專利名稱：口腔內(nèi)使用的米索前列醇藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在口腔內(nèi)使用的含米索前列醇的藥物組合物，可用于促進(jìn)子宮收縮，預(yù)防和治療產(chǎn)后出血。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
產(chǎn)后出血是產(chǎn)科臨床常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是當(dāng)前我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的首要原因。在產(chǎn)后出血的四大原因中，子宮收縮乏力性出血占首位，發(fā)生率為50% -75%，約占產(chǎn)后出血的2/3。降低孕產(chǎn)婦死亡率是許多發(fā)展中國(guó)家的一項(xiàng)基本健康目標(biāo)。聯(lián)合國(guó)的第五項(xiàng)千年發(fā)展目標(biāo)重點(diǎn)是到2015年將孕產(chǎn)婦死亡比例減少3/4。然而，在許多資源匱乏的地區(qū)，推薦減少這些比例的干預(yù)措施要么無(wú)法得到，要么太貴付不起。許多傳統(tǒng)用來(lái)預(yù)防或治療產(chǎn)后出血或流產(chǎn)后出血的子宮收縮藥物，如催產(chǎn)素或其他前列腺素，在室溫僅能儲(chǔ)存幾個(gè)月或需要冷藏，并且通常需要注射?！っ姿髑傲写际且环N合成的前列素El類似物，化學(xué)名稱為(±) (11α，13E)_11，16- 二羥基-16-甲基前列烷-9-酮-13-烯-I-酸甲酯。米索前列醇在室溫中不穩(wěn)定，但其與羥丙基甲基纖維素的混合物則比純品穩(wěn)定得多，可在常溫下保存。20世紀(jì)80年代早期米索前列醇最先用于消化性潰瘍，可促使消化性潰瘍愈合，或使癥狀減輕，其保護(hù)胃、十二指腸粘膜是通過(guò)抑制基礎(chǔ)胃酸分泌，受刺激后胃酸分泌和夜間胃酸分泌，并通過(guò)減少胃液分泌，抑制胃液中蛋白水解酶的活性，以及通過(guò)增加碳酸氫鹽和粘液來(lái)實(shí)現(xiàn)的。80年代以后米索前列醇與米非司酮配伍用于抗早孕，可使完全流產(chǎn)率大大提高。米非司酮能與身體里的孕酮受體結(jié)合，使身體里孕酮的活力下降，身體內(nèi)一旦缺少孕酮，就會(huì)引起流產(chǎn)。而米索前列醇能使子宮發(fā)生強(qiáng)烈收縮，迫使懷孕組織排出體外。近年來(lái)各國(guó)的研究者做了大量的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)米索前列醇在婦產(chǎn)科應(yīng)用的效果，如宮頸成熟、引產(chǎn)、產(chǎn)后出血等，米索前列醇越來(lái)越廣泛的用于婦產(chǎn)科領(lǐng)域。我國(guó)上市的米索前列醇制劑只是普通的口服片劑，用于治療胃潰瘍的代表制劑是喜克潰(規(guī)格為每片0.2mg);與米非司酮合用終止早期妊娠的代表制劑是紫竹藥業(yè)的米索前列醇片(規(guī)格O. 2mg)。用于促宮頸成熟的米索前列醇陰道片(規(guī)格為每片25 μ g)，現(xiàn)處于臨床試驗(yàn)階段，并沒(méi)有用于預(yù)防或治療產(chǎn)后出血合適規(guī)格的制劑。目前，臨床上預(yù)防或治療產(chǎn)后出血促進(jìn)子宮收縮一般用縮宮素，但子宮平滑肌對(duì)縮宮索的敏感性與體內(nèi)雌激素水平有密切關(guān)系，妊娠子宮對(duì)縮宮素的敏感性也有個(gè)體差異，且縮宮素對(duì)子宮體興奮作用較大，對(duì)子宮頸興奮作用較小，臨床研究發(fā)現(xiàn)，縮宮素使用超過(guò)40U，繼續(xù)使用則促進(jìn)子宮收縮效果不明顯，而前列腺素為一類廣泛存在于體內(nèi)的不飽和脂肪酸，作用效果與體內(nèi)激素水平無(wú)關(guān)，且米索前列醇不但有強(qiáng)烈地子宮收縮作用，使肌纖維縮短，而且能增強(qiáng)子宮收縮頻率，故對(duì)催產(chǎn)素不敏感的產(chǎn)婦可選擇米索前列醇起到防治產(chǎn)后出血的作用。El-Refacey H(1997) 口服米索前列醇600 μ g，于胎兒娩出后立即服用預(yù)防產(chǎn)后出血，平均第三產(chǎn)程5min，主要用于正常妊娠32周以上陰道分娩的產(chǎn)婦。使用米索前列醇后血壓無(wú)明顯變化，說(shuō)明米索前列醇不影響血壓，不增加產(chǎn)婦心血管系統(tǒng)的負(fù)荷，尤其適用于患妊高癥等血壓高、容易發(fā)生產(chǎn)后出血的產(chǎn)婦。本發(fā)明將米索前列醇與必要的藥用輔料制成的藥物組合物，其劑型可以是舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜劑和滴丸，無(wú)需飲水即可在口腔內(nèi)溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使其崩解、分散，部分藥物經(jīng)舌黏膜、頰膜吸收，通過(guò)頸靜脈和上腔靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán)，起效迅速，可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，提高生物利用度，并減輕胃腸道的不適。