前列地爾注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種前列地爾脂肪乳注射液，含有前列地爾、注射用油、蛋黃卵磷脂，油酸，甘油，所述前列地爾注射液按以下步驟制得：(1)油相的制備；(2)水相的制備；(3)初乳的制備；(4)高壓均質(zhì)：將步驟(3)初乳進(jìn)行高壓均質(zhì)，高壓均質(zhì)前先將溫度加熱升至50～70℃，高壓均質(zhì)后，將溫度冷卻降至5～25℃，上述加熱冷卻循環(huán)至少進(jìn)行兩次；(5)灌封，滅菌，即得。本發(fā)明所制備的前列地爾脂肪乳注射液能夠減少制備過程中細(xì)菌的增長(zhǎng)，并且意外的發(fā)現(xiàn)，所制備的脂肪乳大于5微米的粒子量明顯降低。
【專利說明】前列地爾注射液及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種前列地爾注射液及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 前列地爾，又稱前列腺素 E1 (PGE1)，是一種活性極強(qiáng)的生理活性物質(zhì)，具有抑制血 小板聚集、血栓素 A2生成、動(dòng)脈粥樣脂質(zhì)斑塊形成及免疫復(fù)合物的作用，并能擴(kuò)張外周和冠 脈血管的藥理作用，主要用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化 癥等）引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障 礙以及慢性肝炎的輔助治療。
[0003] 前上市的品種為前列地爾注射液，其性狀為一種白色乳狀液體。前列地爾遇熱不 穩(wěn)定，容易降解成前列腺素 A1，已上市的前列地爾注射液中降解產(chǎn)物前列腺素&的含量限 度為3 μ g/ml，占主藥含量的60 %。
[0004] 為了保證前列地爾注射液的無菌，常采用的方法有無菌過濾和殘存概率法終端滅 菌。兩種無菌方法的前提都是要降低微生物負(fù)荷。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種降低微生物負(fù)荷的前列地爾注射液的制 備方法。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] -種前列地爾注射液，包含前列地爾，注射用油，蛋黃卵磷脂，甘油，注射用水，該 前列地爾注射液采用如下方法制備：
[0008] (1)油相的制備：分別向注射用油中加入蛋黃卵磷脂，前列地爾，攪拌使其溶解， 作為油相；
[0009] (2)水相的制備：將甘油加入注射用水中，攪拌至溶解；
[0010] (3)初乳的制備：將步驟（1)油相加入步驟（2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
[0011] (4)高壓均質(zhì)：將步驟（3)初乳進(jìn)行高壓均質(zhì)，高壓均質(zhì)前先加熱將溫度升至 50?70°C，高壓均質(zhì)后，冷卻將溫度降至5?25°C，上述加熱冷卻循環(huán)至少進(jìn)行兩次；
[0012] (5)灌封，滅菌，即得。
[0013] 其中，將步驟（4)中的物料進(jìn)行至少兩次加熱冷卻循環(huán)；可以將步驟（4)中的物料 進(jìn)行兩次、三次或四次加熱冷卻循環(huán)；優(yōu)選將步驟（4)中混合均勻后的物料進(jìn)行三次加熱 冷卻循環(huán)。其中，每次加熱冷卻循環(huán)中所用的溫度和變溫速率可以相同或不同。
[0014] 其中，優(yōu)選地，所述加熱冷卻循環(huán)中，從5-25°C的溫度加熱至55-65°C的溫度。
[0015] 其中，優(yōu)選地，所述加熱冷卻循環(huán)中，從5-25°C的溫度加熱至50-70°C的溫度后， 可以立即高壓均質(zhì)，也可以在加熱至50-70°C后在50-70°C下保持1-30分鐘，優(yōu)選地，所述 加熱冷卻循環(huán)中，在50-70°C的溫度下保持5-15分鐘。
[0016] 其中，優(yōu)選地，一次加熱冷卻循環(huán)中，從5_25°C的溫度加熱至50_70°C的溫度的過 程所經(jīng)歷的時(shí)間為10-30分鐘。
[0017] 其中，優(yōu)選地，一次加熱冷卻循環(huán)中，從50_70°C的溫度經(jīng)高壓均質(zhì)后立即冷卻至 5-25。。。
[0018] 所述注射液中前列地爾的濃度為5 μ g/ml，注射用油的濃度為100mg/ml，蛋黃卵 磷脂濃度為18mg/ml。
[0019] 所述的注射用油選自精制大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、 魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙?；瘑胃视王?、丙二醇雙 酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合。優(yōu)選為橄欖油。
[0020] 所述的蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿的含量為96%以上，磷脂酰肌醇的含量在0. 5?
[0021] 本發(fā)明所制備的前列地爾注射液能夠很好的降低微生物負(fù)荷，并且意外的發(fā)現(xiàn)， 本發(fā)明的制備方法能更好的控制大于5微米的顆粒數(shù)量。 具體實(shí)施例
[0022] 對(duì)比實(shí)施例1
[0023] 處方：
[0024]

【權(quán)利要求】
1. 一種前列地爾注射液，含有前列地爾、注射用油、蛋黃卵磷脂，甘油，所述脂肪乳按以 下步驟制得： (1) 油相的制備：分別向注射用油中加入蛋黃卵磷脂，前列地爾，攪拌使其溶解，作為 油相； (2) 水相的制備：將甘油加入注射用水中，攪拌至溶解； (3) 初乳的制備：將步驟（1)油相加入步驟（2)水相中，高速剪切分散，形成初乳； (4) 高壓均質(zhì)：將步驟（3)初乳進(jìn)行高壓均質(zhì)，高壓均質(zhì)前先將溫度加熱升至50? 70°C，高壓均質(zhì)后將溫度冷卻降至5?25°C，上述加熱冷卻循環(huán)至少進(jìn)行兩次； (5) 灌封，滅菌，即得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾注射液，其特征在于，步驟⑷所述的加熱冷卻循環(huán) 中，從5-25 °C的溫度加熱至50-70 °C的溫度后，立即高壓均質(zhì)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾注射液，其特征在于，步驟⑷所述的加熱冷卻循環(huán) 中，從5-25°C的溫度加熱至50-70°C的溫度后，在50-70°C下保持1-30分鐘。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的前列地爾注射液，其特征在于，從5-25°C的溫度加熱至 50-70°C的溫度后，在50-70°C下保持5-15分鐘。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的前列地爾注射液，其特征在于，步驟⑷所述的加熱冷卻循環(huán) 中，從5-25°C的溫度加熱至50-70°C的溫度的過程所經(jīng)歷的時(shí)間為10-30分鐘。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾注射液，其特征在于，步驟⑷所述的加熱冷卻循環(huán) 中，從50-70°C的溫度經(jīng)高壓均質(zhì)后立即冷卻至5-25°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的前列地爾注射液，其特征在于，所述的注射用油選 自精制大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘 油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙?；瘑胃视王?、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇 月桂酸甘油酯或其組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的前列地爾注射液，其特征在于，所述的注射用油選自橄欖油。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的前列地爾注射液，其特征在于，所述的蛋黃卵磷脂 中磷脂酰膽堿的含量為96%以上，磷脂酰肌醇的含量在0. 5?3%。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的前列地爾注射液，其特征在于，所述的前列地爾濃 度為5yg/ml，注射用油濃度為100mg/ml，蛋黃卵磷脂濃度為18mg/ml。
【文檔編號(hào)】A61P7/02GK104490776SQ201410819678
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月26日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:北京藍(lán)丹醫(yī)藥科技有限公司