米索前列醇組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及米索前列醇用于懷孕女性的引產(chǎn)術(shù)的用途，并且特別涉及含有大約200μg米索前列醇的持續(xù)遞送裝置或插入物用于陰道內(nèi)使用的用途。所述用途包括治療方法以及用于這樣的方法中的組合物。
【專利說(shuō)明】米索前列醇組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及米索前列醇用于懷孕女性的引產(chǎn)的用途，并且特別地涉及含有大約 200 yg米索前列醇（misoprostol)的持續(xù)遞送裝置或插入物（insert)用于陰道內(nèi)使用的 用途。所述用途包括治療方法以及用于這樣的方法中的組合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 米索前列醇是一種前列腺素Ei的合成類似物，并且已日益被經(jīng)陰道和經(jīng)口施用以 用于子宮頸催熟和引產(chǎn)。在一些國(guó)家，其可作為100 u g或200 y g片劑獲得，其被四等分或 對(duì)分然后置于陰道中，每四至六小時(shí)一次。然而，劈開的片劑未提供對(duì)米索前列醇用藥的足 夠控制，自所述片劑片段的藥物釋放也不是穩(wěn)定的或被良好限定。
[0004] 我們的專利申請(qǐng)W02004/029125公開了一種包含在交聯(lián)聚氨酯聚合物中的米索 前列醇的受控釋放陰道栓劑。提供了體外持續(xù)釋放數(shù)據(jù)。我們的專利申請(qǐng)W02006/013335 公開了這樣的米索前列醇交聯(lián)聚氨酯持續(xù)釋放裝置的長(zhǎng)期儲(chǔ)存性質(zhì)可以通過(guò)將水含量維 持在低水平而得到改進(jìn)。
[0005] 已經(jīng)可以獲得商標(biāo)為Propess/Cervidil的含前列腺素的陰道栓劑達(dá)很多年。其 含有10mg的在交聯(lián)聚氨醋基質(zhì)中的PGE2前列腺素地諾前列酮（dinoprostone)用于持續(xù) 陰道釋放。該陰道栓劑容納在潔凈袋中并且具有可取回的索或帶，允許該陰道栓劑在所需 劑量已被施用后或者當(dāng)婦女在分娩期間達(dá)到適當(dāng)階段時(shí)被收回。
[0006] 含有前列腺素的交聯(lián)聚氨酯制劑還在US4931288中被公開。
[0007]專利US6642278、US2004/044080和W02003/011301公開了其他背景信息。
[0008] 人類女性的正常妊娠期為約40周。如果懷孕進(jìn)行超過(guò)40周期限而嬰兒沒(méi)有降 生，則可以考慮引產(chǎn)術(shù)。通常，如果懷孕超過(guò)第41或42周，則考慮引產(chǎn)。也可以出于各種 其他醫(yī)學(xué)原因而考慮引產(chǎn)。所謂的〃比效普評(píng)分（Bishop Score)〃和〃改良的比效普評(píng)分 (Modified Bishop Score)"是用來(lái)評(píng)估分娩的進(jìn)行和/或用來(lái)確定將是否需要引產(chǎn)術(shù)的分 娩前評(píng)分系統(tǒng)。分娩的持續(xù)時(shí)間與改良的比效普評(píng)分反相關(guān)；超過(guò)8的評(píng)分說(shuō)明患者最有 可能實(shí)現(xiàn)成功的陰道分娩。小于4的改良的比效普評(píng)分通常需要在其他方法之前使用宮頸 催熟方法。比效普評(píng)分和/或改良的比效普評(píng)分的確定涉及評(píng)估某些因素，包括宮頸擴(kuò)張、 宮頸長(zhǎng)度、宮頸消失、宮頸一致性、宮頸位置和胎兒位置。
[0009] 引產(chǎn)易于使婦女更疼痛并且可能導(dǎo)致鎮(zhèn)痛藥的增加使用。還可能的是，引產(chǎn)可能 導(dǎo)致嬰兒剖腹產(chǎn)分娩的可能性增大。引產(chǎn)的醫(yī)學(xué)原因包括母親的高血壓（hypertension) 或先兆子癇（pre-eclampsia)。然而，引產(chǎn)可能具有不良事件，如子宮收縮過(guò)速（uterine tachysystole)、胎兒心率（FHR)異常、羊水胎奠（meconium in amniotic fluid)、不良新生 期狀態(tài)（poor neonatal condition)(阿普加評(píng)分（Apgar score))、產(chǎn)后出血（postpartum haemorrhage)、絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis)、糖尿病（diabetes)和不良新生期呼吸 (poor neonatal respiration)〇
[0010] 已考察了米索前列醇受控釋放陰道栓劑的可能的臨床用途并且結(jié)果公開于大 量文獻(xiàn)，包括Powers等Journal of Clinical Pharmacology 2008,48:26-34,Ewert 等,Ob s t e t Gynecol 2006 ；108:1130-7,Wing等,J Reprod Med2008 ； 53:695-696,Castaneda等American Jn of Obstet Gyneco 2005 ;193;1071_5,Rayburn 等，J Soc Gynecol Investig 2006 ;13:112-7,Pevzner等，Obstet Gynecol 2009; 114:261-7,Wing Obster Gynecol 2008;112:801-12,Wing等，Obstet Gynecol 2011; 117:533_41, Pevzner等，Obstet Gynecol 2〇〇9;ll4, 1315_21和Pevzner等，European J Obstet Gynecol and Repr Biology2011:156, 144-148。臨床試驗(yàn)的結(jié)果還公開于我們的 公開W02011/156812,其中比較的原理基礎(chǔ)是缺少藥物或逐步上升的米索前列醇劑量。一般 來(lái)講，這些研宄顯示使用米索前列醇200 y g陰道栓劑提高陰道分娩的速度，而不增加剖腹 產(chǎn)分娩率。
