一種含美沙拉嗪和n-乙酰半胱氨酸的復(fù)方栓劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種微粉化的美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸為有效成分的復(fù)方栓劑及其制備方法，本發(fā)明的復(fù)方栓劑屬于直腸給藥組合物,主要應(yīng)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的疾病及適應(yīng)癥，可以克服口服給藥療效差、副作用大的缺點，并且能提高藥物作用的持續(xù)時間，為醫(yī)護(hù)人員和患者提供更好的治療手段。
【專利說明】一種含美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸的復(fù)方栓劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種微粉化的美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸為有效成分的復(fù)方栓劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease, IBD)主要分為克羅恩氏病(Crohn，sDisease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis, UC)兩類，二者都有一些共同的癥狀:腹痛、嘔吐、腹瀉、血便或體重減輕等一些相關(guān)的疾病。
[0003]UC是一種非特異性結(jié)腸發(fā)炎疾病,病因至今不明,可能是一種自體免疫性疾病，病情一般以輕、中度多見。其特征為腹瀉伴隨著粘液和血液排出、腹絞痛、以及粘膜發(fā)炎和水腫伴隨有潰瘍斑點。罹患有慢性UC從而影響整個結(jié)腸的人患上結(jié)腸癌的風(fēng)險增大。此外，當(dāng)醫(yī)學(xué)療法失效時，可能必需手術(shù)切除受侵襲的腸。
[0004]美沙拉嗪(5-氨基水楊酸)(5_ASA)是治療UC的常用藥物，其通過抑制血小板激活因子的活性和抑制結(jié)腸黏膜脂肪酸氧化，對介質(zhì)白三烯(LTB4)和前列腺素(PGE2)的生成和釋放起到抑制作用，從而改善結(jié)腸黏膜炎癥。該藥適用于輕、中度患者或重度患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療已有效緩解者。臨床上對于病變局限在直腸的UC患者推薦直腸給予美沙拉嗪治療，直腸給藥克服口服給藥療效差、副作用大的缺點，并且能提高藥物作用的持續(xù)時間。 [0005]N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種黏液溶解藥，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的巰基(-SH)可使粘蛋白的雙硫(-S-S-)鍵斷裂，使粘蛋白分解，從而降低黏液粘滯性，使黏液容易排出。在該復(fù)方組合中用于分解結(jié)腸黏膜炎產(chǎn)生的黏液，以增加人體使用舒適度。同時NAC還是一種抗氧化劑，調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝活性，預(yù)防DNA的損傷，與美沙拉嗪協(xié)同抑制炎癥反應(yīng)。
[0006]國內(nèi)上市藥品多以美沙拉嗪腸溶片為主。由于美沙拉嗪是局部胃腸活性藥物，低劑量的該藥物可以選擇通過直腸給藥可以克服口服給藥療效差、副作用大的缺點，并且能提高藥物作用的持續(xù)時間。
[0007]CN 102970971A公開了一種改善舒適度的美沙拉嗪直腸栓劑的制備方法，其特征在于美沙拉嗪的優(yōu)選用量為1450mg-1550mg，載藥量為41%_43%，按照這個范圍來算，栓劑應(yīng)該在3.75g左右，其制備成的栓劑體積過大，使用舒適度不強。此外，該專利中所使用的基質(zhì)為油性或脂肪基質(zhì)，雖然美沙拉嗪在水中難溶，但全是用脂溶性基質(zhì)，也并不利于該產(chǎn)品的釋放。其該專利中增加使用舒適度是通過增大美沙拉嗪的振實密度能降低熔融混合物的粘度實現(xiàn)的。雖然從制備方法上能使美沙拉嗪栓劑的舒適度有所增強，但并不能從實質(zhì)上改變因腸黏膜炎產(chǎn)生的黏液所帶來的不適感。
[0008]該制備方法不能從機理上改善舒適度。
[0009]CN103230375A公開了一種美沙拉嗪滴丸，能避免普通片劑因崩解時限較長，溶出速度以較低等因素，但不能避免口服給藥療效差、副作用大的缺點。CN102784154A公開了一種美沙拉嗪腸溶片的制備方法，采用了納米技術(shù)、腸溶技術(shù)以及微丸壓片技術(shù)，增加其在腸中釋放，提高療效。但其所需的制劑設(shè)備較多，制作工序復(fù)雜，且為口服給藥，療效差，副作用大。
