肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體(Hep-DOX-Lip)制劑，其特征是由阿霉素1份、肝素1～4份、大豆卵磷脂5～30份、膽固醇0.5～4份、陽離子材料0.5份，本發(fā)明還公開了這種肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體的制備方法。本發(fā)明用肝素修飾阿霉素脂質(zhì)體，具有類似PEG化的效果，可顯著提高阿霉素脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，延長藥物的體內(nèi)半衰期，提高藥物的生物利用度，同時可顯著降低化療藥物的毒副作用，提高患者的順應(yīng)性。
【專利說明】肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體(Hep-DOX-Lip)制劑，本發(fā)明還公開了這種!fep-D0X-Lip制劑的制備方法。
【背景技術(shù)】 [0002]肝素(heparin, Hep)是一種酸性的粘多糖，被證明可以安全、廣泛、有效的預(yù)防癌癥并發(fā)的靜脈血栓。研究者們還興奮地發(fā)現(xiàn)輔助使用肝素進行治療，可顯著延長惡性腫瘤患者的壽命。因此，肝素不僅是一種臨床可用的抗血栓藥，肝素的其它生物活性使其具有更廣泛的應(yīng)用價值。例如:大量動物實驗證實，肝素可以通過抑制選擇素介導的細胞間黏附從而抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。肝素也可以促進組織因子旁路途徑抑制物(Tissue FactorPathway Inhibitor, TFPI)的釋放并干預(yù)腫瘤組織血管新生。
[0003]不僅如此，肝素還可以代替PEG作為藥物載體的親水性修飾材料。一般的納米藥物載體在體內(nèi)循環(huán)的時候，會很快被肝臟脾臟的巨噬細胞所吞噬，從而喪失療效。為了降低對載體的吞噬，阻礙血漿蛋白對納米粒子的吸附，延長納米粒子在血液中的循環(huán)時間，以進一步提高靶向效果，人們進行了大量的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用親水性聚合物材料修飾可使給藥載體取得滿意的長循環(huán)效果(亦被稱之為隱形效果)。親水性材料PEG常用于載體修飾，以達到長循環(huán)的目的。但是，PEG修飾的載體在體內(nèi)中也存有諸多弊端和一些不能忽視的問題，如靜脈重復注射PEG化脂質(zhì)體可加速血液清除(accelerated blood clearance, ABC),這種ABC現(xiàn)象是指間隔幾天向同一動物重復注射PEG化脂質(zhì)體時，第2次注射的PEG化脂質(zhì)體在血液循環(huán)中被迅速清除，肝脾分布顯著增加，從而大大限制了其臨床應(yīng)用。肝素是一種天然的粘多糖，帶大量負電荷呈強酸性，并極溶于水。Byung Cheol Shin等人發(fā)現(xiàn)，肝素作為親水性修飾材料，具有類PEG化的作用，修飾后的載體表現(xiàn)出更為出色的長循環(huán)效果和血清穩(wěn)定性。
[0004]本發(fā)明選擇的模型藥物為阿霉素(Doxorubicin, D0X)。D0X最早是1969年從松鏈絲菌淺灰色變株(Str.Peucetius var caesius)中提取分離到的，為橙紅色結(jié)晶粉末，另ll名多柔比星、羥柔紅霉素、14-羥正定霉素，熔點204-205°C，分子量為579.98。其結(jié)構(gòu)中帶有羥基，呈弱堿性。由于其自身脂溶性較強而難溶于水，常將其制備成鹽酸阿霉素，以增加其水溶解度。阿霉素具有很強的抗癌活性，被廣泛用于治療黑色素瘤、急性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤及乳腺癌，肝癌、胃癌、小細胞型肺癌、宮頸癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤。但是，阿霉素在發(fā)揮治療作用的同時，也會產(chǎn)生很多毒副作用如嘔吐、惡心、脫發(fā)、骨髓抑制及胃腸道毒性等常見不良反應(yīng)。除此之外，由于阿霉素類化合物與心肌的親和力明顯高于其他組織，并能產(chǎn)生半醌代謝物損害心肌細胞，因而導致嚴重的劑量依賴性心臟毒性，表現(xiàn)為各種心率失常，甚至是不可逆的心肌損傷及充血性心力衰竭。這些毒副作用使其臨床應(yīng)用受到極大的限制。近年來，大量文獻報道指出納米載體包裹阿霉素，能大大降低阿霉素的毒副作用，提高藥物治療的靶向性。