一種含有洛伐他汀的口服固體制劑及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有洛伐他汀的口服固體制劑及其制備工藝，該制劑以羥丙基纖維素作為固體分散體的載體，以羥丙甲纖維素酞酸醋作為藥物結(jié)晶析出抑制劑，通過流化床底噴包衣將羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸醋、洛伐他汀及抗氧化劑的混合溶液噴霧到海藻酸鈉表面來制備固體分散體，然后與其它藥學(xué)上可接受的輔料混合，制得口服固體制劑。本發(fā)明制劑具有溶出快的優(yōu)點，同時制備工藝簡單。
【專利說明】一種含有洛伐他訂的口服固體制劑及其制備工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種藥物制劑，尤其涉及一種含有 洛伐他汀的口服固體制劑及其制備工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 洛伐他汀（Lovastatin)是一種輕甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。它可 使HMG-CoA還原酶活性下降。從而有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成，進而反饋調(diào)節(jié)細 胞表面低密度脂蛋白（LDL)的受體活力，使血漿LDL水平下降，同時能減少肝臟的極低密度 脂蛋白（VLDL)的合成和增加 VLDL的分解代謝，降低血清VLDL的濃度，并且能降低三酰甘 油（TG)的水平。它主要用于治療高脂血癥，預(yù)防冠脈病變，降低冠心病死亡、卒中及心肌梗 死等心血管事件的發(fā)生，改善患者預(yù)后其效果明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率低。目前上市的洛伐他 汀有IOmg和20mg等規(guī)格，劑型有片劑、膠囊、顆粒劑等。
[0003] 洛伐他汀為非吸濕性結(jié)晶性粉末，不溶于水，略溶于乙醇、甲醇、乙腈?；?學(xué)名為（S)-2-甲基丁酸-(IS, 3S，7S，8S，8aR)-l，2, 3, 7, 8, 8a-六氫-3, 7-二甲 基-8-{2-[(2R，4R)-4-羥基-6氧代-2-四氫吡喃基]-乙基}-1_萘酯。洛伐他汀的水溶 性極差，僅有2. IX l(T3mg/mL，因此增加藥物溶解度、改善藥物溶出尤為重要。常用的改善 藥物溶出的方法有：固體分散體法、環(huán)糊精包合法、藥物微粉化法、表面活性劑增溶法、微乳 化法、脂質(zhì)體等方法。常用的制備固體分散體方法有：熔融法、溶劑法、熔融-溶劑法等，其 中熔融法一般采用聚乙二醇、泊洛沙姆等作為載體，由于其熔點較低，不易于壓片。溶劑法 常用的干燥方法有：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、減壓干燥、噴霧干燥、凍干等，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、減壓干燥會造成藥 物與載體不同步析出，效果較差；凍干法一般不太適合水、叔丁醇以外的其它溶劑；而使用 有機溶劑噴霧干燥，有較大的危險性，現(xiàn)有國產(chǎn)設(shè)備不太適合。杜光玲等[洛伐他汀固體分 散體的制備和體外溶出度，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008, 39 (8)]報道了采用PVP K30或聚乙二 醇6000為載體材料，通過溶劑法或熔融法制備洛伐他汀固體分散體，結(jié)果以PVP K30為載 體制成的固體分散體溶出速率優(yōu)于PEG6000,洛伐他汀-PVP K30(l : 5)制備固體分散體 IOmin溶出度大于90%。但PVP Κ30易于吸濕，制劑存儲過程中固體分散體會老化，導(dǎo)致溶 出度降低。
[0004] CN101862300A提供了一種洛伐他汀的分散片及其制備方法，本發(fā)明含有洛伐他汀 主成分和崩解劑、填充劑、矯味劑等輔助成分。該技術(shù)僅改善了片劑的崩解性，并未進行藥 物增溶，溶出度較差。CN101658677A公開一種洛伐他汀-磺丁基醚-β -環(huán)糊精包合物制 劑及制備方法，將洛伐他汀乙醇溶液加入環(huán)糊精水溶液中進行包合，通過真空干燥/冷凍 干燥/噴霧干燥制成結(jié)晶塊狀物，再制成各種制劑；該方法可以較好地增加藥物的溶解度， 但制備工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)周期長，成本較高，且制備過程中存在藥物雜質(zhì)增加的問題。CN 103655554Α涉及快速分散的洛伐他汀固體藥物組合物及其制備方法，該發(fā)明的目的在于解 決洛伐他汀穩(wěn)定性問題，并未涉及改善藥物溶出。CN103893149A涉及一種洛伐他汀膠囊及 其制備方法，該發(fā)明通過對洛伐他汀進行預(yù)處理及選用十二烷基硫酸鈉作為增溶劑以提高 藥物溶出度；洛伐他汀預(yù)處理方法為將洛伐他汀溶于乙醇中，得到洛伐他汀乙醇溶液；取 聚維酮K30溶于水中配成聚維酮K30水溶液；將聚維酮K30水溶液置入冰水浴中，在超聲的 條件下將洛伐他汀乙醇溶液勻速滴加入聚維酮K30水溶液中，至溶液體系變渾濁，靜置，過 濾，干燥，粉碎過篩；實質(zhì)上是采用聚維酮K30為載體制備固體分散體，存在固體分散體會 老化，溶出度降低的問題，而且十二烷基硫酸鈉的使用會增加胃腸道的刺激性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明人考慮采用制備固體分散體的方法提高藥物的溶出 度。基于對現(xiàn)有技術(shù)的深入分析及大量試驗研宄的基礎(chǔ)上，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)將藥物與載體的混 合溶液采用流化床底噴包衣到海藻酸鈉上，即可方便固體分散體的制備，又可以促進崩解， 加快溶出。經(jīng)過大量試驗篩選，發(fā)明人確定以羥丙基纖維素為載體材料，將洛伐他汀、羥丙 基纖維素的乙醇溶液噴霧到海藻酸鈉包衣。