[0011] 本申請(qǐng)基于含米索前列醇的受控釋放陰道栓劑的進(jìn)一步驚人益處的發(fā)現(xiàn)。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 含有200 yg米索前列醇的陰道插入物可以用來(lái)在女性受試者中引產(chǎn)。本發(fā)明基 于以下發(fā)現(xiàn)，即通過(guò)施用含有200 yg米索前列醇的陰道插入物的引產(chǎn)導(dǎo)致顯著的益處（例 如，減少的分娩相關(guān)不良事件/改進(jìn)的結(jié)果），這些益處在通過(guò)施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的 陰道插入物進(jìn)行引產(chǎn)時(shí)沒(méi)有被觀察到。這些益處和改進(jìn)的結(jié)果在以下描述。
[0014] 因此，本發(fā)明的第一方面提供一種在女性中減少在引產(chǎn)術(shù)之后的以下各項(xiàng)的方 法：
[0015] (i)分娩前催產(chǎn)素使用
[0016] (ii)分娩前施用的催產(chǎn)素的總劑量；
[0017] (iii)分娩前催產(chǎn)素使用的持續(xù)時(shí)間；和
[0018] (iv)催產(chǎn)素的最大劑量，
[0019] 所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交 聯(lián)聚氨酯反應(yīng)聚氨酯產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇；
[0020] 相比于施用含有10mg地諾前列酮的所述插入物，減少（i)、（ii)、（iii)和（iv)被 減小。
[0021] 含有200 y g米索前列醇或10mg地諾前列酮的插入物也可以稱為含有"劑量?jī)?chǔ)庫(kù) (dose reservoir)"。例如，含有200 yg米索前列醇的插入物可以說(shuō)成包含"米索前列醇的 200 yg(劑量）儲(chǔ)庫(kù)"。技術(shù)人員將理解，短語(yǔ)"劑量?jī)?chǔ)庫(kù)"可以指在任何給定遞送裝置-例 如陰道插入物內(nèi)含有的治療劑的總量。在布置在患者體內(nèi)后，裝置可以從該儲(chǔ)庫(kù)釋放治療 劑。釋放可以限定為受控釋放，其中例如預(yù)定量的藥劑在預(yù)定時(shí)間期內(nèi)或以預(yù)定時(shí)間間隔 自該裝置釋放。釋放還可以被限定為"持續(xù)釋放"，其中治療劑的釋放在整個(gè)布置期內(nèi)被維 持（以恒定或變化的速率）。
[0022] 催產(chǎn)素是通常用于引產(chǎn)的天然存在的激素。在本發(fā)明情況中，要被引產(chǎn)的女性可 以被施用包含米索前列醇的單個(gè)陰道插入物達(dá)由臨床醫(yī)生確定的時(shí)間期。例如，包含米索 前列醇的插入物可以施用多達(dá)約24小時(shí)。如果在預(yù)定時(shí)間之后，還是沒(méi)有開始分娩的活躍 期的跡象，則可以施用催產(chǎn)素。催產(chǎn)素可以在30分鐘等待期結(jié)束后施用，該等待期從取出 所述陰道插入物時(shí)開始。
[0023] 催產(chǎn)素可以例如根據(jù)劑量方案如例如"低劑量"方案進(jìn)行用藥?？梢允褂眉sImU/ min的起始劑量并且如果還沒(méi)有建立活躍分娩模式，則這可以增加至約l-4mU/min，每30分 鐘一次。施用的催產(chǎn)素的最大劑量可以為30mU/min。
[0024] 如果使用含有200yg米索前列醇而不是10mg地諾前列酮的陰道插入物進(jìn)行引 產(chǎn)，則觀察到對(duì)于催產(chǎn)素的需要、催產(chǎn)素使用的持續(xù)時(shí)間、總的催產(chǎn)素劑量和最大催產(chǎn)素劑 量的顯著減少。
[0025] 將含米索前列醇的插入物的作用與在相同交聯(lián)聚氨酯中的含地諾前列酮的插入 物進(jìn)行比較。術(shù)語(yǔ)"插入物"是指聚氨酯水凝膠持續(xù)遞送裝置，其可以被加載以藥物（米 索前列醇；或用于比較的地諾前列酮）。術(shù)語(yǔ)MVI或MVI200是指含有200yg米索前列醇 的配制的聚氨酯插入物。術(shù)語(yǔ)DVI是指含有10mg地諾前列酮的配制的聚氨酯插入物，其被 用作用于在本文中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較的基礎(chǔ)。含藥物的插入物也可以稱為陰道栓劑。在本 文的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中，術(shù)語(yǔ)〃插入物〃也用來(lái)包括加載藥物的插入物。
[0026] 所述插入物向女性患者經(jīng)陰道地提供米索前列醇的持續(xù)和/或受控遞送?？梢蕴?供取回裝置用于根據(jù)臨床需要在所需時(shí)間收回所述插入物。
[0027] 本發(fā)明的第二方面提供一種在被引產(chǎn)的女性中減少至分娩的時(shí)間的方法，所述方 法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn) 物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇；相比于施用含有10mg地諾前列酮的所述 插入物，所述減少的至分娩的時(shí)間被減少。
[0028] 嬰兒的分娩可以是經(jīng)陰道的或通過(guò)剖腹產(chǎn)。陰道分娩是自發(fā)的或在儀器幫助下 的。在通過(guò)施用含200yg米索前列醇的插入物引產(chǎn)后，嬰兒的分娩可以在約24小時(shí)內(nèi)或 約12小時(shí)內(nèi)發(fā)生。
