含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，公開了一類具有抗腫瘤活性的含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍生物、其制備方法及在藥物研發(fā)中的用途。本發(fā)明以三組分一鍋法構(gòu)筑嘧啶母核，運用藥物化學拼合原理將具有抗腫瘤的活性片段酰脲結(jié)構(gòu)引入到母核，得到本系列化合物的基本骨架，又經(jīng)氯代及胺化等反應(yīng)制備了一系列含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍生物。本發(fā)明化合物通式如Ⅰ所示。體外抗腫瘤活性評價結(jié)果證明，該類化合物對多種腫瘤細胞EC-109、MCF-7、MGC-803、B16-F10具有明顯的抑制和殺傷作用，可作為進一步開發(fā)的候選或者先導化合物，應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
【專利說明】含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制備方法和用 途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一類新型含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍 生物、它們的制備方法及其作為一類新的抗腫瘤藥物先導化合物的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是危害人類健康的一類重要疾病，世界范圍內(nèi)因癌癥而死亡的人數(shù)呈現(xiàn)逐年 增加的態(tài)勢，攻克惡性腫瘤是現(xiàn)代醫(yī)學的一個難題，也是當今醫(yī)藥工業(yè)的一個重要挑戰(zhàn)，深 入研究高效低毒且與現(xiàn)有抗腫瘤物沒有耐藥性的新型抗腫瘤藥物已成為非常重要且急迫 的課題。
[0003] 嘧啶類化合物是一類具有非常廣泛生物活性的雜環(huán)化合物，例如抗病毒、
[0004] 抗菌、抗炎以及抗腫瘤等。HofT等在2014年報道了一類新型噻吩并嘧啶衍生物 (Fig. 1)，其可以作為一種潛在的抗腫瘤成分（Eur.J. Med. Chem. ,2014, 76, 118-124)。另外， 脲結(jié)構(gòu)單元作為活性基團，廣泛存在于天然和人工合成具有藥理活性的化合物中，并廣泛 應(yīng)用于抗腫瘤藥物的研發(fā)。BAY 43-9006 (Fig. 2)，一種新型RAF激酶和血管內(nèi)皮生長因子 受體（VEGFR)抑制劑，具有廣譜的抗腫瘤活性，例如結(jié)腸癌、乳腺癌和非小細胞肺癌體外移 植模型中都有明顯的抑制作用（Cancer Res. ,2004, 64, 7099-7109)。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍生物，特征在于，具有通式I所述結(jié)構(gòu)：
通式I中X為C或N; 札為不同位置單取代的氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或異丙基中的任意一 種； R2為氫、不同位置單取代的氯、甲基、異丙基任意一種或馬為3, 4, 5-三甲氧基或 3, 4-二氟。
2. 如權(quán)利要求1所述的含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍生物，其特征在于，優(yōu)選：X 為C; 凡為不同位置單取代的氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或異丙基其中之一； R2為氫或3, 4, 5-三甲氧基。
3. 如權(quán)利要求1所述的含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍生物，其特征在于，優(yōu)選：X 為N; 凡為不同位置單取代的氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或硝基其中之一； R2為不同位置單取代的氯、甲基、異丙基或R2為3, 4, 5-三甲氧基、3, 4-二氟其中之一。
4. 如權(quán)利要求1所述的含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍生物，其特征在于，選如下化 合物之一： X=C時，1-1 札=m_CF3,R2 =m,p,m-triOCH3 ; 1-2Rx = 〇-〇CH3,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-3Rx =p-Cl,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-4Rx =m-Cl,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-5 仏=m_N02,R2 =m，p，m_triOCH3 ; 1-6Rx =p-CH3,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-7R! =p_F，R2 =m，p，m_triOCH3 ; 1-8Rx =p-CH(CH3)2,R2 =m,p,m-triOCH3 ； X=N時，1-9 ^ =p-CH3,R2 =H; 1-10Rx =p-CH3?R2 =p-CH(CH3)2 ； 1-11Rx =p-〇CH3?R2 =p-CH(CH3)2 ； 1-12Rx =m-CH3?R2 =p-CH(CH3)2 ； 1-13Rx =m-CF3?R2 =p-CH(CH3)2 ； 1-14Rx =m-CF3?R2 =p-CH3 ； 1-15Rx =m-CF3?R2 =p-Cl； 1-16Ri=m_CF3,R2 =m，p-diF; 1-17R! =m_CF3,R2 =m，p，m_triOCH3 ; 1-18Rx =p-Br,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-19Rx = 〇-Cl,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-20Rx =p-Cl,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-21Rx =m-Cl,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-22Rx =m-N02,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-23 仏=p_CH3,R2 =m，p，m_triOCH3 ; 1-24 仏=p_CF3,R2 =m，p，m_triOCH3 ; 1-25Rx = 〇-〇CH3,R2 =m,p,m-triOCH3 ； 1-26 仏=o-Cl，R2 =m，p-diF; 1-27Rx =p-CH3,R2 =m,p-diF； 1-28Rx =m-Cl,R2 =m,p-diF； 1-29Ri= 〇_OCH3,R2 =m，p-diF; 1-30Ri=p_Cl，R2 =m，p-diF; 1-31 ^ =p-Cl，R2 =p-Cl; 1-32Rx =p-CF3?R2 =p-Cl〇
5. 如權(quán)利要求1-4其中之一所述的含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍生物在制備藥物 中的應(yīng)用，其特征在于，做為活性成分用于制備抗腫瘤藥物。
6. 如權(quán)利要求1所述的含酰脲結(jié)構(gòu)單元的-5-氰基嘧啶衍生物的制備方法，其特征在 于，包括以下步驟： (1) 通式II的制備方法： 溶劑中，將氰基乙酸乙酯在堿性條件下和硫脲、多種取代芳香醛反應(yīng)得到化合物II，所 用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、十二水磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鉀、 碳酸氫鈉、三乙胺中的一種；所用的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、異 丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、蒸餾水中之一或其中任意兩種 或三種的混合物；反應(yīng)在0-90°C之間進行；
所述的多種取代芳香醛為：苯甲醛不同位置異丙基、氯、甲基單取代的苯甲醛，或 3, 4-二氟苯甲醛、3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛； (2) 通式III的制備方法： 將氯乙酰胺分散于溶劑中，室溫攪拌情況下向其中滴加入草酰氯，將整個體系轉(zhuǎn)入油 浴回流反應(yīng)，冷卻至室溫后，向體系中滴加入鄰氨基吡啶或苯胺，攪拌，有固體析出，抽濾， 得到固體，經(jīng)柱層析得到純品化合物III的固體；所用的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、 乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、蒸餾水中之 一或其中任意兩種或三種的混合物；反應(yīng)在0-90°C之間進行；
(3) 通式IV的制備方法： 溶劑中，通式II與通式III反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進程，直至反應(yīng)完成；然后直接 向反應(yīng)體系中滴加三氯氧磷，反應(yīng)完成后，將其倒入冰水中，攪拌，有固體析出，抽濾，得到 固體，經(jīng)柱層析得到純品化合物IV的固體；所用的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、 乙醇、甲醇、異丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、蒸餾水中之一或 其中任意兩種或三種的混合物；反應(yīng)在0-90°C之間進行；
(4) 通式I的制備方法： 溶劑中，通式IV中對應(yīng)的化合物與取代苯胺反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，冷凝，析出固體，抽 濾即得到通式I中對應(yīng)的化合物；所用的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲 醇、異丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、蒸餾水中之一或其中任意 兩種或三種的混合物；反應(yīng)在0-90°C之間進行；
所述的取代苯胺類化合物為氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或異丙基不同位 置單取代的苯胺。
【文檔編號】A61P35/00GK104402831SQ201410573425
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月24日
【發(fā)明者】劉宏民, 馬立英, 龐露蘋, 王博, 張淼, 戶彪, 鄭甲信, 馬玉培 申請人:鄭州大學