一種降血脂的藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種降血脂的藥物組合物，其原料藥及其重量份數(shù)為：檳榔提取物7～10，川芎提取物27～32，牡丹皮提取物72～82。該藥物組合物可顯著降低血清總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度，并顯著提高血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度，從而降低血脂，治療高脂血癥。而且，該藥物組合物所包含的主要成份——檳榔提取物、川芎提取物和牡丹皮提取物對胃腸粘膜的刺激性較小，即使長期服用，也不會對患者產(chǎn)生顯著的副作用效果。
【專利說明】一種降血脂的藥物組合物及其應用

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是一種具有降血脂和減肥功能的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 高脂血癥是一種全身性疾病，是指血清總膽固醇（TC)含量、甘油三脂（TG)含量和 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)過高，而血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)過低的癥狀。高脂 血癥患者血脂代謝異常，血脂含量增加，脂質(zhì)在血管內(nèi)壁發(fā)生沉積而引起血管硬化、狹窄， 血管彈性減弱，血液粘稠度增加和動脈粥樣硬化，導致心腦血管疾病的風險增加。所以，積 極預防和治療高脂血癥是抑制動脈粥樣硬化發(fā)展，降低心腦血管疾病發(fā)生的重要手段。
[0003] 目前，市場上常用的治療高脂血癥的中成藥有血脂康等。血脂康是一種由紅曲中 提煉制成的陽性藥，能抑制脂質(zhì)在肝臟沉積和動脈粥樣硬化斑塊的形成，可保護血管內(nèi)皮 細胞。它的主要功能性成份是洛伐他汀類，可通過降低TC、TG和LDL-C的水平和提高HDL-C 的水平調(diào)節(jié)異常血脂。血脂康的短期服用效果不明顯，需要按照療程服用。然而，長期服用 血脂康會對胃腸粘膜產(chǎn)生損壞，其表現(xiàn)為：胃脹，胃痛和胃部灼燒等。
[0004] 文獻《檳榔堿抗動脈粥樣硬化分子機制的研究》中揭示，檳榔提取物一檳榔堿可 促進一氧化氮（N0)的釋放，提高內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS)和信使核糖核酸（mRNA)的表 達，降低血漿IL8水平，抑制粘附分子ICAM1及趨勢因子IL8的受體CXCR2和MCPlmRNA的 過度表達，從而發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化的作用。
[0005] 文獻《川芎嗪后處理對大鼠心肌缺血再灌注損失的保護作用》中揭示，川芎提取 物一川芎嗪可使血清中超氧化物歧化酶（S0D)、一氧化氮（N0)和一氧化氮合成酶（N0S) 的含量增加，過氧化物脂質(zhì)丙二醛（MDA)和肌酸激酶（CK)的生成減少，使心肌細胞腫脹減 輕，從而降低心律失常發(fā)生率。
[0006] 文獻《丹皮酚對高脂血癥大鼠動脈內(nèi)皮細胞的保護作用》中揭示，牡丹皮提取 物--丹皮酚（Pae)可升高血清中的一氧化氮（N0)和血漿中的前列環(huán)素（PGI2)，并減低血 漿中的內(nèi)皮素（ET)，保護動脈內(nèi)皮細胞，從而減輕動脈粥樣硬化。
[0007] 然而，未見文獻記載上述提取物的組合對于高脂血癥的協(xié)同作用，且上述提取物 也并非經(jīng)由簡單組合即可實現(xiàn)協(xié)同降血脂作用。發(fā)明人經(jīng)大量實驗發(fā)現(xiàn)，上述提取物的特 殊組合可以發(fā)揮顯著的協(xié)同降血脂作用，用藥結(jié)果優(yōu)于上述提取物的單獨使用。而且，對于 降血脂作用的發(fā)揮，該組合具有一定的劑量依賴性，并非劑量越高，降血脂效果越顯著，過 高劑量的使用甚至有升高血脂的風險。其原因正如文獻《阿魏酸和川芎揮發(fā)油對大鼠試驗 性高血脂癥的不同影響》所記載的，川芎提取物中所含的川芎揮發(fā)油會提升血清中的TC水 平和LDL-C水平，并增加心肌TGF- β ImRNA的表達，從而具有升高血脂的作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的之一在于：提供一種降血脂的藥物組合物，且其副作用小。