[0029] 分娩時(shí)間可以從分娩發(fā)作開始，其包括潛伏期和活躍期。這樣，觀察到的至分娩的 時(shí)間的減少可以作為分娩的潛伏期和/或活躍期的持續(xù)時(shí)間減少的結(jié)果發(fā)生。應(yīng)理解，含 有米索前列醇的插入物可以在活躍分娩發(fā)作時(shí)取出。
[0030] 除了減少至分娩的時(shí)間之外，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)陰道施用含200yg米 索前列醇（相對(duì)于l〇mg地諾前列酮）的插入物的引產(chǎn)術(shù)極大地增大了女性經(jīng)陰道分娩嬰 兒的可能性。另外，或備選地，在通過(guò)施用含200 yg米索前列醇的插入物的引產(chǎn)術(shù)后，經(jīng)陰 道分娩可以在約24小時(shí)內(nèi)或約12小時(shí)內(nèi)發(fā)生。
[0031]一般地，本發(fā)明涉及用于引產(chǎn)的基于米索前列醇的插入物（例如MVI200)，其中相 比于利用基于地諾前列酮的插入物（例如DVI)的引產(chǎn)，利用基于米索前列醇的插入物的引 產(chǎn)術(shù)提供益處和/或減少分娩相關(guān)的不良事件。
[0032]引產(chǎn)術(shù)可以在大量臨床情形下使用。例如，女性可以由于膽汁淤滯 (cholestatis)、先兆子癇（pre-eclampsia)、胎膜早破（premature rupture of membranes)而被引產(chǎn)。另外或備選地，可以由于胎兒巨大癥（foetal macrosomia)和/或 子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（intrauterine growth restriction)而進(jìn)行引產(chǎn)。也可以因?yàn)榕匀焉?過(guò)期（post term)(正常40周）而進(jìn)行引產(chǎn)。例如，妊娠過(guò)期女性可以已懷孕達(dá)約40至41 周之間的任何時(shí)間或達(dá)等于或大于41周的時(shí)間。
[0033] 在由于上述臨床情形中的一種或多種而被引產(chǎn)的女性中，本發(fā)明的發(fā)明人已確定 與通過(guò)施用含200 y g米索前列醇的插入物進(jìn)行引產(chǎn)相關(guān)的一系列益處，這些益處在使用 包含10mg地諾前列酮的插入物進(jìn)行引產(chǎn)時(shí)沒(méi)有觀察到。
[0034] 本發(fā)明的發(fā)明人已觀察到，在本文描述的一些臨床情形中，使用基于米索前列 醇（相對(duì)于地諾前列酮）的插入物的引產(chǎn)術(shù)導(dǎo)致降低的II類胎兒心率（category II foetal heart rate)的發(fā)生率。II類胎兒心率可以包括這樣的心率，其表現(xiàn)出例如心動(dòng) 過(guò)速（tachycardia)、心動(dòng)過(guò)緩（bradycardia)、喪失可變性或最小可變性（loss of or minimal variability)、變異型心率減慢（variable decelerations)和/或延長(zhǎng)型心率減 慢（prolonged decelerations)的跡象。
[0035]另外，本發(fā)明的發(fā)明人已觀察到，在本文描述的一些臨床情形中，使用基于米索 前列醇（相對(duì)于地諾前列酮）的插入物的引產(chǎn)術(shù)導(dǎo)致降低的被分配小于7的出生后1分 鐘的APGAR評(píng)分的新生兒的可能性。APGAR(外觀（Appearance)，脈搏（￡ulse)，面部扭曲 (grimace)，活動(dòng)性（Activity)，呼吸（Respiration))評(píng)分被用作用來(lái)快速和可再現(xiàn)地評(píng) 估和報(bào)告產(chǎn)后嬰兒的健康的工具。APGAR評(píng)分可以在產(chǎn)后1分鐘和5分鐘被記錄。這些評(píng) 分可以稱為第1分鐘和第5分鐘APGAR評(píng)分。一般地，3以下的評(píng)分表明該嬰兒處于臨界狀 態(tài)，而約4至約6的評(píng)分表明該嬰兒僅適度臨界。分配7以上的評(píng)分的嬰兒通常認(rèn)為是正 常的。
[0036] 在一些情況中，諸如鉗或吸杯的儀器被用于分娩嬰兒。在其他情況中，可能需要通 過(guò)剖腹產(chǎn)來(lái)分娩嬰兒。本發(fā)明的發(fā)明人已觀察到，在本文描述的一些臨床情形中，使用基于 米索前列醇（相對(duì)于地諾前列酮）的插入物的引產(chǎn)術(shù)導(dǎo)致降低的對(duì)于儀器輔助的經(jīng)陰道分 娩和/或剖腹產(chǎn)分娩的需要。
[0037] 在本文描述的一些臨床情形中，使用基于米索前列醇（相對(duì)于地諾前列酮）的插 入物的引產(chǎn)術(shù)導(dǎo)致減少的抑制分娩劑/藥使用。抑制分娩劑/藥可以用來(lái)抑制、阻止或減 少分娩期間的宮縮。抑制分娩藥的實(shí)例可以包括特布他林（terbutaline)或硫酸鎂。
[0038] 在本文描述的一些臨床情形中，使用基于米索前列醇（相對(duì)于地諾前列酮）的插 入物的引產(chǎn)術(shù)導(dǎo)致降低的產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)后出血可以表征為女性在產(chǎn)后的任何顯著的 失血。例如，在經(jīng)陰道分娩后大于約500ml血液的損失或者在剖腹產(chǎn)后大于約1000ml血液 的損失可以被視為發(fā)生產(chǎn)后出血。引產(chǎn)術(shù)可能作為產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)因素起作用，產(chǎn)后出血 是發(fā)達(dá)國(guó)家中產(chǎn)期母親死亡的最常見(jiàn)原因并且是全世界母親發(fā)病的主要原因。因此，使用 含有米索前列醇（相對(duì)于地諾前列酮）的陰道插入物的引產(chǎn)術(shù)可以降低經(jīng)歷產(chǎn)后出血的被 引產(chǎn)女性的風(fēng)險(xiǎn)。