[0006] 本發(fā)明需要解決的另一問題在于固體分散體的老化，老化的實質(zhì)在于以無定形狀 態(tài)分布在載體材料中的藥物，在存儲過程中因各種因素的影響發(fā)生析晶。晶型藥物溶解度 一般會遠小于無定形態(tài)，所以固體分散體的老化會導(dǎo)致溶出度明顯下降。大量的試驗研宄 發(fā)現(xiàn)，羥丙甲纖維素酞酸醋的引入可較好的解決老化問題。羥丙甲纖維素酞酸醋常用作腸 溶或緩釋材料，在本發(fā)明中可起到抑制藥物結(jié)晶析出的作用，原因可能與其具有的大量羥 基與洛伐他汀形成氫鍵有關(guān)。
[0007] 基于以上研宄結(jié)果，本發(fā)明最終提供了一種溶出度好、制備工藝簡單的洛伐他汀 口服固體制劑。具體而言，本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0008] 一種含有洛伐他汀的口服固體制劑，其還含有海藻酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖 維素酞酸醋和抗氧化劑。
[0009] 優(yōu)選地，如上所述含有洛伐他汀的口服固體制劑，其中的洛伐他汀與羥丙基纖維 素的重量用量比為1:1-5。
[0010] 優(yōu)選地，如上所述含有洛伐他汀的口服固體制劑，其中的羥丙基纖維素與羥丙甲 纖維素酞酸醋的重量用量比為1:0. 2-0. 4。
[0011] 進一步優(yōu)選地，如上所述含有洛伐他汀的口服固體制劑，其中的抗氧化劑為丁基 羥基茴香醚（BHA)或2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT)。
[0012] 一種上述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，該工藝以羥丙基纖維素作為 固體分散體的載體，以羥丙甲纖維素酞酸醋作為藥物結(jié)晶析出抑制劑，通過流化床底噴包 衣將羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸醋、洛伐他汀及抗氧化劑的混合溶液噴霧到海藻酸 鈉表面制備固體分散體，然后與其它藥學(xué)上可接受的輔料混合，制得口服固體制劑。
[0013] 優(yōu)選地，如上所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其具體包括如下步 驟：
[0014] (1)將羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸醋加入丙酮-甲醇混合液中，攪拌至完全 溶解，加入洛伐他汀、抗氧化劑攪拌至溶解，備用；
[0015] (2)將海藻酸鈉用5號藥典篩篩除細粉，加入流化床中，采用底噴包衣的方法將步 驟（1)制備的藥液噴霧到海藻酸鈉上包衣，得載藥微丸；
[0016] (3)將步驟（2)制備的載藥微丸與其它藥學(xué)上可接受的輔料混合，制備成口服固 體制劑。
[0017] 優(yōu)選地，如上所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其中步驟（1)的丙 酮-甲醇混合液中丙酮與甲醇的體積比為1:0. 8-1. 6。
[0018] 優(yōu)選地，如上所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其中步驟（1)的藥 學(xué)上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。
[0019] 進一步優(yōu)選地，如上所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其中所述的 填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和淀粉中的一種或幾種；所述的崩解劑選自交聯(lián) 聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；所述 的潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或幾種。
[0020] 再進一步優(yōu)選地，如上所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其中所述 的口服固體制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的洛伐他汀口服固體制劑具有如下優(yōu)點和顯著進步 性：（1)溶出迅速，5min內(nèi)累積溶出率達90%以上；（2)克服了固體分散體老化現(xiàn)象，長期 儲存后溶出度不會大幅度降低；（3)制備工藝簡單，易于操作。

【具體實施方式】
[0022] 現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明制劑的制備過程和實施效果，但本發(fā)明的 保護范圍并不局限于以下實施例。
[0023] 實施例1
