治療小兒抽動(dòng)癥的中藥口服液的制備方法
【專(zhuān)利摘要】治療小兒抽動(dòng)癥的中藥口服液的制備方法：白芍、僵蠶、天麻、鉤藤、郁金、地龍和全蝎乙醇回流提取，過(guò)濾，回收乙醇，濃縮，加入蒸餾水，靜置冷藏；生地和上述藥渣合并，加水煎煮，過(guò)濾，濃縮，加入乙醇，靜置后取上清液過(guò)濾，得水提醇沉液；水提醇沉液與醇提水沉液合并，回收乙醇，加熱濃縮，靜置，過(guò)濾，得濾液；濾液取約1/3體積加入甜菊素，攪拌，將剩余2/3濾液合并，混合，加入尼泊金乙酯，加水，調(diào)節(jié)pH值，靜置；離心，取上清液，加水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，分裝，滅菌。本發(fā)明通過(guò)在原工藝基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，改善了制劑外觀性狀，解決了原工藝中澄清度差，穩(wěn)定性差的問(wèn)題，保證了兒童用藥的安全有效。
【專(zhuān)利說(shuō)明】治療小兒抽動(dòng)癥的中藥口服液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療小兒抽動(dòng)癥的中藥口服液的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥是一種兒童期起病的，通常伴有運(yùn)動(dòng)和行為異常的慢性神經(jīng)精神障礙性疾病。其臨床表現(xiàn)主要為小兒突然、快速、反復(fù)、非節(jié)律性、不自主和刻板的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)以及伴隨的某些心理及行為障礙，患兒多數(shù)有一組或多組肌肉無(wú)意識(shí)的反復(fù)抽動(dòng)及各種發(fā)聲障礙(如怪叫、重復(fù)語(yǔ)言或模仿語(yǔ)言等)，并且有慢性病程，來(lái)漸去緩，易于波動(dòng)和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。本病若未得到早期、及時(shí)和合理、有效的治療，則可使部分患兒的心智發(fā)育、認(rèn)知能力和社會(huì)適應(yīng)能力的發(fā)展受到不同程度的影響。 [0003]抽動(dòng)癥臨床表現(xiàn)為交替出現(xiàn)不自主的眨眼，聳鼻，呶嘴，清嗓音，搖頭，點(diǎn)頭，聳肩，甩胳膊，鼓肚子，踢腿甚至軀干的抽動(dòng)，有的伴有話多或穢語(yǔ)等癥狀。目前發(fā)病機(jī)制不清楚，研究顯示發(fā)病可能與中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡有關(guān)，治療藥物主要有多巴胺受體拮抗劑(如氟哌啶醇、哌迷清、泰必利)等，但均有一定的副作用。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了一種治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的組合物，采用生地12g，白芍9g，郁金9g,僵蠶9g,地龍9g,全蝎3g,天麻9g,鉤藤6g配伍制成口服液。該口服藥物可顯著減少小鼠自主活動(dòng)、協(xié)同戊巴比妥鈉延長(zhǎng)小鼠的睡眠時(shí)間，具有鎮(zhèn)靜作用；能延長(zhǎng)戊四唑致小鼠的驚厥潛伏期及死亡時(shí)間，縮短谷氨酸鈉致小鼠的快速奔跑伴抽搐的持續(xù)時(shí)間，提高電刺激致小鼠的驚厥閾值，具有抗驚厥作用；促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶；增強(qiáng)非特異性免疫功能、細(xì)胞免疫和體液免疫功能。(孔群.靜安口服液治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的藥效學(xué)及其治療作用機(jī)理的研究，南京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文，2006)
[0005]現(xiàn)有技術(shù)文件中公開(kāi)了一種治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的多動(dòng)寧口服液，該組合物由生地、白芍、天麻、鉤藤、郁金和地龍組成，并公開(kāi)了該藥物的制備方法，如下:除生地外，其余白芍等五味，每次加6倍量50%乙醇回流提取三次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，濃縮至無(wú)醇味。上述藥渣與生地合并，每次加10倍量的水煎煮二次，每次I小時(shí)，合并水煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.05~1.08 (60°C)，冷卻，加乙醇至含醇量達(dá)50%，攪勻，放置48小時(shí)，濾過(guò)。濾液回收乙醇，與上述醇提濃縮液合并濃縮至相對(duì)密度