[0039] 在本文描述的一些臨床情形中，使用基于米索前列醇（相對(duì)于地諾前列酮）的插 入物的引產(chǎn)術(shù)導(dǎo)致降低的被引產(chǎn)女性發(fā)展絨毛膜羊膜炎（Chorioamniontis)的風(fēng)險(xiǎn)。絨毛 膜羊膜炎由（細(xì)菌）感染引起并且導(dǎo)致羊膜和/或絨毛膜（胎膜）發(fā)炎。已知絨毛膜羊膜 炎延長(zhǎng)分娩。絨毛膜羊膜炎的病征和/或癥狀可以包括例如發(fā)熱（溫度>37. 5°C)、子宮壓 痛（uterine tenderness)、胺性陰道排出物（purulent vaginal discharge)和/或持久性 母親或月臺(tái)兒心動(dòng)過(guò)速（persistent maternal or foetal tachycardia) 〇
[0040] 本文描述的任何臨床情形可以引起胎兒應(yīng)激。產(chǎn)時(shí)復(fù)蘇技術(shù)可以用來(lái)反轉(zhuǎn)在分娩 期間胎兒變得虛弱時(shí)可能發(fā)生的缺氧和酸中毒狀態(tài)。在本文描述的一些臨床情形中，本發(fā) 明的發(fā)明人已觀察到，使用基于米索前列醇（相對(duì)于地諾前列酮）的插入物的引產(chǎn)術(shù)導(dǎo)致 產(chǎn)時(shí)復(fù)蘇技術(shù)使用的減少。
[0041] 胎糞正常保持在胎兒腸內(nèi)，但偶爾地，并且經(jīng)常在經(jīng)受應(yīng)激時(shí)，胎兒將胎糞排到羊 水中。如果胎兒吸入被胎糞污染的羊水，會(huì)繼而發(fā)生呼吸問(wèn)題。本發(fā)明的發(fā)明人已觀察到， 在某些臨床情形中，使用基于米索前列醇（相對(duì)于地諾前列酮）的插入物的引產(chǎn)術(shù)導(dǎo)致胎 糞被胎兒排到羊水中的風(fēng)險(xiǎn)降低。
[0042] 在本文描述的一些臨床情形中，本發(fā)明的發(fā)明人已觀察到，在使用基于米索前列 醇（相對(duì)于地諾前列酮）的插入物的引產(chǎn)術(shù)后，新生兒需要被接納到重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU) 的風(fēng)險(xiǎn)被顯著降低。
[0043] 在本發(fā)明的所有方面，含有米索前列醇的插入物可以通過(guò)在由臨床醫(yī)師確定的點(diǎn) 引入到女性中而施用。所述插入物可以原位留置直到女性進(jìn)入分娩的活躍期。在分娩的活 躍期開始后，該含有米索前列醇的插入物可以被取出。含有米索前列醇的插入物不可以在 原位留置超過(guò)由臨床醫(yī)師確定的時(shí)間期。
[0044] 被引產(chǎn)的女性可以是未經(jīng)產(chǎn)的或經(jīng)產(chǎn)的。
[0045] 被引產(chǎn)的女性可以是首次住院。
[0046] 含有米索前列醇的插入物可以通過(guò)在由臨床醫(yī)師確定的時(shí)間引入到女性中而施 用。這樣，用藥期是從將該含有藥物的插入物插入到女性中至其取出的時(shí)間。
[0047] 本發(fā)明還涉及本文描述的含有米索前列醇的插入物的用途。例如，本發(fā)明提供用 于本文描述的任何方法中的含有米索前列醇的插入物，以及用來(lái)制備用于本文描述的任何 方法中的藥物的米索前列醇（例如200 yg米索前列醇）。本發(fā)明可以提供包含聚乙二醇、 三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物并且含有200 y g米索前列醇的插入物，其用 于本文描述的任何方法中。
[0048] 詳述
[0049] 現(xiàn)將通過(guò)實(shí)施例的方式并且參考以下附圖來(lái)呈現(xiàn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些附圖顯示：
[0050] 圖1:至經(jīng)陰道分娩的時(shí)間的Kap 1 an-Me i er圖（所有產(chǎn)次）
[0051] 圖2:至經(jīng)陰道分娩的時(shí)間的Kaplan-Meier圖（未經(jīng)產(chǎn)的受試者）
[0052] 圖3:至經(jīng)陰道分娩的時(shí)間的Kaplan-Meier圖（經(jīng)產(chǎn)的受試者）
[0053] 圖4:至任何分娩的時(shí)間的Kaplan-Meier圖（所有產(chǎn)次）
[0054] 圖5:至活躍分娩的時(shí)間的Kaplan-Meier圖（所有產(chǎn)次）
[0055] 實(shí)駘
[0056]總體研究設(shè)計(jì)
[0057] 這是需要宮頸催熟和引產(chǎn)術(shù)的處在或鄰近懷孕期的大約1，350個(gè)受試者的III 期、雙盲、隨機(jī)、多中心研宄。
[0058] 治療由施用隨機(jī)分配的MVI 200或DVI中的一種組成。未經(jīng)產(chǎn)的和經(jīng)產(chǎn)的受試者 以雙盲方式在其產(chǎn)次隊(duì)列內(nèi)隨機(jī)分配到她們的指定治療。除非發(fā)生需要提前取出的事件 (例如，活躍分娩或產(chǎn)時(shí)不良事件（AE)發(fā)作），插入物在原位保持24小時(shí)。在取出插入物并 且完成30分鐘的等待期后，如果需要，允許催產(chǎn)素以增強(qiáng)或誘導(dǎo)分娩。募集人數(shù)通過(guò)位置 和產(chǎn)次區(qū)分，并且進(jìn)行隨機(jī)化以確保募集大約60%未經(jīng)產(chǎn)的受試者和40%經(jīng)產(chǎn)的受試者。
