氧化南天竹菲堿稀土配合物及其合成方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類氧化南天竹菲堿稀土配合物及其合成方法和應用。所述稀土配合物以氧化南天竹菲堿為配體與稀土金屬鹽在極性溶劑中進行配位反應所得，具體可通過溶液法合成，也可通過溶劑熱法合成。 申請人:通過考察其對多種腫瘤細胞株的生長抑制作用，發(fā)現(xiàn)該類稀土配合物表現(xiàn)出比經典的金屬基抗癌藥物-順鉑更好的體外抗腫瘤活性，同時，某些稀土配合物也表現(xiàn)出比氧化南天竹菲堿配體更優(yōu)越的體外抗腫瘤活性，具有潛在的藥用價值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。上述稀土配合物的結構如式(Ⅰ)所示：
【專利說明】氧化南天竹菲堿稀±配合物及其合成方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及金屬配位化合物領域，具體涉及氧化南天竹菲堿稀±配合物及其合成 方法和應用。

【背景技術】
[0002] 癌癥是危害人類健康最嚴重的疾病之一，隨著社會的發(fā)展W及現(xiàn)代生活方式及生 活環(huán)境的惡化，各種致癌因素如遺傳、環(huán)境污染、被動吸煙、藥物的毒副作用、放射線福射、 病毒等，導致了當今社會中癌癥的發(fā)病幾率逐年上升，最為常見而且危害嚴重的惡性腫瘤 主要有：乳腺癌、宮頸癌、淋己癌、白血病、肺癌、肝癌等類型。長期W來，笛類藥物一直是最 為廣泛使用的配合物類小分子抗癌藥物，然而因其毒副作用較大、易產生耐藥性，導致其臨 床應用受到限制。因此，開發(fā)新型小分子配合物類抗癌藥物W及研究其作用機制成為當今 無機藥物化學研究的熱點，具有重要的現(xiàn)實意義。
[0003] 氧化阿樸菲類生物堿是一類具有較強藥理活性的生物堿，如毛葉含笑堿表現(xiàn)較強 的抑菌活性，氧化克班寧具有己醜膽堿醋酶抑制活性，而氧化荷包牡丹堿、鶴掌揪堿則是具 有顯著抗腫瘤活性的生物堿。一般認為，此類分子的多芳香環(huán)共輛結構和亞甲二氧基基團 (-0-CH2-0-)的存在與其抗腫瘤活性具有顯著關系。氧化南天竹菲堿（Oxonantenine)是一 種典型的氧化阿樸菲生物堿，它廣泛存在于木蘭科、番慕枝科、S粟科、防己科等中藥植物 中。目前對氧化南天竹菲堿的研究主要在兩個方面：一是基于天然產物化學研究從上述的 不同科屬植物中（尤其是藥用植物中）進行分離提純；二是通過有機合成方法研究氧化南 天竹菲堿的全合成或半合成。但從目前的研究進展來看，從天然植物中分離提取的氧化南 天竹菲堿含量一般都較低，不利于對其進行更廣泛和深入的研究；而有機半合成方法雖在 產率上具有一定的優(yōu)勢，但由于受到制取成本的限制，目前對于氧化南天竹菲堿的拓展研 究尚顯不足。
[0004] 稀±元素具有獨特的生物活性，應用前景十分廣泛。其在生物活性方面的應用研 究獨具特色，已被證實具有抗菌消炎、提高免疫力、促生長等活性作用；單一的稀±離子并 不具有顯著的藥理活性，包括抗腫瘤活性。目前，W氧化南天竹菲堿為配體的稀±金屬配合 物在國內外尚未見報道，此類配合物的合成方法和抗腫瘤活性研究，亦屬空白。


【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術問題是提供一類W氧化南天竹菲堿為配體的稀±配合物，W 及它們的合成方法和應用。
[0006] 本發(fā)明W氧化南天竹菲堿為有機活性配體，與多種稀±金屬離子進行合成反應， 得到一系列體外抗腫瘤活性較經典金屬基抗癌藥物-順笛更好的氧化南天竹菲堿稀±配 合物。
[0007] 氧化南天竹菲堿的分子式為C19H13NO5,分子量為335g/mol，化學結構式如下：
[0008]

【權利要求】
1. 以氧化南天竹菲堿為配體的稀土配合物，其結構式如式（I)所示：
其中，M表示某種選自元素周期表中的三價稀土陽離子，L表示稀土陽離子以金屬鹽的 形式參加反應時該稀土金屬鹽的陰離子，具體為硝酸根。
2. 根據權利要求1所述的以氧化南天竹菲堿為配體的稀土配合物，其特征在于：M為 Nd(III)、Gd(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Tm(III)或Lu(III)。
3. 權利要求1所述的以氧化南天竹菲堿為配體的稀土配合物的合成方法，包括以下步 驟： 1) 按化學計量比稱取稀土金屬鹽和氧化南天竹菲堿，溶于極性溶劑中，得到混合溶 液； 2) 所得混合溶液于20?80°C條件下反應； 3) 所得反應液過濾，沉淀物經洗滌、干燥，即得到相應的稀土配合物。
4. 根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的稀土金屬鹽為稀土金屬硝酸 鹽。
5. 根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的極性溶劑為選自水、甲醇、乙 醇和丙酮的一種或它們中任意兩種以上的組合。
6. 權利要求1所述的以氧化南天竹菲堿為配體的稀土配合物的合成方法，包括以下步 驟： 1) 按化學計量比稱取稀土金屬鹽和氧化南天竹菲堿，溶于極性溶劑中，得到混合溶 液； 2) 所得混合溶液置于容器中，經液氮冷凍后抽至真空，熔封，然后于70?IKTC條件下 反應，即得到相應的稀土配合物。
7. 根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述的稀土金屬鹽為稀土金屬硝酸 鹽。
8. 根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述的極性溶劑為選自水、甲醇、乙 醇和丙酮的一種或它們中任意兩種以上的組合。
9. 權利要求1所述的以氧化南天竹菲堿為配體的稀土配合物在制備抗腫瘤藥物中的 應用。
10.以權利要求1所述的以氧化南天竹菲堿為配體的稀土配合物為有效成份制備的抗 腫瘤藥物。
【文檔編號】A61K31/555GK104447821SQ201410768869
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月12日 優(yōu)先權日:2014年12月12日
【發(fā)明者】陳振鋒, 梁宏, 劉延成, 曹東, 張業(yè), 黃克斌 申請人:廣西師范大學