1.25~1.30 (60°C)，加水調(diào)整至950ml，調(diào)節(jié)pH值至6.0~7.0，加入苯甲酸鈉3g、單糖漿適量，靜置24小時(shí)。離心，取上清液，加水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，灌裝，即得。以芍藥苷作為含量測(cè)定指標(biāo)成分，用于質(zhì)量控制，并建立相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定口服液中每Iml含白芍以芍藥苷計(jì)，不得少于1.5mg。(陳昕.多動(dòng)寧口服液的藥學(xué)研究，南京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文，2006)
[0006]質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥口服液研究中必須建立的重要環(huán)節(jié)，用于控制藥物的質(zhì)量，確保藥物的有效安全。新藥審批中要求項(xiàng)目則有:性狀、鑒別、澄清度、PH值、含量測(cè)定、衛(wèi)生學(xué)檢查等項(xiàng)，并要求在正常室溫下考核，其中澄清度項(xiàng)目檢查與中藥口服液質(zhì)量、療效是密切相關(guān)的，其直接反映了口服液的外觀質(zhì)量，反映了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。中藥口服液即單劑量包裝的合劑，《中華人民共和國(guó)藥典》2010版規(guī)定:除另有規(guī)定外，合劑應(yīng)澄清；在貯存期間不得出現(xiàn)發(fā)霉、酸敗、變色、異物、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象，允許有少量搖之易散的沉淀。中藥口服液大多由幾味到十幾味藥材組方制備而成，藥量大，成分復(fù)雜，且服用量按原藥材計(jì)算，有的高達(dá)顆粒劑藥量的2-4倍，因此成分多而復(fù)雜使得口服液的穩(wěn)定性尤其是澄清度難以控制。
[0007]口服液在生產(chǎn)過(guò)程易出現(xiàn)雜質(zhì)較多的情況且放置后易產(chǎn)生沉淀，會(huì)影響中藥口服液的澄清度。澄清度是口服液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中常見(jiàn)的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，澄清度差，無(wú)法保證藥物的有效性和安全性。口服液澄清度受以下因素影響:(1) 口服液中雜質(zhì)、金屬離子、有效成分較不穩(wěn)定；(2)制備工藝的影響；(3)藥材中細(xì)小顆?；螂s志凈化不夠；(4)貯存中雜質(zhì)顆?；蚰承┏煞质軣釙r(shí)溶解性強(qiáng)，冷卻后逐漸析出；(5)溶劑種類(lèi)、溫度、氧化、pH值影響。因此合適的工藝技術(shù)，才能保證口服液有效成分和澄清度質(zhì)量的保證?，F(xiàn)有技術(shù)中提高澄清度的方法有水提醇沉法、離心法、PH法、大孔樹(shù)脂吸附法、超濾法等。醇沉除去雜質(zhì)的工藝，無(wú)論從生產(chǎn)角度，還是從對(duì)藥物療效、產(chǎn)品穩(wěn)定性及除雜質(zhì)效果來(lái)看，都需要進(jìn)一步研究。不管采用何種方法，改善澄清度應(yīng)以不影響成品療效為前提，應(yīng)確保療效的前提下進(jìn)行改善。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)研究中發(fā)現(xiàn)芍藥苷既溶于水又溶于乙醇，水提或醇提文獻(xiàn)均有報(bào)道，且在提取過(guò)程中其保留率都較高。芍藥中芍藥苷的結(jié)構(gòu)，不但含有糖苷鍵，而且含苯甲酸酯鍵，兩者均有可能在溶媒的作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；芍藥苷結(jié)構(gòu)中又存在半縮酮基團(tuán)，在提取和分離過(guò)程中有可能與醇類(lèi)溶劑發(fā)生縮酮反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)溶媒水及不同體積分?jǐn)?shù)乙醇對(duì)芍藥苷的含量變化影響小，而加熱溫度與受熱時(shí)間是芍藥苷在生產(chǎn)工藝過(guò)程中含量下降的主要因素。