漢防己堿衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物制備中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有抗腫瘤活性的漢防己堿衍生物及其制備方法，該化合物的結(jié)構(gòu)通式為：制備方法為以雙芐基異喹啉類化合物為原料，溶于一定溶劑中，加入堿試劑和反應(yīng)物Y，混合，在-20℃～300℃溫度條件下，反應(yīng)0.1h～72h，向反應(yīng)后的溶液中加入酸進(jìn)行中和，然后再經(jīng)過分離純化制得目的產(chǎn)物。本發(fā)明制備得到的漢防己堿衍生物對人肝癌細(xì)胞株HepG2和人胰腺癌細(xì)胞SW1990增殖有較好的抑制作用，可用于抗腫瘤藥物的制備。
【專利說明】漢防己堿衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物制備中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新型抗腫瘤活性漢防己堿衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物制備中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]漢防己堿(Tetrandrine)，又稱粉防己堿或漢防己甲素，屬雙芐基異喹啉類化合物，臨床上主要用于風(fēng)濕痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛，亦用于矽肺病。漢肌松(碘化二甲基粉防己堿，是漢防己堿的季銨鹽)是一種橫紋肌松弛藥，臨床上可用于外科手術(shù)中使橫紋肌松弛。實(shí)驗(yàn)研究證明，漢防己堿在抗肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、肝癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其機(jī)制與逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、放療增敏、抑制腫瘤血管形成有關(guān)。徐萌等通過體外實(shí)驗(yàn)證明(漢防己甲素逆轉(zhuǎn)肺癌化療耐藥和凋亡抗性的實(shí)驗(yàn)研究[J].新中醫(yī)，2006，38 (6):90)，漢防己堿作用于耐藥肺癌細(xì)胞后，耐藥指數(shù)(RF)由用阿霉素時(shí)的5.43降至1.89，說明漢防己堿可以逆轉(zhuǎn)61^(:-82/^01?耐藥肺癌細(xì)胞對阿霉素的耐藥。研究發(fā)現(xiàn)漢防己堿可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與漢防己堿相關(guān)的專利:如漢防己堿在制備防治肝臟損傷的藥物中的用途(CN101199529A)，漢防己堿和漢防己堿化合物合成和應(yīng)用(CN1720232)，含有粉防己堿的眼用制劑及其在制備治療眼科疾病的含有粉防己堿的眼用制 劑中的應(yīng)用(CN1785192)，粉防己堿在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用(CN102274227A)，粉防己堿在制備抑制肝星狀細(xì)胞遷移的藥物中的應(yīng)用(201110274644.6)，漢防己堿和漢防己堿化合物合成和應(yīng)用(CN1504469)，粉防己堿有機(jī)酸鹽及制備方法和應(yīng)用(CN101423519)，含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及其應(yīng)用(200910129319.3)，5-取代粉防己堿類化合物及其在制備抗癌藥增敏劑中的用途(CN102875560A)，一種漢防己甲素的沒食子酸鹽、其藥物組合物、其制備方法及其用途(CN102898433A)，雙芐基異喹啉類生物堿及其制備方法和藥物組合物(CN1293196)，雙芐基異喹啉-(7-0-11’)-單醚鍵生物堿衍生物及類似物在治療纖維化有關(guān)疾病中的用途(03136949.9)，雙芐基異喹啉化合物及制備方法和應(yīng)用(200810061688.9)，雙芐基異喹啉類生物堿的新用途(200810223901.1),雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途(200910272626.7)，雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途(201010542104.7)，雙芐基異喹啉類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備改善睡眠的藥品或保健品中的應(yīng)用(201110066105.3)，通式I所述的雙芐基異喹啉生物堿衍生物或類似物的新用途(201210061676.2)。在這些文獻(xiàn)報(bào)道中雖然有相關(guān)抗肝癌活性，但其有效劑量通常在8ug/mL以上，對正常細(xì)胞的毒性較大；未見抗胰腺癌活性的報(bào)道。