[0009] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：其原料藥及其重量份數(shù)為：檳榔提取物7?10,川芎 提取物27?32,牡丹皮提取物72?82。優(yōu)選地，其原料藥及其重量份數(shù)為：檳榔提取物 8?9,川芎提取物28?30,牡丹皮提取物75?80。
[0010] 檳榔提取物由檳榔經(jīng)水或醇提取、干燥粉碎后獲得，其主要成份是檳榔堿，其能夠 極顯著降低實驗動物的TC、TG、LDL-C濃度以及動脈硬化指數(shù)，并顯著提高HDL-C濃度。川 芎提取物由川芎經(jīng)水或醇提取、干燥粉碎后獲得，其主要成份是川芎嗪，其能顯著降低實驗 動物腦組織含水量及腦勻漿過氧化物脂質(zhì)含量，增加腦組織超氧化物歧化酶的活性，有效 防止腦缺血再灌注損失。牡丹皮提取物由牡丹皮經(jīng)水或醇提取、干燥粉碎后獲得，其主要成 份是丹皮酚及其酚酸，其能顯著降低實驗動物的TC和LDL-C濃度，并顯著降低主動脈斑塊 面積、內(nèi)膜/中膜厚度比及內(nèi)膜泡沫細胞數(shù)。
[0011] 研究發(fā)現(xiàn)，羧基酯脂肪酶（pCEase)與高脂血癥的形成過程有關(guān)。pCEase在胰臟中 合成，在小腸內(nèi)腔水解為膽固醇酯、甘油三酯等物質(zhì)。實驗觀察飼喂高脂飼料的大鼠，可發(fā) 現(xiàn)pCEase的表達明顯上調(diào)。研究人員認為：本發(fā)明的藥物組合物能夠調(diào)節(jié)實驗動物的血脂 水平，與其能夠抑制pCEase的活性密切相關(guān)。
[0012] 優(yōu)選地，藥物組合物還包括藥學上可接受的載體輔料，制備成醫(yī)用劑型。該載體輔 料如可壓性淀粉、微晶纖維素等賦形劑，羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等崩解劑，乙 醇、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素等粘合劑，硬脂酸鎂等潤滑劑等。
[0013] 優(yōu)選地，醫(yī)用劑型為片劑。
[0014] 本發(fā)明的發(fā)明目的之二在于：提供本發(fā)明的藥物組合物在制備減肥藥物中的應 用。
[0015] 本發(fā)明提供的藥物組合物可顯著降低TC、TG、LDL-C濃度，并顯著提高HDL-C濃度， 從而降低血脂，治療高脂血癥。而且，本發(fā)明提供的藥物組合物所包含的主要成份--檳榔 提取物、川芎提取物和牡丹皮提取物對胃腸粘膜的刺激性較小，即使長期服用，也不會對患 者產(chǎn)生顯著的副作用效果。

【具體實施方式】
[0016] 以下結(jié)合具體實施例和試驗例，對本發(fā)明作進一步闡述。以下實施例和試驗例用 于說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。
[0017] 實驗例：藥物組合物的制備 [0018] 實施例1
[0019] 將各提取物、淀粉、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂過80目篩，稱量備用；稱量檳榔提取 物7g，川芎提取物28g，牡丹皮提取物80g，淀粉216. 5g和羧甲基淀粉鈉15g，混合均勻；在 混合粉中加入75%的乙醇50ml，攪拌制成軟材，過18目篩制粒，在60°C下干粒20min ;干粒 通過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂3. 5g，進行壓片，片重0. 35g，控制片重差異在5 %以內(nèi)；既 得本發(fā)明的藥物組合物片劑（1000粒制劑）。
[0020] 實施例2
[0021] 將各提取物、淀粉、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂過80目篩，稱量備用；稱量檳榔提 取物8g，川芎提取物27g，牡丹皮提取物82g，淀粉215. 5g和羥丙基甲基纖維素14g，混合 均勻；在混合粉中加入75 %的乙醇50ml，攪拌制成軟材，過18目篩制粒，在60°C下干粒 20min ;干粒通過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂3. 5g，進行壓片，片重0. 35g，控制片重差異在 5%以內(nèi)；既得本發(fā)明的藥物組合物片劑（1000粒制劑）。
