一種抗腫瘤藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以雷公藤甲素和烷化劑的組合物為活性成分的抗實體腫瘤藥物組合物，組合物中雷公藤甲素和烷化劑的組合物的重量比為1：0.001-1000，進一步優(yōu)化為1：0.01-100。本發(fā)明所公開的抗腫瘤藥物組合物，不僅組分明確、抗腫瘤譜廣、對多種腫瘤均有顯著治療作用，而且價格低廉、副作用小，具有良好臨床應(yīng)用前景。
【專利說明】一種抗腫瘤藥物組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物組合物及其用途，具體涉及包含雷公藤甲素和烷化劑的組合物及其抗實體腫瘤的用途，屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤是威脅人類健康的常見疾病之一，僅次于心血管疾病，關(guān)于腫瘤的研究已取得較大進展，已發(fā)展了多種治療腫瘤的各種放療、化療等方法，但各種藥物及療法均存在局限性，很難達到根治的效果，且易出現(xiàn)耐藥性和副作用。腫瘤死亡率仍居于各種疾病之首。具數(shù)據(jù)顯示，2006年我國有300萬人死于癌癥，而且腫瘤發(fā)病率仍處于上升趨勢，并有年輕化趨勢。據(jù)資料統(tǒng)計在不到20年的時間里，我國腫瘤發(fā)病率上升了 69%，死亡率上升了29.4%。近年來我國每年新增腫瘤患者160萬-170萬人，總數(shù)在450萬人左右。其發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢。國家衛(wèi)生部發(fā)布的《2009年中國衛(wèi)生統(tǒng)計提要》顯示，2008年部分市縣前十位疾病死亡專率中，惡性腫瘤居于首位，已成為危害人類健康的頭號殺手。因此，研究新的有效的腫瘤治療藥物仍是目前腫瘤治療的主要方向。 [0003]對實體瘤一般采用手術(shù)切除的方法，但是手術(shù)切除對患者的損傷較大，并且很難保證切除干凈，腫瘤組織出現(xiàn)浸潤粘連后，邊界不清，切除難度更高，而某些腦組織實體瘤切除風險很高。放療在腫瘤治療中也是常用方法之一，但是，其對人體損傷較為嚴重，往往造成患者體制下降，預(yù)后不良，對于部分患者很難承受化療的副作用，并且放療效果也并不理想，且費用問題也是制約其應(yīng)用的原因之一。因此對腫瘤的藥物治療仍是最普遍使用的方法。盡管已存在許多抗腫瘤藥物，而且有更多的化合物已被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤作用，如二氯乙酸鹽和色甘酸鈉。但是，大多數(shù)抗腫瘤藥物由于缺乏理想的選擇性，在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，對人體正常組織細胞也具有抑制或損傷作用，因而具有較多的副作用，如蒽環(huán)類抗癌抗生素阿霉素的心臟毒性、順鉬加環(huán)磷酰胺化療方案所致骨髓毒性的作用、順鉬治療卵巢癌或睪丸癌所誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性及其腎毒性等。因此，如何在保持和提高抗腫瘤藥物療效的同時，減小其毒性作用是抗腫瘤藥物研發(fā)的重點。
[0004]烷化劑是臨床上較常用的一類抗腫瘤藥物，是能將小的烴基轉(zhuǎn)移到其它分子上的化學物質(zhì)。烷化劑的共同特點是有一個或多個高度活躍的烷化基團，在體內(nèi)能和細胞的蛋白質(zhì)和核酸相結(jié)合，使蛋白質(zhì)和核酸失去正常的生理活性，從而傷害細胞，抑制癌細胞分裂。烷化劑為細胞周期非特異性藥物，一般對M期和Gl期細胞殺傷作用較強。小劑量時可抑制細胞由S期進入M期。G2期細胞較不敏感，增大劑量時可殺傷各期的增殖細胞和非增殖細胞，具有廣譜抗癌作用。因烷化劑對細胞有直接毒性作用，故被稱為細胞毒類藥物。其生物效應(yīng)與放射線照射作用相似，故又稱為“擬放射線藥物”。分裂旺盛的腫瘤細胞對烷化劑特別敏感，但該類藥物的缺點是選擇性差，對骨髓、胃腸道上皮和生殖系統(tǒng)等生長旺盛的正常細胞有較大的毒性，對體液或細胞免疫功能的抑制也較明顯，所以在臨床應(yīng)用方面受到一定的限制。臨床上常用的烷化類抗腫瘤藥有:環(huán)磷酰胺、氮芥、異環(huán)磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥雙甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、馬利蘭、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、鄰丙氨酸硝卡芥、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷等，其中以氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌、環(huán)已亞硝脲、馬利蘭、氮烯米胺、甲基芐肼更為常用。
[0005]雷公藤甲素又稱雷公藤內(nèi)酯、雷公藤內(nèi)酯醇，是從衛(wèi)矛科植物雷公藤的根、葉、花及果實中提取的一種環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物，與雷公藤堿、雷公藤次堿、雷公藤晉堿、雷公藤春堿、雷公藤增堿和雷公藤明堿等生物堿構(gòu)成了雷公藤提取物的主要活性成分。
[0006]雷公藤甲素(TIP)是從雷公藤植物中分離出的活性較高的環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物，是雷公藤的主要有效成分之一，具有很強的抗感染、免疫抑制、抗腫瘤等多種藥理作用。臨床上常用于治療關(guān)節(jié)炎、自身免疫性紊亂、腫瘤、器官移植、腎病、哮喘等疾病的治療。但雷公藤甲素難溶于水，生物利用度低，在一定程度上限制了其作為新藥的應(yīng)用。目前在抗腫瘤臨床藥物方面，尚無以雷公藤甲素和烷化劑類抗腫瘤藥為活性成分的抗腫瘤藥物組合物用于腫瘤治療的臨床報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明為了解決現(xiàn)有腫瘤治療藥物在臨床應(yīng)用中的缺點，特別是目前大多數(shù)腫瘤治療藥物存在副作用大，治療成本高的缺陷，提供一種藥效時間長，價格低廉，副作用更小的藥物組合物。
[0008]為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過一系列科學的處方設(shè)計提供了一種含有的如下活性成分的治療腫瘤的藥物組合物:雷公藤甲素、烷化劑類抗腫瘤藥物。