[0003]肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，成年人發(fā)病率高，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，病死率高，俗稱“癌中之王”。我國大陸每年約11萬人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%。目前我國肝癌的治療有很大進(jìn)，使肝癌由過去的“不治之癥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤安糠挚芍巍保?年生存率也由2.6%提高到20.6%。目前主要的治療方法為(I)外科手術(shù)治療，(2)化療或和放射治療，[3]肝移植等。其中，分子藥物靶向治療是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異，采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn)，特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。藥物進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不波及其周圍的正常組織細(xì)胞。這類藥物有索拉非尼(sorafenib,商品名:nexavar,多吉美)，P1-88 (澳大利亞Progen公司開發(fā)，通過半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，屬于硫酸肝素類似物)，酪絲亮肽(tyroserleutide,深圳市康哲藥業(yè)有限公司從豬脾臟水解液中分離純化得到的活性超短肽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為L-酪氨酰-L-絲氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其純度在98%以上)等。盡管如此，目前我國臨床上應(yīng)用于肝癌治療的藥物大多數(shù)療效都難盡人意，因此，研究開發(fā)新療效更好的抗肝腫瘤藥物是非常有必要的。
[0004]胰腺癌是常見的胰腺腫瘤，是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，5年生存率〈1%。胰腺癌早期的確診率不高，手術(shù)死亡率較高，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。目前主要的治療藥物有氟尿嘧啶、多柔比星、異環(huán)磷酰胺、司莫司汀、紫杉醇、吉西他濱、順鉬等，但臨床上的治愈率很低，因此，研究開發(fā)療效更好的抗胰腺癌藥物是非常有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種具有抗腫瘤活性的漢防己堿衍生物及其制備方法。
[0006]本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供所述漢防己堿衍生物在制備抗腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
[0008]一種具有抗腫瘤活性的漢防己堿衍生物，其結(jié)構(gòu)通式(I )為:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種漢防己堿衍生物，其特征在于，為結(jié)構(gòu)通式(I)所示的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的漢防己堿衍生物，其特征在于，所述的飽和烷基為:-CH3，-C2H5，-C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C10H21, -C12H25, -C14H29 或 _C16H33。
3.如權(quán)利要求1所述的漢防己堿衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式(I)*，XS-H，-OH，-1，-Br, -Cl，-NH2，-OCH3, -OC2H5, -OC4H9, -OCH2Cl，-OCH2Br, -OC2H4Cl，-OC2H4Br, -OCOCH3或-OCOC2H5 ；R 為-H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C6H13, -C8H17, -C10H21, -C12H25, -C14H29, -C16H33 或-C16H31。
4.如權(quán)利要求1所述的漢防己堿衍生物，其特征在于，為以下化合物中的一種:
5.權(quán)利要求1所述的一種漢防己堿衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將結(jié)構(gòu)通式(II)的化合物溶于溶劑中，加入堿試劑和反應(yīng)物Y，混合，在-20°C~300°C溫度條件下，反應(yīng)0.1h~72h ； (2)將反應(yīng)后的溶液加酸中和，再經(jīng)過分離純化制得目的產(chǎn)物； 其中，結(jié)構(gòu)通式(II)為:
6.如權(quán)利要求5所述的一種漢防己堿衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所用的混合方式為攪拌或機(jī)械振蕩或超聲波振蕩。
7.如權(quán)利要求5所述的一種漢防己堿衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，中和所用的酸是硫酸或氫溴酸或鹽酸或硝酸或磷酸或碳酸或草酸或檸檬酸或甲酸或苯甲酸或乙酸或丙酸。
8.如權(quán)利要求5所述的一種漢防己堿衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所用分離與純化是過濾或樹脂處理或水洗或蒸餾或萃取或活性炭處理或分子篩處理或?qū)游觥?br> 9.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的漢防己堿衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述 的應(yīng)用，其特征在于，所述漢防己堿衍生物在制備抗胰腺癌的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103923092SQ201410117319
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月26日
【發(fā)明者】劉玉法, 張萌, 李得超, 鈐小平, 杜華 申請人:山東師范大學(xué)