[0022] 實施例3
[0023] 將各提取物、淀粉、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂過80目篩，稱量備用；稱量檳榔提取 物9g，川芎提取物30g，牡丹皮提取物78g，微晶纖維素212. 5g和羥丙基甲基纖維素17g，混 合均勻；在混合粉中加入75%的乙醇50ml，攪拌制成軟材，過18目篩制粒，在60°C下干粒 20min ;干粒通過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂3. 5g，進行壓片，片重0. 35g，控制片重差異在 5%以內(nèi)；既得本發(fā)明的藥物組合物片劑（1000粒制劑）。
[0024] 實施例4
[0025] 將各提取物、淀粉、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂過80目篩，稱量備用；稱量檳榔提取 物9g，川芎提取物29g，牡丹皮提取物77g，淀粉217. 5g和羧甲基淀粉鈉14g，混合均勻；在 混合粉中加入75%的乙醇50ml，攪拌制成軟材，過18目篩制粒，在60°C下干粒20min ;干粒 通過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂3. 5g，進行壓片，片重0.35g，控制片重差異在5%以內(nèi)；既 得本發(fā)明的藥物組合物片劑（1000粒制劑）。
[0026] 實施例5
[0027] 將各提取物、淀粉、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂過80目篩，稱量備用；稱量檳榔提 取物l〇g，川芎提取物31g，牡丹皮提取物75g，微晶纖維素213. 5g和羧甲基淀粉鈉17g，混 合均勻；在混合粉中加入75%的乙醇50ml，攪拌制成軟材，過18目篩制粒，在60°C下干粒 20min ;干粒通過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂3. 5g，進行壓片，片重0. 35g，控制片重差異在 5%以內(nèi)；既得本發(fā)明的藥物組合物片劑（1000粒制劑）。
[0028] 實施例6
[0029] 將各提取物、淀粉、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂過80目篩，稱量備用；稱量檳榔提取 物l〇g，川芎提取物32g，牡丹皮提取物72g，淀粉217. 5g和羧甲基淀粉鈉15g，混合均勻；在 混合粉中加入75%的乙醇50ml，攪拌制成軟材，過18目篩制粒，在60°C下干粒20min ;干粒 通過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂3. 5g，進行壓片，片重0.35g，控制片重差異在5%以內(nèi)；既 得本發(fā)明的藥物組合物片劑（1000粒制劑）。
[0030] 本發(fā)明的藥物組合物的劑型不限于上述實施例中列舉的劑型，還可用常規(guī)方法制 備成其他常見劑型，如膠囊劑、顆粒劑、散劑等。本發(fā)明的中藥組分提取物，可以從市場直接 購買，其制備方法為藥學領域常用的水或醇提取方法，此處不再贅述。
[0031] 試驗例1 :拆方和組方試驗
[0032] 1.材料與方法
[0033] 1. 1藥物與試劑
[0034] 檳榔提取物、川芎提取物和牡丹皮提取物均購自西安天本生物工程。辛伐他汀購 自北京萬生藥業(yè)有限責任公司。TC試劑盒、TG試劑盒、HDL-C試劑盒和LDL-C試劑盒均購 自南京建成生物工程研究所。
[0035] 1. 2主要儀器
[0036] 稱量天平和臺式高速離心機購自上海醫(yī)用分析儀器廠，恒溫水浴鍋購自上海愛郎 儀器有限公司。
[0037] 1. 3實驗動物
[0038] 選用由軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心提供的SPF級雄性SD大鼠72只，個體質(zhì)量 為（200±20)g。該批實驗動物的許可證號為：SCXK-(軍）2007-004。
[0039] 1. 4動物模型