[0010]CN103211780A以及CN1568954A均是公開了一種美沙拉嗪的定位釋藥微丸，均為
口服給藥，沒有直腸給藥市釋放迅速。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0011]本發(fā)明提供了一種由美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸組成的復(fù)方栓劑，其優(yōu)勢在于將美沙拉嗪微粉化后提高了利用度，且與N-乙酰半胱氨酸結(jié)合使用能改善使用舒適度，增加抗氧抗自由基作用，提高抗炎作用，制備成栓劑，避免口服給藥療效差、副作用大的缺點。
[0012]本發(fā)明的另一個目的是提供了一種美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸組成的復(fù)方栓劑的制備方法。
[0013]①先按所用栓模的量計算出所需主藥及基質(zhì)的量，將處方量的基質(zhì)在水浴上加熱溶化(溫度根據(jù)基質(zhì)熔點而定)。
[0014]②將美沙拉嗪進(jìn)行微粉化過300目篩備用。其余固態(tài)輔料均過80目篩。
[0015]③將處方量的美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸加入溶化的基質(zhì)中并混合，使藥物均勻分散在基質(zhì)中。
[0016]④趁熱傾入冷卻并涂有潤滑劑的栓模中至稍有溢出模口為度，待冷卻凝固后，用刀削去溢出部分，推出栓劑，晾干，即得。
[0017]本發(fā)明同時提供一種有效增加美沙拉嗪溶出度的制備方法，我們采用微粉化技術(shù)以及使用增溶劑增加美沙拉嗪在體內(nèi)的溶出度，從而提高其在體內(nèi)的生物利用度。
[0018]我們制備復(fù)方栓劑的工藝可重復(fù)，操作可行，并且能產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。根據(jù)動物實驗表明本發(fā)明所制得的美沙拉嗪與N-乙酰半胱氨酸的復(fù)方栓劑的比單方美沙拉嗪栓劑效果更好。
[0019]總之，本發(fā)明與國內(nèi)現(xiàn)有藥物相較而言，改單方的美沙拉嗪腸溶片為復(fù)方的美沙拉嗪-N-乙酰半胱氨酸復(fù)方栓劑，以及與CN 102970971A提及的美沙拉嗪栓劑相比會有如下幾個方面的有益效果:
[0020]1.增加人體使用舒適度。N-乙酰半胱氨酸在該復(fù)方組合中用于分解結(jié)腸黏膜炎產(chǎn)生的黏液，以增加人體使用舒適度。
[0021]2.協(xié)同增強抗氧、抗炎作用。通過阻止NF-K B通路的激活而抑制轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-0 I)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、白細(xì)胞介素等致纖維化因子從而抑制炎癥反應(yīng)。
[0022]3.避免口服給藥療效差、副作用大的缺點。
[0023]4.將美沙拉嗪進(jìn)行微粉化后能提高藥物的釋放，增加其利用率。
[0024]5.使用脂溶性與水溶性基質(zhì)相互組合，能增加兩種藥物的釋放度，提高利用率。
[0025]本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0026]含美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸的復(fù)方栓劑，單位劑量的藥物組合包含微粉化的美沙拉嗪200mg~1000mg, N-乙酰半胱氨酸50mg~250mg。
[0027]載體組成中基質(zhì)所占的重量比為:50-90 ;增溶劑所占的重量比為:2-15 ;吸收促進(jìn)劑所占的重量比為:0.5-3 ;增塑劑重量比為:1-3 ;潤滑劑:0.5-3。
[0028]所述的栓劑的基質(zhì)選自聚乙二醇400，聚乙二醇4000，甘油，明膠，聚氧乙烯40，泊洛沙姆的一種或多種；優(yōu)選聚乙二醇400與泊洛沙姆的組合。所述的增溶劑選自聚甘油單油酸酯、聚乙二醇-12羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯(氫化)蓖麻油縮合物、蔗糖酯、十二烷基硫酸鈉、吐溫中的一種或多種。所述的吸收促進(jìn)劑選自聚乙二醇甘油酯、EDTA及其鹽、檸檬酸及其鹽、膽酸及其鹽、(亞)油酸及其鹽、薄荷腦、(6-環(huán)糊精中的一種或多種。所述的增塑劑選自吐溫-85、脂肪酸甘油酯、蓖麻油、甘油或丙二醇中的一種或多種。所述的潤滑劑選自油脂性基質(zhì)的軟肥皂、甘油和乙醇制成的潤滑劑，及用于親水性基質(zhì)的液狀石蠟、植物油的一種或多種。
