一種不含表面活性劑的鹽酸厄洛替尼藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種不含表面活性劑的鹽酸厄洛替尼藥物組合物，包括鹽酸厄洛替尼150~300重量份，稀釋劑40~250重量份，崩解劑80~190重量份，潤滑劑5~10重量份。本發(fā)明還提供一種所述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明剔除了十二烷基硫酸鈉特殊輔料在組方中的使用，同時(shí)解決了體外溶出在規(guī)定的測定條件下達(dá)到了溶出平臺(tái)，與參比制劑吻合，不影響體內(nèi)生物利用度，提高了產(chǎn)品在臨床使用中的安全性。
【專利說明】一種不含表面活性劑的鹽酸厄洛替尼藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種不含表面活性劑的鹽酸厄洛替尼藥物組合物及其制備方法，屬于 藥物制劑領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride，N-(3-乙塊苯基）-6, 7-雙（2-甲氧乙 氧基）-4_喹啉胺鹽酸鹽，商品名：特羅凱，Tarceva)是美國OSI Pharmaceuticals研制的 癌癥治療藥物，屬于表皮生長因子酪氨酸激酶的選擇性抑制劑（EGFR-TK)，它選擇性地阻斷 人表皮生長因子受體酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長停止和凋 亡，主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療。2005年FDA批準(zhǔn)了鹽酸厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合用于 晚期胰腺癌的治療，成為近10年來首個(gè)被批準(zhǔn)的晚期胰腺癌治療藥物。
[0003] 鹽酸厄洛替尼據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在水中是幾乎不溶；經(jīng)考察，在乙腈、丙酮、乙酸乙酯、 正己烷、無水乙醇、冰醋酸、水、熱水中幾乎不溶。而藥物制劑的體外溶出條件是：〇. lmol/L 鹽酸溶液(含1%十二烷基硫酸鈉）作為溶劑，采用漿法，75轉(zhuǎn)/分鐘；采用UV法測定，波長 352nm。從溶出介質(zhì)看，無一例外的都加了表面活性劑，作為助溶劑。從羅氏公司公開的處 方信息中可知，也添加了表面活性劑十二烷基硫酸鈉。眾所周知，十二烷基磷酸鈉是一種陰 離子表面活性劑；去污劑；乳化劑；皮膚穿透劑；片劑和膠囊劑潤滑劑；潤濕劑。在處方中添 加是有嚴(yán)格規(guī)定和限制的。
[0004] 從CN201310051789. 9A可知，該申請(qǐng)中采用了含HLB值在10至20之間的表面活 性劑作為增溶劑，能有限促進(jìn)藥物的溶出，產(chǎn)品溶出好，但該專利采用了表面活性劑，與羅 氏公司的處方設(shè)計(jì)思路相同。
[0005] CN201310731093. 0采用處方總重量的2?12%二氧化硅，促進(jìn)溶出。該申請(qǐng)采用二 氧化硅的量比較大，不利于臨床的安全。
[0006] CN201210429880. 5采用鹽酸厄洛替尼和分散介質(zhì)聚乙二醇4000?8000作為分散 體，提高了藥物溶解度，加快藥物的溶出速度。該方案容易破壞作為藥用晶型的穩(wěn)定性，影 響產(chǎn)品在貨架期的穩(wěn)定性。
[0007] 從現(xiàn)有技術(shù)分析可知，其最終目的都是想提高鹽酸厄洛替尼在體外的溶出速度， 但都有各自的局限性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)上述缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種不含表面活性劑，但仍然具有良好的 體外溶出度的鹽酸厄洛替尼藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明的上述目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種不含表面活性劑的鹽酸厄洛 替尼藥物組合物，包括如下重量份的組分： 鹽酸厄洛替尼 15(Γ300重量份 稀釋劑 4(Γ250重量份 崩解劑 8(Γ190重量份 潤滑劑 5~10重量份。
[0010] 在本發(fā)明中，所述稀釋劑是指用以稀釋的惰性物質(zhì)，具體而言，選自一水乳糖、甘 露醇或微晶纖維素中的一種或幾種。所述稀釋劑優(yōu)選4(Γ150重量份，更優(yōu)選5(Γ100重量 份。
[0011] 在本發(fā)明中，所述崩解劑是指在藥物組合物中，使片劑迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物 質(zhì)，從而使功能成分迅速溶解吸收，發(fā)揮作用，包括但不限于干淀粉(例如玉米淀粉或土豆 淀粉)、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 微晶纖維素（ΡΗ101)。所述崩解劑優(yōu)選13(Γ190重量份。
[0012] 在本發(fā)明中，所述潤滑劑是指在藥物組合物中，增加顆(或粉）粒的流動(dòng)性，減少 顆(或粉）粒與沖模之間的摩擦力的物質(zhì)，包括但不限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、月桂 醇硫酸鎂等。