[0040] 將實驗動物按質(zhì)量隨機分為2組。第一組包括8只大鼠，飼以普通飼料，作為正常 組。第二組包括64只大鼠，飼以高脂飼料，作為高脂組。將正常組和高脂組飼喂2周后，不 禁食眼眶取血。分別將血液以3000r/min離心處理lOmin，獲得血清。測定血清中TC、TG、 LDL-C和HDL-C的含量。
[0041] 1.5實驗方法
[0042] 1. 51動物分組與給藥
[0043] 將高脂組的大鼠按TC水平隨機平均分為8組，每組8只大鼠，分別命名為：模型 組、辛伐他汀組、檳榔組、川芎組、牡丹皮組以及三種提取物組合的高、中、低劑量組，分組 后，模型組與其他各組相比，均無顯著性差異。上述8組均飼以高脂飼料。給藥方式具體為： 正常組和模型組每天灌胃給予等量生理鹽水；辛伐他汀組每天灌胃給予辛伐他汀lmg/kg ; 檳榔組每天灌胃給予檳榔提取物3. 2mg/kg ;川芎組每天灌胃給予川芎提取物10. 24mg/kg ; 牡丹皮組每天灌胃給予牡丹皮提取物27. 52mg/kg ;組合物（原料重量份數(shù)為，檳榔提取物： 川彎提取物：牡丹皮提取物=9:29:77,下同）高劑量組每天灌胃給藥40. 96mg/kg ;組合物 中劑量組每天灌胃給藥20. 48mg/kg ;組合物低劑量組每天灌胃給藥10. 24mg/kg。連續(xù)給藥 4周。
[0044] 1. 52 測定
[0045] 分別在第2、3、4周的周末對實驗大鼠稱量體重，并且進行不禁食眼眶取血。將血 液分別以3000r/min離心處理lOmin，獲得血清。測定血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C的含 量。
[0046] 1. 6結(jié)果處理
[0047] 實驗結(jié)果用均數(shù)土標準差（X土s)表示，組間差異比較采用SPSS10. 0軟件進行方 差分析和t檢驗。
[0048] 2.實驗結(jié)果對比
[0049] 2. 1連續(xù)灌胃給藥2周后，各受試物對大鼠血脂水平的影響如表1所示，其中 X土s，η = 8 ;Control代表正常組，Model代表模型組，Simvastatin代表辛伐他汀組，ANE 代表檳榔組，LCE代表川芎組，MCE代表牡丹皮組，CHD代表組合物高劑量組，CMD代表組合物 中劑量組，CLD代表組合物低劑量組；AI指血清載脂蛋白；與正常組比較，*表示P < 0. 05， **表示P < 0. 01 ;與模型組比較，#表示P < 0. 05, ##表示P < 0. 01。
[0050] 表1 2周后各組大鼠的血脂情況
[0051]

【權(quán)利要求】
1. 一種降血脂的藥物組合物，其特征在于：其原料藥及其重量份數(shù)為：檳榔提取物7? 10,川芎提取物27?32,牡丹皮提取物72?82 ; 所述檳榔提取物是由檳榔經(jīng)水或醇提取、干燥粉碎后獲得，其有效成份為檳榔堿； 所述川芎提取物是由川芎經(jīng)水或醇提取、干燥粉碎后獲得，其有效成份為川芎嗪； 所述牡丹皮提取物是由牡丹皮經(jīng)水或醇提取、干燥粉碎后獲得，其有效成份為丹皮酚 及其酚酸。
2. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于：其原料藥及其重量份數(shù)為：檳榔提取物 8?9,川芎提取物28?30,牡丹皮提取物75?80。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：還包括藥學上可接受的載體輔料，制 備成醫(yī)用劑型。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：所述醫(yī)用劑型為片劑。
5. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備降血脂藥物中的應用。
6. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備減肥藥物中的應用。
【文檔編號】A61P3/04GK104138488SQ201410333834
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2014年7月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月14日
【發(fā)明者】汪海, 石永平, 王懷新, 常明芳, 孫士真 申請人:北京賽德維康醫(yī)藥研究院