜在其施用于皮膚上之后從皮膚移除。

在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，詞語(yǔ)“包括”及其變化并不旨在排除其它技術(shù)特征、添加劑、組件或步驟。此外，詞語(yǔ)“包括”包括“由...組成”的情況。對(duì)于本領(lǐng)域的專家來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點(diǎn)和特征部分地來(lái)源于本發(fā)明的描述和部分地來(lái)源于本發(fā)明的實(shí)踐。提供以下實(shí)施例和附圖作為說(shuō)明，并且不旨在限制本發(fā)明。此外，本發(fā)明涵蓋本文所述的特定和優(yōu)選實(shí)施方式的所有可能的組合。

附圖說(shuō)明

圖1顯示用于制備本發(fā)明的非織造織物膜的系統(tǒng)的特定實(shí)施方式的圖(A：側(cè)視圖；B：前視圖)，其中a)是活性劑的電噴霧系統(tǒng)，b)獲得的非織造織物膜，c)旋轉(zhuǎn)收集器和d)是聚合納米纖維的靜電紡絲系統(tǒng)。

圖2顯示通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)在不同放大倍數(shù)下獲得的實(shí)施例1的本發(fā)明膜的圖像。

圖3顯示通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)在不同放大倍數(shù)下獲得的實(shí)施例2的本發(fā)明膜的圖像。

圖4顯示通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)在不同放大倍數(shù)下獲得的根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法制備的比較例1膜的圖像。

圖5顯示相對(duì)于根據(jù)實(shí)施例1制備的納米纖維膜(A)和根據(jù)比較例1制備的納米纖維膜(B)的總理論量而言以份數(shù)(％)計(jì)的隨時(shí)間釋放的L-抗壞血酸的量。

圖6顯示本發(fā)明的非織造織物膜在人皮膚上的應(yīng)用的具體實(shí)施方式，所述膜具有15mm直徑，負(fù)載10mg維生素C，在卡波姆(carbopol)凝膠上出于膜潤(rùn)濕的不同階段：在所述膜與凝膠接觸后5分鐘(A)、15分鐘(B)和25分鐘(C)。

實(shí)施例

用于定量L-抗壞血酸的高效液相色譜(HPLC)技術(shù)。

用于檢測(cè)L-抗壞血酸的HPLC技術(shù)的選擇條件如下：

-HPLC島津設(shè)備，由等度泵LC 20AD，SIL HT 20A自動(dòng)注射器，20A SPD UV檢測(cè)器組成。

-HPLC柱Tracer Excel 120ODSA，粒徑5μm，15×0.4cm。

-流動(dòng)相65％甲醇，35％水，流速0.75mL/分鐘。

-樣品體積10μL。

-標(biāo)準(zhǔn)濃度：50、100、250和500μg/mL(在磷酸鹽緩沖鹽水PBS中制備)。

-質(zhì)量控制濃度：150ng/mL(在PBS中制備)。

在這些條件下，L-抗壞血酸的峰出現(xiàn)在保留時(shí)間＝2.1分鐘。校準(zhǔn)線在所研究的濃度范圍內(nèi)是線性的。

實(shí)施例1：具有L-抗壞血酸的非織造織物膜的制備

在40％二噁烷和60％丙酮的混合物中制備17％(按質(zhì)量計(jì))的PLA溶液。將溶液攪拌24小時(shí)以確保其規(guī)整性。將該溶液用于在距離為100mm和電壓差為15kV(針中為正)的筒形旋轉(zhuǎn)收集器上靜電紡絲(纖維的產(chǎn)生)。聚合物溶液的注入流量為15.5mL/h。同時(shí)，在相同圓筒上且位于180°的位置(如圖1所示)，進(jìn)行活性劑溶液的電噴霧。通過(guò)將2.6％(質(zhì)量)的維生素C溶解在乙醇中并攪拌6小時(shí)制備該溶液。在距收集器25mm的距離和10kV的電壓(針中為正)下進(jìn)行電噴霧。直徑為80mm的筒以16分鐘-¹的角速度旋轉(zhuǎn)。在56分鐘期間保持同時(shí)進(jìn)行的靜電紡絲和電噴霧過(guò)程，獲得平均厚度為0.352mm的膜，膜中的活性劑的比例為51％(w/w)。圖2顯示通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)得到的在不同放大倍數(shù)下獲得的膜圖像。