[0013] 進(jìn)一步，作為優(yōu)選，本發(fā)明的所述藥物組合物包括： 鹽酸厄洛替尼 15(Γ300重量份 一水乳糖 4(Γ100重量份 甘露醇 5(Γ150重量份 微晶纖維素 6(Γ130重量份 羧甲淀粉鈉 2(Γ60重量份 硬脂酸鎂 5~10重量份。
[0014] 在本發(fā)明的一個(gè)選優(yōu)實(shí)例中，一水乳糖：鹽酸厄洛替尼：甘露醇重量比=0. 5、. 7 : 1 :0· 3?1。
[0015] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例中，所述藥物組合物包括150重量份鹽酸厄洛替尼，100 重量份一水乳糖，50重量份甘露醇，110重量份微晶纖維素，55重量份羧甲基淀粉鈉，5重量 份硬脂酸鎂。
[0016] 在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)例中，所述藥物組合物包括150重量份鹽酸厄洛替尼， 40重量份一水乳糖，80重量份甘露醇，130重量份微晶纖維素，60重量份羧甲基淀粉鈉，10 重量份硬脂酸鎂。
[0017] 在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)例中，所述藥物組合物包括150重量份鹽酸厄洛替尼， 50重量份一水乳糖，100重量份甘露醇，100重量份微晶纖維素，55重量份羧甲基淀粉鈉，10 重量份硬脂酸鎂。
[0018] 在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)例中，所述藥物組合物包括150重量份鹽酸厄洛替尼， 120重量份一水乳糖，60重量份甘露醇，120重量份微晶纖維素，20重量份羧甲基淀粉鈉，5 重量份硬脂酸鎂。
[0019] 在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)例中，所述藥物組合物包括150重量份鹽酸厄洛替尼， 75重量份一水乳糖，150重量份甘露醇，60重量份微晶纖維素，20重量份羧甲基淀粉鈉，5重 量份硬脂酸鎂。
[0020] 本發(fā)明的另一目的是提供一種上述鹽酸厄洛替尼藥物組合物的制備方法，包括如 下步驟： 1)將甘露醇、一水乳糖和鹽酸厄洛替尼混合均勻，進(jìn)行微粉化處理； 2) 取步驟1的混合物，加入微晶纖維素和羧甲淀粉鈉混合； 3) 取步驟2的物料上干法制粒機(jī)； 4) 將步驟3物料整粒； 5) 步驟4物料加入硬脂酸鎂，混合收料； 6) 將步驟5的物料壓片。
[0021] 作為優(yōu)選，在本發(fā)明中，步驟1是將甘露醇、一水乳糖和鹽酸厄洛替尼混合均勻過 60目篩，進(jìn)行微粉化，要求混合物料的粒度分布DlO=O. 1?5 μ m，D50=l?15 μ m，D90 < 30 μ m。
[0022] 步驟2是取符合粒度分布要求的混合物監(jiān)控鹽酸厄洛替尼的含量，折算出在物料 中的比例。取已知固含量的混合物，置混合機(jī)中，加入微晶纖維素 PH101、羧甲淀粉鈉混合 10分鐘。收集物料。
[0023] 步驟3取混合后的物料上干法制粒機(jī)，調(diào)節(jié)擠壓輪轉(zhuǎn)速（3. 6飛.3rpm)、送料螺桿 轉(zhuǎn)速（12?24rpm)、油缸壓力（油缸壓力以LO MPa?3.0 MPa為度)，使其三者有效配合，至 壓制藥塊硬度適中（以能制成硬度適中的顆粒為度，例如藥塊的硬度在l~3kg)，收料。
[0024] 步驟4將物料用安裝有24目鋼絲篩網(wǎng)搖擺整粒機(jī)進(jìn)行整粒。
[0025] 步驟5是將符合要求的顆粒置混合機(jī)中，加人硬脂酸鎂，混合5分鐘，收料。
[0026] 步驟6是將總混合后的物料上機(jī)壓片。
[0027] 在本發(fā)明中，作為優(yōu)選，還可以根據(jù)需要對(duì)素片芯采用一般薄膜包衣工藝進(jìn)行包 衣。
[0028] 在本發(fā)明中，所述藥物組合物的溶出度是通過如下方法測定： 溶出方法為漿法，75轉(zhuǎn)/min，溶劑采用0. lmol/L鹽酸溶液（1%V/V?SDS) 1000ml。
[0029] 在 5min、lOmin、15min、30min、45min、60min 取 IOml 過濾，用溶出介質(zhì)稀釋后進(jìn)行 測定；對(duì)照品溶液濃度為10 μ g/ml。藥物濃度檢測方法為UV法，檢測波長352nm。
[0030] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明剔除了十二烷基硫酸鈉特殊輔料在組方中的使 用，同時(shí)解決了體外溶出在規(guī)定的測定條件下達(dá)到了溶出平臺(tái)，與參比制劑吻合，不影響體 內(nèi)生物利用度，提高了產(chǎn)品在臨床使用中的安全性。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0031] 圖1為特羅凱在溶出介質(zhì)（〇. lmol/L鹽酸溶液)中含不同比例的十二烷基硫酸鈉 的溶出曲線圖。
[0032] 圖2為特羅凱在不含十二烷基磷酸鈉的四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線圖。
[0033] 圖3為實(shí)施例1-5與特羅凱溶出曲線對(duì)比圖。