[0059] 詳細(xì)設(shè)計(jì)
[0060] 此III期研宄是將MVI 200與DVI進(jìn)行比較的雙盲、隨機(jī)研宄。DVI ( Cervidif' [Forest Laboratories], Propess'6 [Ferring Pharmaceuticals])是 MVI200 的恰當(dāng)比較 物，因?yàn)樗敲绹?guó)可獲得的最常用的市售宮頸催熟產(chǎn)品并且因?yàn)樗谕庥^上與MVI相同， 從而允許該研宄是雙盲的。DVI在美國(guó)被標(biāo)稱用于單一劑量的單次施用，并且在12小時(shí)取 出。然而，在儲(chǔ)庫(kù)中有足量的藥物從而允許經(jīng)由受控釋放進(jìn)行連續(xù)用藥多達(dá)24小時(shí)。因此， 該產(chǎn)品在一些歐洲國(guó)家被批準(zhǔn)用于長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的施用。FDA同意允許在此研宄期間DVI的 長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的用藥以便保持該研宄的盲性。
[0061] 研宄被隨機(jī)化以防止在不同治療組的施用方面的偏向并且試圖在整個(gè)研宄隊(duì)伍 上具有基線特性的平均分布。
[0062] 合格的受試者被隨機(jī)化以接受以下治療之一：MVI 200或DVI
[0063] 受試者用一種陰道插入物治療長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，僅一次。
[0064] 當(dāng)需要時(shí)，在取出研宄藥物后至少30分鐘（假定沒(méi)有禁忌癥候并且不存在活躍分 娩），允許靜脈內(nèi)的催產(chǎn)素。
[0065] MVI 200 和 DVI (Cervidil)由 Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd制造和發(fā) 售。
[0066] MVI具有三種組分：
[0067] ?水凝膠聚合物基質(zhì)，尺寸大約30x 10x 0.8mm
[0068] ?200mcg米索前列醇儲(chǔ)庫(kù)，以受控速率釋放
[0069] ?取回帶，其由其中放置有所述聚合物基質(zhì)的惰性絳絲（woven polyester)構(gòu)成
[0070]DVI具有三種組分：
[0071] ?水凝膠聚合物基質(zhì)，尺寸大約30x 10x 0.8mm
[0072] ?l〇mg地諾前列酮儲(chǔ)庫(kù)，以大約0. 3mg/小時(shí)釋放
[0073] ?取回帶，其由其中放置有所述聚合物基質(zhì)的惰性滌絲構(gòu)成。
[0074] 批號(hào)信息提供在表1中。
[0075] 表1 :研宄藥物（MVI和DVI)批號(hào)
【權(quán)利要求】
1. 減少女性在引產(chǎn)術(shù)期間或之后的以下各項(xiàng)的方法： (i) 分娩前催產(chǎn)素使用 (ii) 分娩前催產(chǎn)素的總劑量； (iii) 分娩前催產(chǎn)素使用的持續(xù)時(shí)間；和/或 (iv) 催產(chǎn)素的最大劑量， 所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚 氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，（i)、（ii)、（iii)和（iv)被減少。
2. 在被引產(chǎn)的女性中減少到分娩的時(shí)間的方法，所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施 用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有 200 yg米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述減少的到分娩的時(shí)間被減少。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中在施用含200 yg米索前列醇的所述插入物的24小時(shí)內(nèi)或 者在施用含200 y g米索前列醇的所述插入物的12小時(shí)內(nèi)發(fā)生分娩。
4. 權(quán)利要求2或3的方法，其中所述分娩是剖腹產(chǎn)分娩或經(jīng)陰道分娩。
5. 在被引產(chǎn)的女性中增大在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)陰道分娩的可能性的方法，所述方法包括向 所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入 物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于在施用含l〇mg地諾前列酮的所述插入物后24小時(shí)內(nèi)經(jīng)陰道分娩的可能性，所 述增大的在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)陰道分娩的可能性被增大。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述經(jīng)陰道分娩在施用含200 y g米索前列醇的所述插入物 的12小時(shí)內(nèi)發(fā)生。
7. 在經(jīng)產(chǎn)女性中減少在引產(chǎn)術(shù)后的產(chǎn)后新生兒ICU住院的方法，所述方法包括向所述 經(jīng)產(chǎn)女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入 物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述產(chǎn)后新生兒ICU住院的減少被減 少。