阿霉素脂質(zhì)體更成為了該領(lǐng)域的研究熱點，目前已有多種阿霉素脂質(zhì)體制劑上市銷售。[0005]本發(fā)明是在構(gòu)建阿霉素陽離子脂質(zhì)體(DOX-Lip)的基礎(chǔ)上，通過靜電吸附的方式結(jié)合帶大量負電荷的肝素。本發(fā)明用肝素修飾阿霉素脂質(zhì)體，發(fā)現(xiàn)具有類似PEG化的效果。SD大鼠體內(nèi)藥動學實驗證明，Hep-DOX-Lip能顯著延長阿霉素的體內(nèi)半衰期，提高阿霉素的體內(nèi)生物利用度，同時降低了阿霉素的毒副作用。小鼠尾靜脈急性毒性實驗結(jié)果證明Hep-DOX-Lip的安全性大大提高，表明制劑可降低化療藥物的毒副作用，提高患者的順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明公開了一種臨床適用的肝素修飾阿霉素脂質(zhì)體Ofep-DOX-Lip)及其注射用凍干粉，該ifep-DOX-Lip凍干粉在加入注射用生理鹽水后能重新分散。
[0007]本發(fā)明的Η印-DOX-Lip制劑，含下列組分及重量比:
[0008]阿霉素1
[0009]肝素1~4
[0010]大豆卵磷脂 5~30
[0011]膽固醇0.5~4
[0012]陽離子材料 0.5
[0013]本發(fā)明的!fep-D0X-Lip制劑，各組分優(yōu)選的重量比為:
[0014]阿霉素1
[0015]肝素4
[0016]大豆卵磷脂 10~20
[0017]膽固醇0.8~2
[0018]陽離子材料 0.5
[0019]本發(fā)明，首先構(gòu)建了阿霉素陽離子脂質(zhì)體(DOX-Lip)。其中，阿霉素、大豆卵磷脂和膽固醇三者的配比直接影響到陽離子脂質(zhì)體的質(zhì)量。
[0020]本發(fā)明所涉及的比例均為重量比。
[0021]當膽固醇取一個固定值，大豆卵磷脂取不同的重量時，DOX-Lip的平均粒徑和包封率也不同。結(jié)果見表1。
[0022]表1:藥物和大豆卵磷脂的比例對脂質(zhì)體粒徑和包封率的影響(n=3)
[0023]
【權(quán)利要求】
1.一種肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體，其特征是含下列組分及重量比:阿霉素1肝素1~4大豆卵磷脂 5~30。膽固醇0.5~4陽離子材料 0.5
2.權(quán)利要求1的肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體制劑，其特征是各組分的重量比為:阿霉素1肝素4大豆卵磷脂 10~20。膽固醇0.8~2陽離子材料 0.5
3.權(quán)利要求1或2的肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體制劑，其中肝素選普通肝素、達肝素鈉、依諾肝素、納肝素鈣、帕肝素鈉、汀肝素鈉中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求1或2的肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體制劑，其中陽離子材料選氯化三甲基-2,3- 二油烯氧基丙基銨、溴化二甲基-2,3- 二油酰氧基丙基銨、二氟乙酸二甲基-2,3- 二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基銨、溴化二甲基十二烷基銨、溴化二甲基十四烷基銨、溴化三甲基十六烷基銨、溴化二甲基雙十八烷基銨、^(2-精胺甲?；?4’，N’ -雙十八烷基甘氨酰胺、1，2_ 二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油膽堿酯、3β-[Ν-(Ν’，Ν’ - 二甲基胺乙基)胺基甲?；鵠膽固醇、脂質(zhì)多聚-L-賴氨酸、硬脂胺中的一種或幾種。`
5.權(quán)利要求1或2的肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體制劑，還含有凍干保護劑。
6.權(quán)利要求5的肝素修飾的阿霉素脂質(zhì)體制劑，其中凍干保護劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇中的一種或幾種。
【文檔編號】A61P35/00GK103720658SQ201410005857
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2014年1月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月7日
【發(fā)明者】柯學, 陳藝, 韓苗苗, 胡丹蓉, 鞠明珠 申請人:中國藥科大學