實(shí)施例2：具有白藜蘆醇的非織造織物膜的制備

在40％二噁烷和60％丙酮的混合物中制備15.8％(按質(zhì)量計(jì))的PLA溶液。將溶液攪拌24小時(shí)以確保其規(guī)整性。將該溶液用于在距離為100mm和電壓差為15kV(針中為正)的筒形旋轉(zhuǎn)收集器上靜電紡絲(纖維的產(chǎn)生)。聚合物溶液的注入流量為15.5mL/h。同時(shí)，在相同圓筒上且位于180°的位置(如圖1所示)，進(jìn)行活性劑溶液的電噴霧。通過(guò)將1.47％(質(zhì)量)的白藜蘆醇溶解在乙醇中并攪拌6小時(shí)制備該溶液。在距收集器25mm的距離和10kV的電壓(針中為正)下進(jìn)行電噴霧。直徑為80mm的筒以16分鐘^-1的角速度旋轉(zhuǎn)。在60分鐘期間保持同時(shí)進(jìn)行的靜電紡絲和電噴霧過(guò)程，獲得平均厚度為0.326mm的膜，膜中的活性劑的比例為30％(w/w)。圖3顯示通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)得到的在不同放大倍數(shù)下獲得的膜圖像。

比較例1：根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(JP2008179629)中描述的相應(yīng)方法制備具有L-抗壞血酸的無(wú)紡布膜

1在40％二噁烷和60％丙酮的混合物中制備1.3％(按質(zhì)量計(jì))的PLA溶液。向溶液中加入5.7％(質(zhì)量)的維生素C。將溶液攪拌24小時(shí)以確保其規(guī)整性。將該溶液用于在距離為100mm和電壓差為15kV(針中為正)的筒形旋轉(zhuǎn)收集器上的靜電紡絲(產(chǎn)生其中具有維生素C的纖維)。聚合物溶液的注入流量為15.5mL/h。直徑為80mm的筒以16分鐘^-1的角速度旋轉(zhuǎn)。在117分鐘期間保持靜電紡絲的過(guò)程，獲得平均厚度為0.306mm、膜中活性劑的比例為33％(w/w)的膜。圖4顯示通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)獲得的不同放大倍數(shù)下的比較例1膜的圖像。

實(shí)施例3：釋放測(cè)試

在塑料材料的6孔培養(yǎng)板中，每孔沉積0.50g的卡波姆凝膠(在蒸餾水中至1％w/v的卡波姆凝膠940)，然后在凝膠上放置根據(jù)實(shí)施例1制備的負(fù)載10mg L-抗壞血酸(理論負(fù)載)的納米纖維膜(直徑15mm)和根據(jù)比較例1制備的負(fù)載12mg L-抗壞血酸(理論負(fù)載)的納米纖維膜(直徑15mm)。在本發(fā)明的膜的情況下，通過(guò)HPLC技術(shù)測(cè)試，理論負(fù)載和實(shí)際總負(fù)載(計(jì)算為釋放的L-抗壞血酸的量和保留在膜中的L-抗壞血酸的量的總和)相等。將平板在37℃下從那一刻起溫育并覆蓋。為了測(cè)量在設(shè)定的時(shí)間(在根據(jù)實(shí)施例1制備的膜的情況下為30分鐘，在根據(jù)比較例1制備的膜的情況下30、60、90和120分鐘)釋放的L-抗壞血酸的量，除去膜，向每個(gè)孔中加入9.5mL磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，并通過(guò)在相同的孔中抽吸凝膠將它們混合。從中取出1mL的樣品并在12mL琥珀色小瓶中用1mL PBS稀釋。使用1mL一次性注射器，吸出部分小瓶?jī)?nèi)容物，并將內(nèi)容物以0.45μm一次性過(guò)濾器過(guò)濾至HPLC小瓶以除去不溶性化合物。將小瓶中的樣品在前述條件下注入HPLC裝置。每次釋放的抗壞血酸的量表示為相對(duì)于總量(制造過(guò)程的理論負(fù)載)的分?jǐn)?shù)(％)。一式三份進(jìn)行研究。

圖4顯示了各時(shí)間釋放的抗壞血酸的量，以相對(duì)于理論總量的分?jǐn)?shù)(％)表示。已經(jīng)觀察到，在30分鐘后，從本發(fā)明的納米纖維膜(根據(jù)實(shí)施例1制備)中釋放的L-抗壞血酸為87±24％。此外，通過(guò)HPLC證明活性劑以未改變的形式釋放。此外，L-抗壞血酸從現(xiàn)有技術(shù)的納米纖維膜(根據(jù)比較例1制備)中的釋放為：在30分鐘后低于5％，在60分鐘后10.2±0.7％，在90分鐘后11.0±0.7％，在120分鐘后12.7±7.0％。

結(jié)果分析：

本發(fā)明的膜能夠在與凝膠基質(zhì)接觸時(shí)實(shí)際上快速釋放膜中所含的全部量的活性劑，而現(xiàn)有技術(shù)的具有相當(dāng)載量活性劑的膜僅能夠立即釋放小部分(小于5％)，甚至在長(zhǎng)時(shí)間溫育(120分鐘)時(shí)，也僅獲得13％的非常緩和的釋放。

本申請(qǐng)中引用參考文獻(xiàn)

JP2008179629