8. 降低新生兒被接納到新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括向所述女性 陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述 插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述降低的新生兒被接納到新生兒 重癥監(jiān)護(hù)病房的風(fēng)險(xiǎn)被降低。
9. 在由于先兆子癇而被引產(chǎn)的女性中實(shí)現(xiàn)以下各項(xiàng)中的一個(gè)或多個(gè)的方法： (i) 降低II類胎兒心率圖形的發(fā)生率； (ii) 降低產(chǎn)時(shí)復(fù)蘇的發(fā)生率； (iii) 減少使用抑制分娩藥； (iv) 降低的羊水胎糞的發(fā)生率； (v) 減少首次住院期間對(duì)剖腹產(chǎn)分娩的需要； (vi) 減少首次住院期間對(duì)儀器輔助的經(jīng)陰道分娩的需要；和 (Vii)降低的產(chǎn)后出血的發(fā)生率， 所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚 氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，（i)、（ii)、（iii)、（iv)、（v)和（vi) 被減少。
10. 在由于妊娠過(guò)期而被引產(chǎn)的女性中減少產(chǎn)后新生兒ICU住院和/或降低絨毛膜羊 膜炎的發(fā)生率的方法，所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二 異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述降低的產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā) 生率和/或降低的絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率被減少。
11. 在由于40至〈41周妊娠過(guò)期而被引產(chǎn)的女性中減少產(chǎn)后新生兒I⑶住院的方法， 所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯 反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述降低的產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā) 生率被減少。
12. 在由于妊娠過(guò)期而被引產(chǎn)的女性中降低被分配小于7的第1分鐘agpar評(píng)分的新 生兒的可能性和/或降低產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā)生率的方法，所述方法包括向所述女性 陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述 插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述降低的被分配小于7的第1分鐘 agpar評(píng)分的新生兒的可能性和/或降低的產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā)生率被減少。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述女性在40至41周的范圍內(nèi)或者在大于或等于41周 的范圍內(nèi)妊娠過(guò)期。
14. 在由于子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限而被引產(chǎn)的女性中減少對(duì)儀器輔助的經(jīng)陰道分娩的需要和 /或減少產(chǎn)后新生兒ICU住院的方法，所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二 醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前 列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述減少的對(duì)儀器輔助的經(jīng)陰道分 娩的需要和/或減少的產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā)生率被減少。
15. 在由于胎膜早破而被引產(chǎn)的女性中實(shí)現(xiàn)以下各項(xiàng)的方法： (i) 降低II類胎兒心率圖形的發(fā)生率 (ii) 減少產(chǎn)時(shí)復(fù)蘇 (iii) 減少使用抑制分娩藥；和 (iv) 降低產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā)生率； 所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚 氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，（i)至（iv)被減少。
16. 在由于胎兒巨大癥而被引產(chǎn)的女性中降低II類胎兒心率圖形的發(fā)生率的方法，所 述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反 應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述降低的II類胎兒心率圖形的發(fā) 生率被減少。