[0034] 圖4為鹽酸厄洛替尼-一水乳糖-甘露醇混合物粒度分布測定圖。

【具體實(shí)施方式】
[0035] 處方

【權(quán)利要求】
1. 一種不含表面活性劑的鹽酸厄洛替尼藥物組合物，包括如下重量份的組分： 鹽酸厄洛替尼 150-300重量份 稀釋劑 40-250重量份 崩解劑 80-190重量份 潤滑劑 5-10重量份。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述稀釋劑選自一水乳糖、甘露醇或微晶纖 維素中的一種或幾種；所述稀釋劑優(yōu)選40-150重量份，更優(yōu)選50-100重量份。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述崩解劑選自干淀粉(例如玉米淀粉或 土豆淀粉)、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、微晶纖維素（PH101)中的一種或幾種；所述崩解劑優(yōu)選130-190重量份；其中所述潤滑 劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、月桂醇硫酸鎂中任意一種。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包括： 鹽酸厄洛替尼 150-300重量份 一水乳糖 40-100重量份 甘露醇 50-150重量份 微晶纖維素 60-130重量份 羧甲淀粉鈉 20-60重量份 硬脂酸鎂 5-10重量份。
5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物中一水乳糖：鹽酸厄洛 替尼：甘露醇重量比=0. 5-0. 7 :1 :0. 3-1。
6. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物組合物,所述藥物組合物包括150重量份鹽酸厄 洛替尼，100重量份一水乳糖，50重量份甘露醇，110重量份微晶纖維素，55重量份羧甲基淀 粉鈉，5重量份硬脂酸鎂； 或所述藥物組合物包括150重量份鹽酸厄洛替尼，40重量份一水乳糖，80重量份甘露 醇，130重量份微晶纖維素，60重量份羧甲基淀粉鈉，10重量份硬脂酸鎂； 或所述藥物組合物包括150重量份鹽酸厄洛替尼，50重量份一水乳糖，100重量份甘露 醇，100重量份微晶纖維素，55重量份羧甲基淀粉鈉，10重量份硬脂酸鎂； 或所述藥物組合物包括150重量份鹽酸厄洛替尼，120重量份一水乳糖，60重量份甘露 醇，120重量份微晶纖維素，20重量份羧甲基淀粉鈉，5重量份硬脂酸鎂； 或所述藥物組合物包括150重量份鹽酸厄洛替尼，75重量份一水乳糖，150重量份甘露 醇，60重量份微晶纖維素，20重量份羧甲基淀粉鈉，5重量份硬脂酸鎂。
7. -種權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，包括如下步驟： 1) 將甘露醇、一水乳糖和鹽酸厄洛替尼混合均勻，進(jìn)行微粉化處理； 2) 取步驟1的混合物，加入微晶纖維素和羧甲淀粉鈉混合； 3) 取步驟2的物料上干法制粒機(jī)； 4) 將步驟3物料整粒； 5) 步驟4物料加入硬脂酸鎂，混合收料； 6) 將步驟5的物料壓片。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中優(yōu)選步驟1將甘露醇、一水乳糖和鹽酸厄洛替尼混 合均勻過60目篩，進(jìn)行微粉化，要求混合物料的粒度分布D10=0. l-5um，D50=l-15um，D90 < 30 μ m ； 優(yōu)選步驟2取符合粒度分布要求的混合物監(jiān)控鹽酸厄洛替尼的含量，折算出在物料中 的比例；取已知固含量的混合物，置混合機(jī)中，加入微晶纖維素 PH101、羧甲淀粉鈉混合10 分鐘；收集物料； 優(yōu)選步驟3取混合后的物料上干法制粒機(jī)，調(diào)節(jié)擠壓輪轉(zhuǎn)速至3. 6-5. 3rpm、送料螺桿 轉(zhuǎn)速為12-24rpm、油缸壓力L 0 MPa-3. 0 MPa，至壓制藥塊硬度在l-3kg，收料； 優(yōu)選步驟4將物料用安裝有24目鋼絲篩網(wǎng)搖擺整粒機(jī)進(jìn)行整粒； 優(yōu)選步驟5將符合要求的顆粒置混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂，混合5分鐘，收料； 優(yōu)選步驟6是將總混合后的物料上機(jī)壓片。
9. 如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中步驟6后還包括對(duì)素片芯采用一般薄膜包衣的 步驟。
10. 權(quán)利要求1飛所述藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K9/30GK104288114SQ201410580516
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年10月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月27日
【發(fā)明者】蒲洪, 黃漢偉, 徐杰, 陳小寧, 許娟 申請(qǐng)人:成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司