[0009]其中烷化類抗腫 瘤藥物為環(huán)磷酰胺、氮芥、異環(huán)磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥雙甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基芐肼、氮烯咪胺、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、馬利蘭、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、鄰丙氨酸硝卡芥、阿糖胞苷、環(huán)己亞硝脲中的一種。進一步優(yōu)選為氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替派、洛莫司汀、馬利蘭、氮烯咪胺、甲基芐肼中的一種。
[0010]上述藥物組合物中雷公藤甲素與烷化劑類抗腫瘤藥物的重量比為1:0.001-1000，進一步優(yōu)選為 I:0.01-100。
[0011]上述藥物組合物在制備成腫瘤治療藥物時，還可以含有藥學上可接受的載體。如本文所用術(shù)語“藥學上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語指這樣一些藥劑載體:它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在Remington’ S PharmaceuticalScience (Mack Pub.c0., N.J.1991)中可找到關(guān)于藥學上可接受的賦形劑的充分討論。在藥物組合物中藥學上可接受的載體可包括液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如崩解劑、潤濕劑、乳化劑、PH緩沖物質(zhì)等。
[0012]以上所述抗腫瘤藥物組合物為口服制劑或注射劑。其中所述口服制劑為片劑、膠囊劑、緩釋片劑或口服微乳制劑；所述注射劑為注射微乳制劑。
[0013]本發(fā)明的另一目的是公開該藥物組合物在制備治療抗實體腫瘤藥物中的用途。以下通過具體實驗例來說明藥物組合物的抗腫瘤用途。[0014]實驗一、包含雷公藤甲素和烷化劑抗腫瘤藥物的組合物對S180荷瘤小鼠腫瘤生長的抑制作用
1、造模:選取雄性SPF級KM小鼠為實驗對象，體重為18-22g，12小時光照/12小時黑暗，自由攝取飼料和水。除正常組外，取接種7天的S180腹水小鼠，無菌條件下抽取腹水，用生理鹽水調(diào)整細胞濃度至5 X 106/ml。將S180細胞懸液以0.2ml/只接種在小鼠右前肢腋部皮下。
[0015]2、動物分組及給藥
接種24小時后，將小鼠分別隨機分為10組，每組10只，分別給予下述治療藥物:
對照組生理鹽水:10 mg/kg ；
雷公藤甲素單藥組:10 mg/kg ；
氮芥單藥組:0.lmg/kg ；
環(huán)磷酰胺單藥組:10mg/kg ；
塞替派單藥組:100mg/kg ；
環(huán)己亞硝脲單藥組:lmg/kg ；
雷公藤甲素氮芥復(fù)方組:5mg/kg雷公藤甲素+0.05mg/kg氮芥；
雷公藤甲素環(huán)磷酰胺復(fù)方組:5mg/kg雷公藤甲素+5mg/kg環(huán)磷酰胺；
雷公藤甲素塞替派復(fù)方組:5mg/kg雷公藤甲素+50mg/kg塞替派；
雷公藤甲素環(huán)己亞硝脲復(fù)方組:5mg/kg雷公藤甲素+0.5mg/kg環(huán)己亞硝脲。
[0016]上述各藥物均為腹腔注射給藥，每天I次，連續(xù)10天。末次給藥24小時后，處死小鼠，剝?nèi)×鰤K稱重，計算每組平均值，計算抑瘤率。
[0017]抑瘤率=(對照組瘤重-給藥組瘤重)/對照組瘤重X 100%
表1雷公藤甲素與烷化劑類抗腫瘤藥物對腹水瘤S180體內(nèi)抑制實驗
【權(quán)利要求】
1.一種抗腫瘤藥物組合物，其特征在于含有如下活性成分:雷公藤甲素、烷化劑類抗腫瘤藥物。
2.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于:所述的烷化劑類抗腫瘤藥物為環(huán)磷酰胺、氮芥、異環(huán)磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥雙甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基芐肼、氮烯咪胺、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、馬利蘭、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、鄰丙氨酸硝卡芥、阿糖胞苷、環(huán)己亞硝脲中的一種。
3.如權(quán)利要求2所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于:所述烷化劑類抗腫瘤藥物為氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替派、洛莫司汀、馬利蘭、氮烯咪胺、甲基芐肼中的一種。
4.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物中雷公藤甲素與烷化劑類抗腫瘤藥物的重量比為1:0.001-1000。
5.如權(quán)利要求4所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物中雷公藤甲素與烷化劑類抗腫瘤藥物的重量比為1:0.01-100。
6.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物為口服制劑或注射制劑。
7.如權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于:所述口服制劑為片劑、膠囊劑、緩釋片劑或口服微乳制劑。
8.如權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于:所述注射制劑為注射微乳制劑。`
9.權(quán)利要求1-8任一所述抗腫瘤藥物組合物，在制備治療抗腫瘤的藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求9所述抗腫瘤藥物組合物的用途，其特征在于:所述的腫瘤為白血病。
【文檔編號】A61P35/00GK103656646SQ201310710170
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月22日
【發(fā)明者】劉學鍵 申請人:王雪雁