17. 在被引產(chǎn)且施用了抑制分娩藥的女性中減少以下各項(xiàng)中的一個(gè)或多個(gè)的方法： (i) II類FHR圖形； (ii) 產(chǎn)后出血；和 (iii) 向新生兒分配〈7的第1分鐘apgar評(píng)分， 所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚 氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，（i)、（ii)和/或（iii)被減少。
18. 在經(jīng)受產(chǎn)時(shí)復(fù)蘇且由被引產(chǎn)的女性分娩的新生兒中減少II類FHR圖形的方法，所 述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反 應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述減少的II類FHR圖形被減少。
19. 插入物，所述插入物包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物且 含有200 y g米索前列醇，其用于任一前述權(quán)利要求的方法。
20. 用于根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法中的米索前列醇。
21. 用于以下方法的米索前列醇，所述方法減少女性在引產(chǎn)術(shù)期間或之后的以下各 項(xiàng)： (i) 分娩前催產(chǎn)素使用 (ii) 分娩前催產(chǎn)素的總劑量； (iii) 分娩前催產(chǎn)素使用的持續(xù)時(shí)間；和/或 (iv) 催產(chǎn)素的最大劑量， 所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚 氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，（i)、（ii)、（iii)和（iv)被減少。
22. 用于在被引產(chǎn)的女性中減少到分娩的時(shí)間的方法中的米索前列醇，所述方法包括 向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插 入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述減少的到分娩的時(shí)間被減少。
23. 權(quán)利要求22的米索前列醇，用于權(quán)利要求22的用途，其中在施用含200 y g米索前 列醇的所述插入物的24小時(shí)內(nèi)或者施用含200 y g米索前列醇的所述插入物的12小時(shí)內(nèi) 發(fā)生分娩。
24. 權(quán)利要求22或23的米索前列醇，用于權(quán)利要求2或3的用途，其中所述分娩是剖 腹產(chǎn)分娩或經(jīng)陰道分娩。
25. 用于在被引產(chǎn)的女性中增大在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)陰道分娩的可能性的方法中的米索前 列醇，所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián) 聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于在施用含l〇mg地諾前列酮的所述插入物后24小時(shí)內(nèi)經(jīng)陰道分娩的可能性，所 述增大的在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)陰道分娩的可能性被增大。
26. 權(quán)利要求25的米索前列醇，用于權(quán)利要求25的用途，其中所述經(jīng)陰道分娩在施用 含200 y g米索前列醇的所述插入物的12小時(shí)內(nèi)發(fā)生。
27. 用于在經(jīng)產(chǎn)的女性中減少在引產(chǎn)術(shù)后的產(chǎn)后新生兒ICU住院的方法中的米索前列 醇，所述方法包括向所述經(jīng)產(chǎn)女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交 聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述產(chǎn)后新生兒ICU住院的減少被減 少。
28. 用于降低新生兒被接納到新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的風(fēng)險(xiǎn)的方法中的米索前列醇，所 述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反 應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述降低的新生兒被接納到新生兒 重癥監(jiān)護(hù)病房的風(fēng)險(xiǎn)被降低。
29. 用于在由于先兆子癇而被引產(chǎn)的女性中實(shí)現(xiàn)以下各項(xiàng)中的一個(gè)或多個(gè)的方法中的 米索前列醇： (i) 降低II類胎兒心率圖形的發(fā)生率； (ii) 降低產(chǎn)時(shí)復(fù)蘇的發(fā)生率； (iii) 減少使用抑制分娩藥； (iv) 降低羊水胎糞的發(fā)生率； (v) 減少首次住院期間對(duì)剖腹產(chǎn)分娩的需要； (vi) 減少首次住院期間對(duì)儀器輔助的經(jīng)陰道分娩的需要；和 (vii) 降低產(chǎn)后出血的發(fā)生率， 所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚 氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，（i)、（ii)、（iii)、（iv)、（v)和（vi) 被減少。