芍藥苷在生產(chǎn)過(guò)程中不穩(wěn)定易破壞，多是因?yàn)闈饪s時(shí)溫度過(guò)高和時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，干燥方法選擇不當(dāng)而造成的。因此生產(chǎn)過(guò)程中控制溫度是關(guān)鍵。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種治療小兒抽動(dòng)癥中藥口服液的制備方法，解決原制劑工藝中存在的口服液澄清度差，不穩(wěn)定及安全性問(wèn)題，優(yōu)化工藝中各參數(shù)，盡可能提高制劑的質(zhì)量，便于質(zhì)量控制，并提高該口服液的口感，提高兒童順應(yīng)性。
[0010]本發(fā)明的目的是通過(guò)以下方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的:
[0011]一種治療小兒抽動(dòng)癥的中藥口服液的制備方法，選用以下重量份的中藥原料藥:生地200g、白芍150g、僵蠶150g、天麻150g、鉤藤100g、郁金150g、地龍150g、全蝎50g,其特征在于，該工藝包括如下步驟:
[0012](I).取白芍、僵蠶、天麻、鉤藤、郁金、地龍和全蝎，向提取罐中加入50%乙醇，80~90°C條件下回流提取2小時(shí)后，取出提取液，按照第一次提取的方法進(jìn)行第二次和第三次提取，將三次提取液合并，過(guò)濾，濾液減壓回收乙醇，(芍藥苷不穩(wěn)定)減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05~1.1 (60°C);加入蒸餾水，邊加邊攪拌，靜置冷藏24~48h，過(guò)濾，即得；
[0013](2).取生地，和步驟(1)中所得藥渣合并，放入提取罐內(nèi)，并向提取罐內(nèi)加入水，再對(duì)提取罐進(jìn)行第一次加熱煎煮I小時(shí)，取出煎煮液，按照第一次煎煮的方法進(jìn)行第二次煎煮，將二次煎煮液合并后過(guò)濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.05~1.08 (60°C)，冷卻后向濃縮液中加入乙醇，使?jié)饪s液中乙醇含量達(dá)到70%時(shí)，停止添加乙醇，攪拌，靜置48小時(shí)后提取上清液，過(guò)濾，得水提醇沉液；[0014](3).將步驟(2)中濾液與步驟(1)中醇提水沉液合并，90°C條件下回收乙醇，繼續(xù)加熱濃縮，濃縮至IL后停止?jié)饪s，于冷庫(kù)中靜置，過(guò)濾，得濾液；
[0015](4).將步驟(3)中濾液取約1/3體積，煮沸后加入3.0g-5.0g甜菊素，攪拌，使其充分溶解，冷卻后，將剩余2/3濾液合并，混合，加入尼泊金乙酯0.5g-l.0g，加水調(diào)整至950ml，調(diào)節(jié)pH值至6.6-7.0，靜置24小時(shí)；離心，取上清液，加水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，分裝，滅菌。進(jìn)一步優(yōu)化的制備方法包括如下步驟:
[0016](I).取白芍、僵蠶、天麻、鉤藤、郁金、地龍和全蝎，向提取罐中加入質(zhì)量是中藥質(zhì)量的6倍的50%乙醇，90°C條件下回流提取2小時(shí)后，取出提取液，按照第一次提取的方法進(jìn)行第二次和第三次提取，將三次提取液合并，100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，濾液減壓回收乙醇，(芍藥苷不穩(wěn)定)減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05~1.1 (60°C);加入6倍的蒸餾水，邊加邊攪拌，靜置冷藏24h，100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，即得；
[0017](2).取生地，和⑴中所得藥渣合并，放入提取罐內(nèi)，并向提取罐內(nèi)加入質(zhì)量是中藥質(zhì)量的10倍量的水，再對(duì)提取罐進(jìn)行第一次加熱煎煮I小時(shí)，取出煎煮液，按照第一次煎煮的方法進(jìn)行第二次煎煮，將二次煎煮液合并后100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.05~1.08 (60°C)，冷卻后向濃縮液中加入乙醇，使?jié)饪s液中乙醇含量達(dá)到70%時(shí)，停止添加乙醇，攪拌， 靜置48小時(shí)后提取上清液，100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，得水煎濾液；