[0024] 洛伐他汀 IOg 羥丙基纖維素 IOg 羥丙甲纖維素酞酸醋 3g 丁基羥基茴香醚 O.lg 甲醇-丙酮（1:1) 500ml 乳糖 IOOg 淀粉 20g 交聯(lián)聚維酮 5g 硬脂酸鎂 1.5g
[0025] 制備工藝：
[0026] (1)將處方量的羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸醋加入丙酮-甲醇（體積比 1:1)混合液中，攪拌至完全溶解，加入洛伐他汀、丁基羥基茴香醚攪拌至溶解，備用；
[0027] (2)將海藻酸鈉用5號藥典篩篩除細粉，取25g加入流化床中，設(shè)置進風(fēng)溫度 40°C，預(yù)熱，待物料溫度升至35°C左右時開始噴霧包衣，采用底噴包衣的方法將步驟（1)制 備的藥液噴霧到海藻酸鈉上包衣，霧化壓力0. 2-0. 4MPa，供液泵轉(zhuǎn)速4-10rpm，包衣完畢， 繼續(xù)干燥15min左右，得洛伐他汀固體分散體微丸；
[0028] (3)將步驟（2)制備的微丸與乳糖、淀粉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，用直徑 7. 5mm淺弧沖壓片，即得。
[0029] 實施例2
[0030] 洛伐他汀 IOg 羥丙基纖維素 30g 羥丙甲纖維素酞酸醋 9g 丁基羥基茴香醚 O.lg 甲醇-丙酮（1:1) 1500ml 微晶纖維素 150g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15g 二氧化硅 2g 硬脂酸富馬酸鈉 2g
[0031] 制備工藝：
[0032] (1)將處方量的羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸醋加入丙酮-甲醇（體積比 1:1)混合液中，攪拌至完全溶解，加入洛伐他汀、丁基羥基茴香醚攪拌至溶解，備用；
[0033] (2)將海藻酸鈉用5號藥典篩篩除細粉，取30g加入流化床中，設(shè)置進風(fēng)溫度 40°C，預(yù)熱，待物料溫度升至35°C左右時開始噴霧包衣，采用底噴包衣的方法將步驟（1)制 備的藥液噴霧到海藻酸鈉上包衣，霧化壓力0. 2-0. 4MPa，供液泵轉(zhuǎn)速4-10rpm，包衣完畢， 繼續(xù)干燥15min左右，得洛伐他汀固體分散體微丸；
[0034] (3)將步驟（2)制備的微丸與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂 酸富馬酸鈉混合均勻，用直徑9. Omm淺弧沖壓片，即得。
[0035] 實施例3
[0036] 洛伐他汀 IOg 羥丙基纖維素 50g
[0037] 羥丙甲纖維素酞酸醋 20g 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 O.lg 甲醇-丙酉同（1:1) 2500ml 微晶纖維素 IOOg 預(yù)膠化淀粉 IOOg 羧甲基淀粉鈉 20g 滑石粉 3g 硬脂酸鎂 3g
[0038] 制備工藝：
[0039] (1)將處方量的羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸醋加入丙酮-甲醇（體積比 1:1)混合液中，攪拌至完全溶解，加入洛伐他汀、丁基羥基茴香醚攪拌至溶解，備用；
[0040] (2)將海藻酸鈉用5號藥典篩篩除細粉，取50g加入流化床中，設(shè)置進風(fēng)溫度 40°C，預(yù)熱，待物料溫度升至35°C左右時開始噴霧包衣，采用底噴包衣的方法將步驟（1)制 備的藥液噴霧到海藻酸鈉上包衣，霧化壓力0. 2-0. 4MPa，供液泵轉(zhuǎn)速4-10rpm，包衣完畢， 繼續(xù)干燥15min左右，得洛伐他汀固體分散體微丸；
[0041] (3)將步驟⑵制備的微丸與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、滑石粉、硬 脂酸鎂混合均勻，用直徑IOmm淺弧沖壓片，即得。
[0042] 對比例1
[0043] 洛伐他汀 IOg 羥丙基纖維素 30g 丁基羥基茴香醚 O.lg 甲醇-丙酮（1:1) 1500ml 微晶纖維素 150g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15g 二氧化硅 2g 硬脂酸富馬酸鈉 2g
[0044] 制備工藝：
[0045] (1)將處方量的羥丙基纖維素加入丙酮-甲醇（體積比1:1)混合液中，攪拌至完 全溶解，加入洛伐他汀、丁基羥基茴香醚攪拌至溶解，備用；
[0046] (2)將海藻酸鈉用5號藥典篩篩除細粉，取30g加入流化床中，設(shè)置進風(fēng)溫度 40°C，預(yù)熱，待物料溫度升至35°C左右時開始噴霧包衣，采用底噴包衣的方法將步驟（1)制 備的藥液噴霧到海藻酸鈉上包衣，霧化壓力0. 2-0. 4MPa，供液泵轉(zhuǎn)速4-10rpm，包衣完畢， 繼續(xù)干燥15min左右，得洛伐他汀固體分散體微丸；
[0047] (3)將步驟（2)制備的微丸與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂 酸富馬酸鈉混合均勻，用直徑9. Omm淺弧沖壓片，即得。
[0048] 對比例2
[0049] 洛伐他汀 IOg PVP K30 50g 丙酮 500ml 微晶纖維素 150g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15g 二氧化硅 2g 硬脂酸富馬酸鈉 2g
[0050] 制備工藝：