30. 用于在由于妊娠過(guò)期而被引產(chǎn)的女性中減少產(chǎn)后新生兒ICU住院和/或降低絨毛 膜羊膜炎的發(fā)生率的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚 乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米 索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述降低的產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā) 生率和/或降低的絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率被減少。
31. 用于在由于40至〈41周妊娠過(guò)期而被引產(chǎn)的女性中減少產(chǎn)后新生兒ICU住院的方 法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異 氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述降低的產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā) 生率被減小。
32. 用于在由于妊娠過(guò)期而被引產(chǎn)的女性中降低被分配小于7的第1分鐘agpar評(píng)分 的新生兒的可能性和/或降低產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā)生率的方法中的米索前列醇，所述 方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng) 產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述降低的被分配小于7的第1分鐘 agpar評(píng)分的新生兒的可能性和/或降低的產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā)生率被減小。
33. 用于權(quán)利要求32的用途的米索前列醇，其中所述女性在40至41周的范圍內(nèi)或者 在大于或等于41周的范圍內(nèi)妊娠過(guò)期。
34. 用于在由于子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限而被引產(chǎn)的女性中減少對(duì)儀器輔助的經(jīng)陰道分娩的需 要和/或減少產(chǎn)后新生兒ICU住院的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性陰道 內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入 物含有200 yg米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述減少的對(duì)儀器輔助的經(jīng)陰道分 娩的需要和/或減小的產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā)生率被減小。
35. 用于在由于胎膜早破而被引產(chǎn)的女性中實(shí)現(xiàn)以下各項(xiàng)的方法中的米索前列醇： (i) 降低II類胎兒心率圖形的發(fā)生率 (ii) 減少產(chǎn)時(shí)復(fù)蘇 (iii) 減少使用抑制分娩藥；和 (iv) 降低產(chǎn)后新生兒ICU住院的發(fā)生率； 所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚 氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，（i)至（iv)被減小。
36. 用于在由于胎兒巨大癥而被引產(chǎn)的女性中降低II類胎兒心率圖形的發(fā)生率的方 法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異 氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述降低的II類胎兒心率圖形的發(fā) 生率被減小。
37. 用于在被引產(chǎn)且施用了抑制分娩藥的女性中減少以下各項(xiàng)中的一個(gè)或多個(gè)的方法 中的米索前列醇： (i) II類FHR圖形； (ii) 產(chǎn)后出血；和 (iii) 向新生兒分配〈7的第1分鐘apgar評(píng)分， 所述方法向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯(lián)聚氨酯 反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，（i)、（ii)和/或（iii)被減小。
38. 用于在經(jīng)受產(chǎn)時(shí)復(fù)蘇且由被引產(chǎn)的女性分娩的新生兒中減少II類FHR圖形的方法 中的米索前列醇，所述方法向所述女性陰道內(nèi)地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯 的交聯(lián)聚氨酯反應(yīng)產(chǎn)物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l(wèi)〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述減少的II類FHR圖形被減少。
【文檔編號(hào)】A61P15/04GK104507482SQ201380039588
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2013年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月26日
【發(fā)明者】芭芭拉·L·鮑爾斯, 史蒂文·羅伯遜 申請(qǐng)人:輝凌公司