該藥用組合物給藥方法簡(jiǎn)單，安全有效，易于被人們接受，而且其制備工藝簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供在口腔內(nèi)使用的含有米索前列醇的藥物組合物，可用于促進(jìn)子宮收縮、預(yù)防和治療產(chǎn)后出血，為臨床應(yīng)用提供了一種簡(jiǎn)便、安全的治療選擇。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的 一種口感良好、無(wú)需飲水即可在口腔內(nèi)溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使其崩解、分散的含米索前列醇的藥物組合物，其特征在于每單位劑量的藥物組合物中含有米索前列醇O. 2mg O. 6mg，或相應(yīng)劑量的米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物，以及必要的藥用輔料制備成舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜劑和滴丸。優(yōu)選的是舌下片、咀嚼片、口腔崩解片和口腔含片。本發(fā)明中的米索前列醇原料藥在室溫中不穩(wěn)定，但米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物則比純品穩(wěn)定得多，可在常溫下保存。本發(fā)明優(yōu)選米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物(內(nèi)含I %米索前列醇)。所述的米索前列醇舌下片、米索前列醇咀嚼片和米索前列醇口腔含片中添加的藥用輔料包括填充劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑，根據(jù)需要也可以包括崩解劑和甜味劑。所述的米索前列醇口腔崩解片中添加的藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、甜味劑和潤(rùn)滑劑。具體的藥用輔料成分和含量依照處方設(shè)計(jì)目的來(lái)選擇。所述的填充劑可以選自甘露糖醇、微晶纖維素、甘氨酸、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、糖粉和糊精的任意一種或幾種的混合物。所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙級(jí)纖維素和羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的混合物；所述的粘合劑選自水、乙醇、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的任意一種或幾種的混合物；所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氫化植物油、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂和富馬酸硬脂酸鈉中的一種或幾種混合物；所述的甜味劑選自阿斯巴甜、甜菊甙、糖粉、甘草甜素、三氯蔗糖、甜蜜素、索馬甜和糖精的任意一種或幾種混合物；所述的米索前列醇舌下片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑50 200g，含有崩解劑5 10g，含有甜味劑O 20g，含有潤(rùn)滑劑O. 5 5g，粘合劑適量。優(yōu)選每1000片的米索前列醇舌下片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑80 120g，含有崩解劑2 20g，含有甜味劑O. 2 5g，含有潤(rùn)滑劑I 2g，粘合劑適量。所述的米索前列醇咀嚼片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g(即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑50 200g，含有甜味劑O. 2 20g，含有潤(rùn)滑劑O. 5 5g，粘合劑適量。優(yōu)選每1000片的米索前列醇咀嚼片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑80 120g，含有甜味劑O. 2 5g，含有潤(rùn)滑劑I 2g，粘合劑適量。所述的米索前列醇口腔 崩解片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g(即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑50 200g，含有崩解劑5 15g，含有甜味劑O 20g，含有潤(rùn)滑劑O. 5 5g，粘合劑適量。