[0018](3).將(2)中濾液與(I)中醇提水沉液合并，90°C條件下回收乙醇，繼續(xù)加熱濃縮，濃縮至IL后停止?jié)饪s，于冷庫(kù)中靜置48h后100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，濾液再次放置于冷庫(kù)中靜置48h，100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，得濾液；
[0019](4).將(3)中濾液取約1/3體積，煮沸后加入3.0g甜菊素，攪拌，使其充分溶解，冷卻后，將剩余2/3濾液合并,混合，加入尼泊金乙酯0.5g,加水調(diào)整至950ml,調(diào)節(jié)pH值至6.6-7.0，靜置24小時(shí)。4800rpm離心20分鐘，取上清液，加水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，分裝，流通蒸汽滅菌105°C 30分鐘。
[0020]按照現(xiàn)有公開(kāi)技術(shù)，加入全蝎和僵蠶兩味藥后，制備存在一些問(wèn)題:(1)制備出口服液沉淀較多，雜質(zhì)較多，澄清度差，無(wú)法滿(mǎn)足現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)；(2)原制備方法中未明確滅菌工藝，且芍藥苷作為質(zhì)控含量檢測(cè)成分不穩(wěn)定，受熱易破壞，藥物穩(wěn)定性差；制備出口服液中芍藥苷含量低于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)中口服液中每Iml含白芍以芍藥苷計(jì)，不得少于1.5mg的規(guī)定，無(wú)法確保生產(chǎn)中藥物的有效性和安全性；(3)安全性問(wèn)題，溶液中存在較多雜質(zhì)且藥物長(zhǎng)時(shí)間保存后容易產(chǎn)生沉淀，嚴(yán)重影響其澄清度，降低產(chǎn)品品質(zhì)，有效成分析出后無(wú)法確保藥物的有效性；(4)藥材中含較多動(dòng)物類(lèi)藥物，加入單糖漿矯味，口服液口感差，腥苦味重，兒童順應(yīng)性差；(5)所得口服液質(zhì)控指標(biāo)芍藥苷含量不穩(wěn)定，重復(fù)性差。按照現(xiàn)有技術(shù)工藝無(wú)法制備出符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)以及確保安全有效的產(chǎn)品。
[0021]對(duì)現(xiàn)有工藝改進(jìn)的實(shí)驗(yàn)如下:
[0022]方中生地黃活性成分幾乎全在其水提物中，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較明顯的影響，因此采用水煎煮。芍藥中的主要成分芍藥苷具有較好解痙作用，研究發(fā)現(xiàn)乙醇提取效果稍?xún)?yōu)于水煎煮。天麻中含有天麻苷、天麻苷元等，顯著抑制小鼠自發(fā)活動(dòng)；鉤藤主要含多種吲哚類(lèi)生物堿，對(duì)小鼠有明顯的鎮(zhèn)靜作用；僵蠶中主要含蛋白質(zhì)，脂肪，尚含多種氨基酸以及鐵、鋅、銅、錳、鉻等微量元素，對(duì)小鼠和兔有催眠作用；地龍含多種氨基酸，還含鐵、鋅、鎂、銅、锘等微量元素，有鎮(zhèn)靜抗驚厥作用；全蝎含蛋白質(zhì)，三甲胺，甜菜堿，?；撬岬?，具有抗驚厥的作用。大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)上述藥材多采用乙醇提取，因此考慮一起采用乙醇提取，提取后的藥渣再水煎煮。
[0023]I醇沉水提工藝研究
[0024]1.1白芍、僵蠶、天麻、鉤藤、郁金、地龍和全蝎醇提溫度研究
[0025]取白芍、僵蠶、天麻、鉤藤、郁金、地龍、全蝎，70°〇，801:，901:，1001:條件下加6倍量50%，分別70°C，80°C，90°C，100°C條件下乙醇回流提取三次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.05 (60°C)的濃縮液(每ml含Ig生藥)，按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010版規(guī)定測(cè)定濃縮液中芍藥苷的含量。
[0026]表1不同提取溫度對(duì)芍藥苷含量的影響
[0027]
【權(quán)利要求】
