一種前列地爾組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種前列地爾組合物，包含前列地爾，注射用油，磷脂，注射用水，其處方中前列地爾的濃度為6-11μg/ml，優(yōu)選為7-9μg/ml，注射用油的濃度為100mg/ml，磷脂濃度為18mg/ml。本發(fā)明所制備的前列地爾注射液的包封率在95％以上。
【專利說明】一種前列地爾組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明涉及一種前列地爾組合物及其制備方法，具體涉及一種高包封率的前列地爾注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]前列地爾，又稱前列腺素E1 (PGE1)，是一種活性極強的生理活性物質(zhì)，具有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、動脈粥樣脂質(zhì)斑塊形成及免疫復(fù)合物的作用，并能擴張外周和冠脈血管的藥理作用，主要用于治療慢性動脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥等)引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙以及慢性肝炎的輔助治療。
[0003]游離的前列地爾在臨床使用過程中存在較大的刺激性，如引起局部疼痛、腫脹感、嚴重的出現(xiàn)發(fā)紅和沿靜脈走向出現(xiàn)紅線。因此，前列地爾注射液采用了脂微球(LipidMicrosphere)載藥技術(shù)以減少游離前列地爾的刺激性。脂微球是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒體分散體系，其制備方法是將藥物溶于脂肪油中，以精致卵磷脂為乳化劑，經(jīng)高壓均質(zhì)制成0/W型載藥脂肪乳，乳粒平均粒徑200nm，脂微球也稱脂肪乳(Fat/Lipid Emulsion)。
[0004]目前脂微球的形成理論尚未成熟，根據(jù)界面吸附膜學(xué)說，乳化劑在降低兩相界面張力的同時，乳化劑定向排列于液滴周圍，形成吸附膜。
[0005]現(xiàn)有的前列地爾注射液規(guī)格有Iml和2ml，而濃度均為5 μ g/ml，之所以沒有制成高濃度的前列地爾，究其原因可能與載藥量或包封率有關(guān)。根據(jù)前列地爾的分子結(jié)構(gòu)，推測前列地爾與磷脂的親和性大于其在油中的溶解性，前列地爾主要分散在油水界面處。如專利申請200910010165.6公開了一種荷電性的前列腺素El脂微球及其制備方法，其所用輔料為注射用油，乳化劑，助乳化劑，等滲調(diào)節(jié)劑，抗氧劑，和PH調(diào)節(jié)劑，其制備的脂微球脂微球中的藥物主要分布于油水界面中，可將90%左右的藥物包裹于油相和油水界面中。但由于前列地爾與磷脂之間的結(jié)合力仍不夠，仍會有約10%甚至更多的前列地爾分散到水相中，造成一定的安全性隱患。因此，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的啟示，磷脂的用量固定的前提下，如果前列地爾的用量增加，將導(dǎo)致包封率下降，因此，難以提高前列地爾的濃度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)之偏見，在不增加乳化劑的前提下，提供一種高濃度高包封率的前列地爾注射液及其制備方法，通過優(yōu)化制備工藝，使得制備的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性更好。
[0007]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0008]一種前列地爾組合物，包含前列地爾，注射用油，磷脂，注射用水，其處方中前列地爾的濃度為6-11μ g/ml，優(yōu)選為7-9 μ g/ml，注射用油的濃度為100mg/ml，磷脂濃度為18mg/ml。[0009]所述的注射用油選自精制大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合。優(yōu)選為精制大豆油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為1:1。
[0010]所述的磷脂優(yōu)選蛋黃卵磷脂，其中磷脂酰膽堿的含量為96%以上。
[0011]上述組合物還包括油酸，甘油，油酸處方濃度為2.4mg/ml ;甘油處方濃度為22.lmg/ml，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH值為5.0-6.0。[0012]前列地爾注射液的制備方法，包括以下步驟:
[0013](I)水相的制備:將甘油加入水中，攪拌使其溶解，作為水相；
[0014](2)油相的制備:注射用油中加入磷脂，油酸和前列地爾，攪拌使其溶解，作為油相；
[0015](3)初乳的制備:將步驟(2)油相加入步驟(1)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
[0016](4)高壓勻化:將步驟⑶初乳調(diào)pH至5.0~6.0,高壓勻化，得精乳；
[0017](5)灌裝:將步驟⑷精乳經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾除菌，無菌灌封；
[0018](6)濕熱滅菌(F。> 8)
[0019](7)步驟(1)至(5)均在氮氣保護下操作。
[0020]步驟(3)所述的高速剪切分散時間為10~60分鐘，剪切速度為3000~lOOOOrpm，溫度55~70°C ;步驟(4)所述的高壓勻化壓力為600~2000bar，勻化次數(shù)3~6次。步驟(6)所述的滅菌溫度為126±11:，匕值大于等于8。
[0021]本發(fā)明所制備的前列地爾注射液的包封率在95%以上。
具體實施例
[0022]實施例1:
[0023]處方:
[0024]
【權(quán)利要求】
1.一種前列地爾組合物，包含前列地爾，注射用油，磷脂，注射用水，其處方中前列地爾的濃度為6-11 μ g/ml,注射用油的濃度為100mg/ml,磷脂濃度為18mg/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾組合物，其特征在于，處方中前列地爾的濃度為7-9 μ g/mlο
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾組合物，其特征在于，所述的注射用油選自精制大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙?；瘑胃视王ァ⒈茧p酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的前列地爾組合物，特征在于，所述的注射用油為精制大豆油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為1:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾組合物，其特征在于，所述的磷脂為蛋黃卵磷脂，其中磷脂酰膽堿的含量為96%以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾組合物，其特征在于，含有油酸，甘油，pH值為5.0 ~6.0。
7.—種權(quán)利要求1~6任一所述的前列地爾組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)水相的制備:將處方量甘油加入水中，攪拌使其溶解，作為水相； (2)油相的制備:處方量注射用油中加入處方量磷脂，油酸和前列地爾，攪拌使其溶解，作為油相； (3)初乳的制備:將步驟(2)油相加入步驟(1)水相中，高速剪切分散，形成初乳； (4)高壓勻化:將步驟(3)初乳調(diào)pH至5.0~6.0，高壓勻化，得精乳； (5)灌裝:將步驟(4)精乳經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾除菌，無菌灌封； (6)濕熱滅菌； (7)步驟(1)至(5)均在氮氣保護下操作。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的前列地爾組合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的高速剪切分散時間為10~60分鐘，剪切速度為3000~lOOOOrpm，溫度55~70°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的前列地爾組合物的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的高壓勻化壓力為600~2000bar，勻化次數(shù)3~6次。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的前列地爾組合物的制備方法，其特征在于，步驟(6)所述的濕熱滅菌溫度為126 ± I °C，F(xiàn)。值大于等于8。
【文檔編號】A61P1/16GK103536532SQ201310506901
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月25日
【發(fā)明者】林金平, 其他發(fā)明人請求不公開姓名 申請人:北京藍丹醫(yī)藥科技有限公司