[0029]根據(jù)上述輔料的特征，我們對制備工藝進(jìn)行了控制，以美沙拉嗪的粒徑大小，融變時限，溶出速度作為處方與工藝篩選的指標(biāo)對基質(zhì)種類、用量以及工藝進(jìn)行了篩選。采用了以下實驗方案:
[0030]實驗方案1:美沙拉嗪粒徑大小對溶出速度的影響:按照實施例1工藝，選用60目、100目、200目、300目的美沙拉嗪，制備出四份不同的樣品，并結(jié)合CN 102970971A給出的振實密度為700g/L的美沙拉嗪按照CN102970971A實施例1制備美沙拉嗪栓劑的方案制備出樣品五，按照CN102970971A以及中國藥典《2010年版》提供的溶出速度的測定方法:在PH7.5的0.2M的磷酸緩沖鹽中在37°C，125rmp的攪拌槳旋轉(zhuǎn)速度，使用沉降藍(lán)的條件下在不同時間點取樣測定其含量。
[0031]美沙拉嗪溶出度實驗結(jié)果(％)
[0032]
【權(quán)利要求】
1.一種含美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸的復(fù)方栓劑，包含有效量的微粉化的美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸以及藥學(xué)上可接受的載體組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方栓劑，其特征在于:單位劑量的藥物組合包含微粉化的美沙拉嗪200mg~1000mg, N-乙酰半胱氨酸50mg~250mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方栓劑，其特征在于:藥學(xué)上可接受的載體組成為基質(zhì)、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、增塑劑、潤滑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方栓劑，其特征在于:栓劑的基質(zhì)選自聚乙二醇400，聚乙二醇4000，甘油，明膠，聚氧乙烯40，泊洛沙姆的一種或多種；優(yōu)選聚乙二醇400與泊洛沙姆的組合； 所述的增溶劑選自聚甘油單油酸酯、聚乙二醇-12羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯(氫化)蓖麻油縮合物、蔗糖酯、十二烷基硫酸鈉、吐溫中的一種或多種； 所述的吸收促進(jìn)劑選自聚乙二醇甘油酯、EDTA及其鹽、檸檬酸及其鹽、膽酸及其鹽、(亞)油酸及其鹽、薄荷腦、(6-環(huán)糊精中的一種或多種； 所述的增塑劑選自吐溫-85、脂肪酸甘油酯、蓖麻油、甘油或丙二醇中的一種或多種； 所述的潤滑劑選自油脂性基質(zhì)的軟肥皂、甘油和乙醇制成的潤滑劑，及用于親水性基質(zhì)的液狀石蠟、植物油的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的 復(fù)方栓劑，其特征在于:載體組成中基質(zhì)所占的重量比為:50-90 ;增溶劑所占的重量比為:2-15 ;吸收促進(jìn)劑所占的重量比為:0.5-3 ;增塑劑重量比為:1-3 ;潤滑劑:0.5-3。
6.一種微粉化的美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸的復(fù)方栓劑的制備方法，包括下述工序: ①按所用栓模的量計算出所需主藥及基質(zhì)的量，將處方量的基質(zhì)在水浴上加熱溶化(溫度根據(jù)基質(zhì)熔點而定)； ②美沙拉嗪進(jìn)行微粉化，過300目篩備用。其余固態(tài)輔料均過80目篩； ③將處方量的美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸加入溶化的基質(zhì)中并混合，使藥物均勻分散在基質(zhì)中； ④趁熱傾入冷卻并涂有增溶劑、吸收促進(jìn)劑、增塑劑以及潤滑劑的栓模中至稍有溢出模口為度，待冷卻凝固后，用刀削去溢出部分，推出栓劑，晾干，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的制備方法:其特征在于:美沙拉嗪微粉化的方法為機械研磨、超臨界流體微粉化制備技術(shù)、低溫冷凍噴淋技術(shù)和水溶液蒸發(fā)沉積技術(shù)中的一種，優(yōu)選超臨界流體微粉化制備技術(shù)。
【文檔編號】A61K9/02GK103622974SQ201310655054
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月5日
【發(fā)明者】趙寅, 馮小路, 耿海明, 楊波 申請人:武漢武藥科技有限公司