優(yōu)選每1000片的米索前列醇口腔崩解片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑80 120g，含有甜味劑O. 2 5g，含有潤(rùn)滑劑I 2g，粘合劑適量。所述的米索前列醇口腔含片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑50 200g，含有甜味劑O 20g，含有潤(rùn)滑劑O. 5 5g，粘合劑適量。優(yōu)選每1000片的米索前列醇口腔含片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑80 120g，含有甜味劑O. 2 5g，含有潤(rùn)滑劑I 2g，粘合劑適量。所述的米索前列醇舌下片、米索前列醇咀嚼片、米索前列醇口腔崩解片和米索前列醇口腔含片的制備方法包括粉末直接壓片法、干法制粒壓片法以及其它常規(guī)的片劑制備方法，優(yōu)選粉末直接壓片法。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的米索前列醇舌下片、咀嚼片、口腔含片和口腔崩解片服用時(shí)置于口腔內(nèi)，無(wú)需飲水即在口腔內(nèi)溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使組合物崩解、分散，然后藥物在口腔內(nèi)迅速被吸收或被吞咽下，可迅速發(fā)揮療效。本發(fā)明的米索前列醇舌下片、咀嚼片、口腔含片和口腔崩解片，全部或部分在口腔內(nèi)吸收起效，由上述原料和藥用輔料還可以制成口腔內(nèi)快速溶解或崩解的口腔膜劑、滴丸。本發(fā)明的米索前列醇舌下片、咀嚼片、口腔含片和口腔崩解片，服用方便，無(wú)需飲水，口感良好，提聞了患者的依從性。本發(fā)明的米索前列醇舌下片、咀嚼片、口腔含片和口腔崩解片，其制備方法適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例I米索前列醇舌下片的制備(1000片量)組份用量
米索前列醇0.6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物60g)
山梨醇60g
甘露糖醇20g
乳糖20g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4g
阿斯巴甜3g
硬脂酸鎂Ig制備方法將米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物、甘露糖醇、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、硬脂酸鎂過(guò)篩100目預(yù)處理；將上述預(yù)處理后的原料和輔料混合均勻；檢測(cè)上述混合物的含量，計(jì)算片重，8_淺沖壓片得成品。按照2010版《中華人民共和國(guó)藥典》二部附錄XA中規(guī)定的崩解時(shí)限檢查法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表I。表I米索前列醇舌下片的溶化時(shí)限(η = 6)
權(quán)利要求
1.一種口感良好、無(wú)需飲水即可在口腔內(nèi)溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使其崩解、分散的含米索前列醇的藥物組合物，其特征在于每單位劑量的藥物組合物中含有米索前列醇O. 2mg O. 6mg,以及必要的藥用輔料。
2.如權(quán)利要求I所述的含米索前列醇的藥物組合物，其特征在于其劑型為舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜劑和滴丸。優(yōu)選的是舌下片、咀嚼片、口腔崩解片和口腔含片。
3.如權(quán)利要求I所述的含米索前列醇的藥物組合物，其特征在于可用于促進(jìn)子宮收縮，預(yù)防和治療產(chǎn)后出血。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了在口腔內(nèi)使用的米索前列醇藥物組合物。該藥用組合物可以在口腔內(nèi)使用，口感良好、無(wú)需飲水并在口腔內(nèi)溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使組合物崩解、分散，然后藥物在口腔內(nèi)被吸收或被吞咽下。該組合物劑型可選自舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜劑和滴丸。優(yōu)選的是舌下片、咀嚼片、口腔崩解片和口腔含片。該藥物組合物可用于促進(jìn)子宮收縮，預(yù)防和治療產(chǎn)后出血。該藥用組合物給藥方法簡(jiǎn)單，安全有效，易于被人們接受，而且其制備工藝簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/5575GK102872024SQ20121036946
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者趙偉, 王偉平, 王紅霞, 李化淋 申請(qǐng)人:天津市聚星康華醫(yī)藥科技有限公司