1.一種治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的口服液制備方法，選用以下重量份的中藥原料藥:生地200g、白芍150g、僵蠶150g、天麻150g、鉤藤100g、郁金150g、地龍150g、全蝎50g，其特征在于，包括如下步驟: (1).取白芍、僵蠶、天麻、鉤藤、郁金、地龍和全蝎，向提取罐中加入50%乙醇，80~90°C條件下回流提取2小時(shí)后，取出提取液，按照第一次提取的方法進(jìn)行第二次和第三次提取，將三次提取液合并，過(guò)濾，濾液減壓回收乙醇，減壓濃縮至60°C相對(duì)密度為1.05~1.1 ;加入蒸餾水，邊加邊攪拌，靜置冷藏24~48h，過(guò)濾，即得； (2).取生地，和步驟(1)中所得藥渣合并，放入提取罐內(nèi)，并向提取罐內(nèi)加入水，再對(duì)提取罐進(jìn)行第一次加熱煎煮I小時(shí)，取出煎煮液，按照第一次煎煮的方法進(jìn)行第二次煎煮，將二次煎煮液合并后過(guò)濾，濾液減壓濃縮至60°C相對(duì)密度1.05~1.08，冷卻后向濃縮液中加入乙醇，使?jié)饪s液中乙醇含量達(dá)到70%時(shí)，停止添加乙醇，攪拌，靜置48小時(shí)后提取上清液，過(guò)濾，得水提醇沉液； (3).將步驟(2)中濾液與步驟(1)中醇提水沉液合并，90°C條件下回收乙醇，繼續(xù)加熱濃縮，濃縮至IL后停止?jié)饪s，于冷庫(kù)中靜置，過(guò)濾，得濾液； (4).將步驟(3)中濾液取約1/3體積，煮沸后加入3.0g-5.0g甜菊素，攪拌，使其充分溶解，冷卻后，將剩余2/3濾液合并，混合，加入尼泊金乙酯0.5g-l.0g，加水調(diào)整至950ml，調(diào)節(jié)pH值至6.6-7.0，靜置24小時(shí)；離心，取上清液，加水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，分裝，滅菌。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的口服液制備方法，其特征在于，各步驟的具體操作方法如下: (1).取白芍、僵蠶、天麻、鉤藤、郁金、地龍和全蝎，向提取罐中加入質(zhì)量是中藥質(zhì)量的6倍的50%乙醇，90°C條件下回流提取2小時(shí)后，取出提取液，按照第一次提取的方法進(jìn)行第二次和第三次提取，將三次提取液合并，100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，濾液減壓回收乙醇，減壓濃縮至60°C相對(duì)密度為1.05~1.1 ;加入6倍的蒸餾水，邊加邊攪拌，靜置冷藏24h，100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，即得； (2).取生地，和步驟(1)中所得藥渣合并，放入提取罐內(nèi)，并向提取罐內(nèi)加入質(zhì)量是中藥質(zhì)量的10倍量的水，再對(duì)提取罐進(jìn)行第一次加熱煎煮I小時(shí)，取出煎煮液，按照第一次煎煮的方法進(jìn)行第二次煎煮，將二次煎煮液合并后100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，濾液減壓濃縮至60°C相對(duì)密度1.05~1.08，冷卻后向濃縮液中加入乙醇，使?jié)饪s液中乙醇含量達(dá)到70%時(shí)，停止添加乙醇，攪拌，靜置48小時(shí)后提取上清液，100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，得水煎濾液； (3).將步驟(2)中濾液與步驟(1)中醇提水沉液合并，90°C條件下回收乙醇，繼續(xù)加熱濃縮，濃縮至IL后停止?jié)饪s，于冷庫(kù)中靜置48h后100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，濾液再次放置于冷庫(kù)中靜置48h，100-120目濾網(wǎng)過(guò)濾，得濾液； (4).將步驟(3)中濾液取約1/3體積，煮沸后加入3.0g甜菊素，攪拌，使其充分溶解，冷卻后，將剩余2/3濾液合并,混合,加入尼泊金乙酯0.5g,加水調(diào)整至950ml,調(diào)節(jié)pH值至.6.6-7.0，靜置24小時(shí)；4800rpm離心20分鐘，取上清液，加水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，分裝，流通蒸汽滅菌105°C 30分鐘。
【文檔編號(hào)】A61K35/56GK103751722SQ201410030045
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2014年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月22日
【發(fā)明者】?jī)?chǔ)益平, 管倫興, 朱華榮 申請(qǐng)人:南京海思創(chuàng)新生物科技有限公司