[0051] (1)將處方量的洛伐他汀與PVP K30混合均勻，加入丙酮，于80°C恒溫水槽上加 熱，并不斷攪拌使溶劑揮發(fā)，待溶液變黏稠時，傾倒于預(yù)冷的玻板上，迅速冷卻使之固化，在 冰箱冷凍層放置3h，取出后置硅膠干燥器中，室溫干燥，脆化；48h后取出得固體分散體，粉 碎備用；
[0052] (2)將步驟（1)制備的固體分散體與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化 硅、硬脂酸富馬酸鈉混合均勻，用直徑9. Omm淺弧沖壓片，即得。
[0053] 實施例4洛伐他汀片的溶出度測定
[0054] 色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0. 01 %磷酸-乙腈（40 :60)為 流動相，流速lml/min，柱溫40°C，檢測波長為238nm〇
[0055] 取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版附錄X C第二法），以pH7. 0的磷 酸鹽緩沖液（含〇. 5%十二烷基硫酸鈉）900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，于 5min時，取溶液5ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取洛伐他汀對照品約20mg，精密稱 定，置IOOml量瓶中，加甲醇超聲使溶解，用甲醇稀釋至刻度。精密量取5ml值50ml量瓶中， 加溶出液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液及對照品溶液個10 μ 1 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。經(jīng)計算，各實施例及對比例制 備的洛伐他汀片的溶出度結(jié)果見表3。
[0056] 表1洛伐他汀片加速試驗前后溶出度測定結(jié)果（％ )
[0057]

【權(quán)利要求】
1. 一種含有洛伐他汀的口服固體制劑，其特征在于，其還含有海藻酸鈉、羥丙基纖維 素、羥丙甲纖維素酞酸醋和抗氧化劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述含有洛伐他汀的口服固體制劑，其特征在于，洛伐他汀與羥丙 基纖維素的重量比為1:1-5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述含有洛伐他汀的口服固體制劑，其特征在于，羥丙基纖維素與 羥丙甲纖維素酞酸醋的重量比為1:0. 2-0. 4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述含有洛伐他汀的口服固體制劑，其特征在于，所述抗 氧化劑為丁基羥基茴香醚或2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
5. -種根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其特 征在于，該工藝以羥丙基纖維素作為固體分散體的載體，以羥丙甲纖維素酞酸醋作為藥物 結(jié)晶析出抑制劑，通過流化床底噴包衣將羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸醋、洛伐他汀及 抗氧化劑的混合溶液噴霧到海藻酸鈉表面制備固體分散體，然后與其它藥學(xué)上可接受的輔 料混合，制得口服固體制劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其特征在于，該工 藝具體包括如下步驟： (1) 將羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸醋加入丙酮-甲醇混合液中，攪拌至完全溶 解，加入洛伐他汀、抗氧化劑攪拌至溶解，備用； (2) 將海藻酸鈉用5號藥典篩篩除細粉，加入流化床中，采用底噴包衣的方法將步驟 (1)制備的藥液噴霧到海藻酸鈉上包衣，得載藥微丸； (3) 將步驟（2)制備的載藥微丸與其它藥學(xué)上可接受的輔料混合，制備成口服固體制 劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其特征在于，步驟 (1)的丙酮-甲醇混合液中丙酮與甲醇的體積比為1:0. 8-1. 6。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其特征在于，步驟 (1)的藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其特征在于，所述 的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和淀粉中的一種或幾種；所述的崩解劑選自交 聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；所 述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或幾種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述含有洛伐他汀的口服固體制劑的制備工藝，其特征在于，所述 的口服固體制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
【文檔編號】A61K47/38GK104434857SQ201410819704
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月25日
【發(fā)明者】賈紅瑞 申請人:賈紅瑞